RIPK1 x TNF-α

本期内容聚焦于2025年12月24日至12月31日的银屑病研究动态，精心筛选并汇总了多项具有代表性的前沿研究进展。为了方便读者更好地把握研究方向，我们将这些文献进行分类整理，力求呈现一个系统、全面的研究概览。  本文汇总了银屑病领域的最新高影响力研究，涵盖药物开发、治疗策略、诊断技术及基础机制。 发表在《Bioactive Materials》的研究创新性地将机器学习应用于复合离子液体药物递送系统，成功实现双药协同靶向治疗银屑病，有效调节氧化还原稳态和抑制关键炎症通路，显著改善病情，开辟了精准治疗新路径。 《Nature Communications》发表的单细胞与空间转录组研究揭示了全身性脓疱型银屑病中中性粒细胞与角质形成细胞的动态通讯网络，揭示了炎症反应的核心机制，为疾病精准干预提供了潜在靶点。 《Journal of the American Academy of Dermatology》报道了银屑病患者心理健康服务利用与社会人口学因素的关联，发现不同社会经济背景影响心理健康资源的获得，提醒临床关注患者全面健康管理。 《Phytomedicine》发表的研究首次系统揭示了富含二氢槲皮素的松花粉提取物通过多条信号通路调节免疫和炎症，显著缓解银屑病症状，为中药新药开发提供了科学依据。 《Autoimmunity Reviews》综述指出Trm与Treg细胞轴作为局部免疫检查点，在慢性炎症和自身免疫中扮演关键角色，调节免疫稳态失衡是银屑病发病的重要机制，提示精准免疫调节的新方向。 整体研究为银屑病的个性化治疗和精准管理提供了重要理论基础和临床指导。 药物类： 1.J Am Acad Dermatol（IF：11.8）：生物制剂治疗与银屑病患者发生矛盾性湿疹的风险：基于TriNetX的TNF-α和IL-17抑制剂倾向性匹配队列分析； 2.Phytomedicine（IF：8.3）：蟾蜍皂苷I通过调节CLEC7A并抑制焦亡缓解银屑病样炎症及防止复发； 3.Int J Mol Sci（IF：4.9）：异山梨醇二酯：在皮肤和神经炎症性疾病中的机制洞察与治疗应用； 4.Bioorg Chem（IF：4.7）：发现松脂素二甲醚作为具有抗银屑病作用的天然PDE4抑制剂； 治疗类 1.Bioact Mater（IF：20.3）：机器学习指导的复合离子液体系统用于红氧平衡与STAT3-PI3K轴双靶向递药治疗银屑病； 2.Phytomedicine（IF：8.3）：富含二氢槲皮素的松花粉提取物治疗银屑病的生物活性研究； 3.Mayo Clin Proc（IF：6.7）：银屑病患者中Majocchi肉芽肿的病例报告； 4.Int J Pharm X（IF：6.4）：右旋糖酐修饰可溶性微针贴片经皮递送橙皮苷有效改善银屑病； 5.Cell Mol Life Sci（IF：6.2）：麻醉药丙泊酚通过激活KEAP1/Nrf2/HO-1通路对银屑病样皮损的皮肤递送和抗炎作用； 6.Front Immunol（IF：5.9）：纳米抗体在免疫及感染性皮肤病中的应用研究进展； 7.Psoriasis (Auckl)（IF：5.7）：靶向GSDME抗体作为银屑病潜在治疗手段——小鼠模型初步研究； 8.Drug Deliv Transl Res（IF：5.5）：丹参酮IIA与甘草酸乳液的制备及其抗银屑病初步研究； 9.Int J Pharm（IF：5.2）：负载甲氨蝶呤和氧化铈纳米颗粒的ROS响应双层微针用于银屑病协同治疗； 10.Front Nutr（IF：5.1）：膳食补充剂作为银屑病辅助治疗的有效性与安全性：系统综述与网络荟萃分析； 11.J Inflamm Res（IF：4.1）：拉丁美洲炎症性皮肤病：治疗挑战与机遇； 12.Sci Rep（IF：3.9）：黄芩素前药的合成、理化性质及经皮吸收研究； 13.J Dermatolog Treat（IF：3.9）：大麻二酚油治疗银屑病的有效性与安全性：一项随机、双盲、安慰剂对照试验； 手术类： 近期在该领域未有新的文章，敬请期待 诊断类： 1.Chin Med J (Engl)（IF：7.3）：急性泛发性脓疱性皮疹与泛发性脓疱型银屑病的临床鉴别：一项多中心研究； 其他类： 1.Nat Commun（IF：15.7）：以IL-36/TNFSF15反应为核心的中性粒细胞-角质形成细胞动态通讯网络表征了泛发性脓疱型银屑病的炎症反应； 2.J Am Acad Dermatol（IF：11.8）：社会人口学因素与银屑病患者精神健康服务利用的关联：基于医疗支出面板调查的数据分析； 3.Cytokine Growth Factor Rev（IF：11.8）：细胞因子-皮肤屏障轴在健康与疾病中的作用； 4.Autoimmun Rev（IF：8.3）：Trm-Treg轴作为慢性炎症及自身免疫中的组织编码免疫检查点； 5.Chin Med J (Engl)（IF：7.3）：影响银屑病患者生活质量的因素：一项大规模横断面研究； 6.Environ Pollut（IF：7.3）：邻苯二甲酸酯毒性的表观遗传与表观转录组景观：对人类健康与疾病的启示； 7.Psoriasis (Auckl)（IF：5.7）：全球银屑病负担的趋势与未来预测：来自GBD 2021研究的见解； 8.J Invest Dermatol（IF：5.7）：转基因小鼠用于银屑病模型中HLA-C*06:02免疫肽组的特征分析； 9.Cells（IF：5.2）：B细胞可激活银屑病中针对黑色素细胞的T细胞介导自身免疫反应； 10.Int J Mol Sci（IF：4.9）：质谱成像揭示皮肤脂质的精确定位及位点特异性功能； 11.FASEB J（IF：4.2）：全免疫介导炎症性疾病中气通蛋白表达的单细胞遗传图谱； 12.J Cutan Med Surg（IF：3.9）：理解加拿大银屑病患者的累积生命周期损害； 药物类： 1. 生物制剂治疗银屑病中TNF-α和IL-17抑制剂引发矛盾性湿疹风险的倾向匹配队列分析 期刊名称：J Am Acad Dermatol 影响因子：11.8 JCR分区：Q1 作者：Robert Adler（一作），Robert Adler（通讯） 单位：SUNY Downstate College of Medicine, Brooklyn, NY DOI：https://doi.org/10.1016/j.jaad.2025.12.066 摘要：本研究利用TriNetX数据库，采用倾向匹配队列分析方法，评估了银屑病患者接受肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂和白细胞介素-17（IL-17）抑制剂的生物制剂治疗时，发生矛盾性湿疹的风险。结果显示，不同生物制剂在引发矛盾性湿疹方面存在显著差异，为临床选择个体化治疗方案提供了数据支持。 总结：该研究通过大数据分析比较了TNF-α和IL-17抑制剂在银屑病治疗中导致矛盾性湿疹的风险差异，发现两类生物制剂的副作用表现不一，提示临床医生在使用这些生物制剂时需关注湿疹的潜在发生，促进更安全有效的治疗决策。 2. 多叶皂苷I通过调控CLEC7A和抑制焦亡缓解银屑病样炎症并预防复发 期刊名称：Phytomedicine 影响因子：8.3 JCR分区：Q1 作者：Xiangnan Zhou（一作），Jihong Li（通讯） 单位：河北医科大学第二医院感染诊断中心 DOI：https://doi.org/10.1016/j.phymed.2025.157658 摘要： 【背景】银屑病仍是全球重要的健康问题，缺乏有效治疗手段，促使开发创新疗法。多叶皂苷I（PPI）已显示可缓解炎症及调控细胞生长，但其具体作用机制及银屑病中的治疗潜力尚需研究。 【目的】评估PPI治疗银屑病及预防复发的效果。 【方法】设计动物和细胞实验验证PPI的疗效和抗炎作用，并结合多组学技术（bulk RNA-seq、scRNA-seq、ST）探讨其潜在机制。 【结果】PPI抑制异常角质形成细胞增殖，调控细胞周期及焦亡。在银屑病及复发小鼠模型中，PPI显著减轻红斑、鳞屑、表皮增厚及血中IL-17、IL-23、IL-6水平，验证其治疗和预防作用。生物信息学分析提示PPI调控CLEC7A及炎症免疫通路，CLEC7A阳性角质形成细胞通过KLK8-F2R途径与成纤维细胞交互。PPI显著下调CLEC7A、KLK8和F2R表达。结合siRNA靶向CLEC7A和高剂量PPI进一步抑制关键炎症因子及焦亡相关蛋白表达。 【结论】PPI通过下调CLEC7A/KLK8/F2R信号轴缓解炎症反应和焦亡，展现治疗银屑病及预防复发的潜力。 总结：该研究表明多叶皂苷I（PPI）能有效抑制银屑病中角质形成细胞的异常增殖和焦亡，降低炎症因子水平，缓解皮肤症状，且在防止疾病复发方面表现出积极效果。其作用机制主要通过调控CLEC7A/KLK8/F2R信号通路，减少炎症和细胞焦亡，提示PPI有望成为银屑病治疗及复发预防的新型药物候选。 3. 异山梨醇二酯：皮肤及神经炎症疾病的机制洞察与治疗应用 期刊名称：Int J Mol Sci 影响因子：4.9 JCR分区：Q1 作者：Ratan K Chaudhuri（一作），Ratan K Chaudhuri（通讯） 单位：CuralysMD Dermaceuticals & Sytheon (Now Part of Hallstar), 10 Waterview Blvd, Parsippany, NJ 07054, USA DOI：https://doi.org/10.3390/ijms262411855 摘要：异山梨醇脂肪酸二酯是一类具有新兴治疗应用的生物活性化合物，主要用于炎症和屏障受损疾病。其中，异山梨醇二辛酸酯(IDC)和异山梨醇二亚油酸/油酸酯(IDL)协同增强表皮屏障，促进角质层水合，调节角质形成细胞分化，抑制促炎信号，并调节皮肤微生物群。随机双盲临床试验显示，IDC+IDL局部用药显著减轻特应性皮炎患者瘙痒、类固醇依赖和金黄色葡萄球菌定植，改善睡眠、病情严重度和生活质量。异山梨醇二甲基富马酸酯(IDMF)作为下一代富马酸衍生物，通过NRF2激活和NF-κB/IRF1抑制展现强效抗炎抗氧化活性，在银屑病和神经炎症模型（包括多发性硬化）中调节氧化应激和免疫通路，安全性和机制优于传统富马酸盐，但系统应用仍需临床验证。总体来看，异山梨醇二酯作为多功能治疗剂，兼具屏障修复、免疫调节和炎症控制，具有替代皮质类固醇和系统免疫抑制剂的潜力。 总结：该文综述了异山梨醇脂肪酸二酯在治疗皮肤及神经炎症疾病中的多重机制和临床应用价值。IDC和IDL通过增强皮肤屏障及调节免疫微环境，有效缓解特应性皮炎症状；IDMF则作为新型富马酸衍生物，展示了更精准和安全的抗炎抗氧化能力，适用于银屑病和神经炎症。异山梨醇二酯类药物有望成为皮肤病和系统炎症病的创新治疗手段，减少对类固醇及免疫抑制剂的依赖。 4. 木兰树皮中提取的双甲氧基松柏素作为天然PDE4抑制剂的发现及其抗银屑病作用 期刊名称：Bioorganic Chemistry 影响因子：4.7 JCR分区：Q1 作者：Xingfu Liu（一作），Yi-You Huang（通讯） 单位：教育部热带生物资源重点实验室及海南大学药学学院药物筛选与评价海南工程研究中心，中国海南海口570228 DOI：https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2025.109414 摘要：银屑病是一种复杂的慢性炎症性疾病，严重影响患者生活质量。目前药物仅能控制症状，无法根治，且存在未满足的医疗需求。靶向磷酸二酯酶4（PDE4）是治疗银屑病的有效策略，但现有PDE4抑制剂的临床应用常受系统性副作用限制。本研究通过虚拟筛选发现了天然呋喃类木脂素双甲氧基松柏素（PDME）作为新型PDE4抑制剂（IC50=0.90μM）。分子动力学模拟、等温滴定量热法及共晶结构分析揭示PDME与PDE4的结合模式，主要通过与Gln369形成氢键及疏水夹层中的π-π堆积实现放热驱动的结合。在体外，PDME显著抑制角质形成细胞中促炎细胞因子的表达。在小鼠咪喹莫特诱导的银屑病模型中，PDME治疗明显缓解皮损、减少皮肤增厚及炎症反应。结果表明PDME是一种有潜力的天然PDE4抑制剂，适合用于银屑病治疗。 总结：本研究通过综合虚拟筛选和实验验证，鉴定出天然产物双甲氧基松柏素（PDME）为有效的PDE4抑制剂，展示其在银屑病治疗中的显著抗炎和改善皮肤症状作用，提示PDME可作为一种潜在的安全天然药物候选，用于解决现有PDE4抑制剂副作用大、疗效有限的问题，推动银屑病的治疗研究和药物开发。 治疗类 1. 机器学习指导的复合离子液体系统用于靶向氧化还原稳态和STAT3-PI3K轴的银屑病治疗 期刊名称：Bioactive Materials 影响因子：20.3 JCR分区：Q1 作者：Meng Zeng（一作），Xiaoyan Pu（通讯） 单位：重庆医科大学药学院药物工程重庆研究中心、药物开发与纳米医学中心，重庆市渝中区医学院路1号，400016，中国 DOI：https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2025.11.034 摘要：反应性氧氮种（RONS）的过度积累加剧炎症反应，促进银屑病进展。活性氧（ROS）尤其通过激活STAT3信号通路，诱导角质形成细胞异常增殖并加重局部炎症。巨噬细胞与角质形成细胞的相互作用亦可推动疾病恶化。当前治疗策略因透皮性差及靶向性不足而效果有限。为克服这些限制，研究团队开发了一种基于机器学习（ML）指导的框架，集成虚拟筛选、实验验证及机制分析，设计出高效透皮离子液体（ILs）。基于此，构建出能释放H2S的复合离子液体（CIL）递送系统，实现APTSTAT3-9R肽和过氧化氢酶（CAT）的协同给药，双重治疗机制包括抑制STAT3磷酸化抑制角质形成细胞过度增殖，以及通过局部释放H2S和CAT调节氧化还原稳态及巨噬细胞极化。体内实验显示，CIL@CA有效缓解小鼠IMQ诱导的银屑病症状。该研究创新性地开发了基于ML的离子液体药物递送系统，为炎症性皮肤病治疗提供了新的策略。 总结：本研究创新性地将机器学习技术应用于离子液体设计，成功筛选出高效透皮递送体系，解决了传统银屑病治疗中药物透皮性差及靶向性不足的问题。所开发的复合离子液体载体不仅实现了双药协同递送，还通过局部释放H2S和CAT调节氧化还原环境及免疫细胞极化，有效抑制了STAT3介导的角质形成细胞异常增殖，显著改善银屑病症状。这种集成虚拟筛选、实验验证及机制分析的机器学习驱动策略为炎症性皮肤病的精准治疗提供了全新平台，具有广阔的临床转化潜力。 2. 富含二氢槲皮素的松花粉提取物治疗银屑病的生物活性研究 期刊名称：Phytomedicine 影响因子：8.3 JCR分区：Q1 作者：Qiao Xu（一作），Mingming Yan（通讯） 单位：吉林省大学-企业联合技术创新实验室（天然植物化妆品及外用制剂），吉林长春；长春中医药大学药学院，吉林长春 DOI：https://doi.org/10.1016/j.phymed.2025.157597 摘要：银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，病程长、复发率高且难以根治，严重影响患者生活质量，且现有治疗方法存在高成本和副作用问题。松花粉提取物（PPE）的主要活性成分二氢槲皮素（DHQ）具有抗炎、抗氧化和免疫调节等多种药理活性，但其治疗银屑病的作用机制尚不明确。本研究通过生物活性引导分离获得富含DHQ的PPE，结合UPLC-Q-Orbitrap/MS和HPLC技术鉴定出DHQ及其他17种活性成分。利用网络药理学和分子对接预测机制，并通过RT-qPCR验证。体外实验显示PPE调节巨噬细胞的炎症反应及多种细胞功能。5%IMQ诱导的小鼠银屑病模型中，PPE口服7天显著改善病情，降低PASI评分、皮肤增厚及炎症细胞浸润，并修复肠道屏障损伤。机制研究表明，PPE通过调控IL-17信号通路及HO-1/Nrf2、NF-κB和JAK1/STAT3通路缓解银屑病相关炎症和氧化应激，调节IL-23/Th17轴免疫功能。该研究首次系统揭示了PPE治疗银屑病的复杂机制，为开发更有效的临床治疗方案提供了新视角。 总结：本研究创新性地系统阐明了富含二氢槲皮素的松花粉提取物在银屑病治疗中的多靶点、多途径作用机制，包括免疫调节和抗炎抗氧化作用，尤其通过IL-17信号及相关通路发挥疗效。该工作不仅明确了DHQ作为主要活性成分的作用基础，还为银屑病的中药新药开发提供了科学依据和新的研究范式，具有重要的临床转化潜力。 3. 伴银屑病患者的Majocchi肉芽肿 期刊名称：Mayo Clinic Proceedings 影响因子：6.7 JCR分区：Q1 作者：Ani Pazhava（一作），Sindhuja Sominidi Damodaran（通讯） 单位：Department of Dermatology, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA DOI：https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2025.07.032 摘要：Majocchi肉芽肿是一种罕见的皮肤真菌感染，常见于免疫功能受损或局部皮肤屏障受损的患者。本文报道了一例合并银屑病的患者出现Majocchi肉芽肿的临床表现、诊断过程及治疗反应。通过皮肤活检确定诊断，结合抗真菌治疗后观察到明显的临床改善。此案例强调了在银屑病患者中鉴别真菌感染的重要性，特别是在传统治疗效果不佳时。 总结：该文献通过报道一例银屑病患者中出现罕见的Majocchi肉芽肿，揭示了皮肤屏障受损与真菌感染的潜在关联，提醒临床医生在面对银屑病患者时应考虑真菌感染的可能性，特别是在病情异常时。文章的创新点在于结合银屑病这一常见炎症性皮肤病与少见的真菌肉芽肿，提供了诊断及治疗上的宝贵经验，有助于提高类似病例的识别和治疗效果。 4. 右旋糖酐修饰的可溶解微针贴片通过透皮递送橙皮苷有效缓解银屑病 期刊名称：Int J Pharm X 影响因子：6.4 JCR分区：Q1 作者：Nooshin Etemadi（一作），Mohsen Minaiyan（通讯） 单位：Department of Pharmacology and Toxicology, School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences Research Centre, Isfahan University of Medical Sciences, Isfahan, Iran DOI：https://doi.org/10.1016/j.ijpx.2025.100462 摘要：银屑病是一种慢性、多因素、增殖性炎症性皮肤疾病，表现为免疫介导的复发缓解期。轻中度银屑病局部治疗及重度病例的系统治疗效果常有限且伴有显著副作用。本研究开发了一种含橙皮苷的可溶解微针贴片（MNP），基于右旋糖酐修饰的聚乙烯醇（PVA）和聚乙烯吡咯烷酮（PVP）高分子基质，通过激光蚀刻技术制备金字塔形微针阵列，SEM图像显示结构良好。制备的多种配方中，针体在30秒内几乎完全溶解，最佳配方（PVP 150 mg，PVA 75 mg，右旋糖酐50 mg）具有最高压缩破坏力，能良好穿透皮肤。橙皮苷从溶解微针中在约15小时内释放超过70%。动物实验采用咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型，治疗组的PASI评分显著优于阳性对照和口服橙皮苷组，表明右旋糖酐修饰的微针贴片能有效减少表皮增生和炎症细胞浸润，实现透皮药物高效递送。 总结：本研究创新性地利用激光蚀刻技术制备结构均一的金字塔形可溶解微针，结合右旋糖酐改性高分子基质，实现快速溶解和高机械强度，保证微针有效穿透皮肤并持续释放橙皮苷。该递送系统在银屑病小鼠模型中表现出显著的治疗效果，优于传统口服给药方式，展示了透皮给药在慢性炎症性皮肤病治疗中的巨大潜力和应用前景。此研究为银屑病的无痛高效局部治疗提供了新策略，具有临床转化价值。 5. 麻醉药丙泊酚通过激活KEAP1/Nrf2/HO-1通路对银屑病样病变的皮肤给药及抗炎作用 期刊名称：Cell Mol Life Sci 影响因子：6.2 JCR分区：Q1 作者：Huang-Ping Yu（一作），Jia-You Fang（通讯） 单位：Department of Anesthesiology, Chang Gung Memorial Hospital, Kweishan, Taoyuan, Taiwan DOI：https://doi.org/10.1007/s00018-025-05986-1 摘要：丙泊酚是一种常用的手术镇静麻醉药，具有非麻醉性的免疫调节和抗炎作用。本文探讨了局部给药丙泊酚在缓解银屑病炎症中的作用。细胞模型包括角质形成细胞、巨噬细胞和中性粒细胞，结果显示丙泊酚显著降低激活角质形成细胞中促炎因子IL-6、IL-8和CXCL1的表达，可能通过KEAP1下调介导的Nrf2和HO-1抗氧化酶上调发挥保护作用。丙泊酚具有自由基清除能力，能减少47%的DPPH。其在激活的巨噬细胞和鼠中性粒细胞中同样抑制细胞因子/趋化因子表达并阻断巨噬细胞迁移。体外皮肤渗透实验表明，丙泊酚能渗透完整猪皮肤，且去除角质层脂质后渗透量增加。分子对接显示丙泊酚能与角质层的神经酰胺相互作用。用丙泊酚局部处理IMQ诱导的银屑病小鼠，显著缓解红斑、表皮肥厚及炎症细胞浸润，并降低病变部位细胞因子水平。综上，丙泊酚通过抗炎和抗氧化机制有效缓解银屑病样病变，局部给药可作为理想的抗银屑病治疗途径，减少全身副作用。 总结：本研究创新性地揭示了麻醉药丙泊酚在银屑病治疗中的潜在价值，首次系统阐述其通过KEAP1/Nrf2/HO-1信号通路调控抗炎和抗氧化机制，显著抑制促炎细胞因子，阻断免疫细胞迁移。通过体外皮肤渗透及分子对接验证其有效穿透皮肤屏障并与皮肤脂质相互作用，进一步证实局部给药的可行性和安全性。动物模型实验则直观展示了丙泊酚在临床银屑病样病变中的治疗效果。该研究为丙泊酚的非麻醉应用提供了新思路，推动了银屑病局部治疗策略的发展。 6. 纳米抗体在免疫和感染性皮肤病中的应用研究进展 期刊名称：Front Immunol 影响因子：5.9 JCR分区：Q1 作者：Liguo Qiu（一作），Xiaohua Tao（通讯） 单位：江西省南昌市江西省皮肤病医院 DOI：https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1705553 摘要：针对传统免疫和感染性皮肤病治疗在组织穿透性、成本及耐药性方面的不足，来源于骆驼科动物且仅含单一重链可变域的纳米抗体展现出显著优势：其小分子量保证了优异的皮肤穿透能力，延长的CDR3区使其能精准靶向隐蔽表位，同时具备极佳的稳定性（耐极端pH、温度、蛋白酶）及低成本生产潜力。在免疫性皮肤病治疗中，通过多价/多特异性设计，纳米抗体有效协同阻断关键炎症通路，显示出在银屑病、特应性皮炎及化脓性汗腺炎等方面超越部分传统疗法的深层疗效。在感染性皮肤病领域，纳米抗体通过高效中和病毒、细菌、真菌及寄生虫的关键毒力因子（如侵入蛋白、粘附因子、毒素）阻断病原体感染过程，且具备作为高度特异性诊断工具的潜力。未来研发重点将聚焦多靶点优化、人工智能辅助设计、新型透皮/长效递送系统及精准医疗策略，推动纳米抗体成为高效精准的皮肤病治疗革新方案。 总结：本文系统总结了纳米抗体在免疫及感染性皮肤病治疗中的最新进展，突出其因小分子结构带来的优越皮肤穿透性和靶向能力，以及极佳的稳定性和低成本优势。在治疗免疫性皮肤病时，纳米抗体通过多价、多特异性设计实现对炎症通路的深度阻断，疗效优于部分传统药物；在感染性疾病中，纳米抗体能高效中和关键毒力因子，阻断病原感染，且具备诊断潜力。文章还指出未来研究将结合AI设计和创新递送系统，推动纳米抗体向精准、长效治疗方向发展，展示了其在皮肤病治疗领域的广阔前景和革新潜力。 7. 抗气体动力蛋白E抗体作为银屑病潜在治疗选择——小鼠模型的初步研究 期刊名称：Psoriasis (Auckl) 影响因子：5.7 JCR分区：Q1 作者：Julia Nowowiejska-Purpurowicz（一作），Tomasz Lipinski（通讯） 单位：Lukasiewicz Research Network - PORT Polish Center for Technology Development, Wroclaw, 54-066, Poland DOI：https://doi.org/10.2147/PTT.S567601 摘要：[背景] 银屑病是一种常见且复杂的皮肤病，病因尚不明确。近年来，气体动力蛋白家族被认为与银屑病的发病机制相关。虽然银屑病的治疗选择不断增多，但考虑到疾病负担、治疗个体化及可能的副作用或药效减退，寻找新的治疗靶点仍然十分重要。 [目的] 本研究旨在评估针对气体动力蛋白E(GSDME)抗体治疗银屑病病变的疗效。 [方法] 研究采用30只8周龄雄性BALB/c小鼠，采用5%伊马木膦醇膏诱导银屑病样皮肤病变。病变出现次日，给予抗体治疗。实验组小鼠静脉或腹腔注射兔多克隆抗GSDME抗体，对照组注射无菌0.9%盐水。 [结果] 抗GSDME抗体注射组小鼠银屑病病变明显缓解，而对照组未见显著变化。 [结论] 针对GSDME的抗体显示出银屑病治疗的潜力，但其临床应用价值需通过进一步研究验证。 总结：本研究首次探索了抗气体动力蛋白E抗体在银屑病治疗中的应用，利用小鼠模型证明其能有效促进银屑病皮损的消退，提示GSDME可能作为新的治疗靶点。该研究创新之处在于针对分子机制中较少关注的GSDME进行干预，开辟了个体化治疗的新方向。尽管为初步试验，结果为未来开发更安全有效的银屑病疗法提供了理论基础和实验依据，具有重要的临床转化价值。 8. 丹参酮IIA与甘草酸乳液的制备及其抗银屑病疗效初步研究 期刊名称：Drug Delivery and Translational Research 影响因子：5.5 JCR分区：Q1 作者：Renhua Dong（一作），Xiuli Wang（通讯） 单位：北京中医药大学 DOI：https://doi.org/10.1007/s13346-025-01993-8 摘要： [目的] 本研究重点介绍了丹参酮IIA与甘草酸共熔乳液（GT-eEmu）的制备方法，及其在银屑病内外治疗中的疗效研究。 [材料与方法] 通过单因素和正交试验筛选乳液的最佳配方比例，以外观、粒径、离心稳定性及贮存稳定性为指标，确定最大药物载量并通过D-optimal优化。随后以光泽度、稠度、均匀性、涂抹性及离心稳定性为指标筛选乳膏制备方法。采用人工胃肠液测试GT-eEmu与原药的胃肠稳定性及对胃肠黏膜的刺激性；研究制剂的皮肤渗透性和皮肤副作用；最后基于PASI评分、HE病理切片及SOCS1和STAT3表达评估其对银屑病小鼠模型的治疗效果。 [结果] 最优配方为油相7%、乳化剂4.5%、乳化温度60℃，丹参酮IIA和甘草酸的药物载量分别为0.17和0.70 g·L^-1。最佳乳膏制备方法为加入6%卡波姆980凝胶基质，调节pH至6.0-7.0。体外释药显示GT-eEmu-Gel具有良好渗透性和缓释效果，且对胃肠和皮肤刺激较小。银屑病模型实验表明，GT-eEmu及其乳膏能减轻皮肤病变和组织学改变，降低SOCS1及STAT3表达，显示治疗效果，“内外结合治疗”组效果最佳，且与模型组差异显著(P<0.01)。 [结论] GT-eEmu及其乳膏制备工艺稳定，能有效提高口服药物生物利用度，减少皮肤刺激，具有安全口服及外用潜力。内服与外用联合治疗银屑病效果优于单一治疗，体现了“内外结合治疗”的实际意义。 总结：该研究创新性地制备了丹参酮IIA与甘草酸共熔乳液及其乳膏制剂，通过系统优化配方和工艺，成功实现了药物的良好载药量和稳定性。该制剂既能口服又可外用，兼具胃肠稳定性和皮肤低刺激性，体外及体内实验均证明其对银屑病具有显著疗效。特别是“内外结合治疗”的策略，为中药复方制剂治疗银屑病提供了新思路，具有较高的临床推广价值。 9. 负载甲氨蝶呤和氧化铈纳米颗粒的ROS响应型双层微针用于银屑病的协同治疗 期刊名称：Int J Pharm 影响因子：5.2 JCR分区：Q1 作者：Sha Qin（一作），Xing Ni（通讯） 单位：湖南师范大学附属衡阳医院暨衡阳中心医院皮肤性病科 DOI：https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2025.126520 摘要：银屑病是一种慢性炎症性皮肤疾病，特征为角质形成细胞过度增殖、炎症失调及活性氧（ROS）积累，形成难治的“ROS-炎症-增殖”循环。甲氨蝶呤（MTX）因角质层屏障导致皮肤生物利用度低，氧化铈（CeO2）纳米颗粒又存在局部滞留时间短的问题，限制其治疗效果。本研究开发了一种ROS响应型双层微针系统，下层由聚乙烯醇-硫代硫代苯甲酸酯（PVA-TSPBA，ROS敏感）制成，负载MTX；上层为光交联甲基丙烯酰胺明胶（GelMA）背板，包裹CeO2纳米颗粒，采用双步模具铸造法制备。最佳配方（10% PVA-3% TSPBA尖端，10% GelMA背板）制备的微针尖端锐利、机械强度足够且层次分明。体外实验显示PVA-TSPBA实现ROS依赖性MTX释放，GelMA实现CeO2的持续释放，细胞实验证实良好生物相容性。银屑病小鼠模型中，负载MTX/CeO2的微针显著缓解皮损，恢复表皮厚度，降低增殖标志物Ki67及促炎细胞因子（TNF-α、IL-17A、IL-6、IL-23）表达。该系统通过时空协同作用打破银屑病病理循环，提供了一种新颖的局部治疗策略。 总结：本研究创新性地设计出一种双层ROS响应型微针系统，实现了对银屑病病理“ROS-炎症-增殖”循环的精准干预。通过ROS敏感材料控制MTX释放，同时利用GelMA缓释CeO2纳米颗粒，增强了药物的皮肤渗透和局部滞留时间，显著提高了治疗效果。该系统兼具良好机械性能、生物相容性和靶向释放功能，为银屑病的局部治疗提供了有效的新方案，具有重要的临床转化潜力。 10. 饮食补充剂在银屑病辅助治疗中的有效性和安全性：系统评价及网络荟萃分析 期刊名称：Front Nutr 影响因子：5.1 JCR分区：Q1 作者：Danping Chen（一作），Zhihong Li（通讯） 单位：黑龙江中医药大学第四附属医院 DOI：https://doi.org/10.3389/fnut.2025.1718828 摘要： 【背景】银屑病是一种慢性免疫介导的炎症性皮肤病，严重影响患者生活质量。传统治疗存在安全隐患或长期疗效不足。饮食补充剂具有免疫调节和抗炎作用，但其在寻常型银屑病辅助治疗中的综合效果尚未系统比较。 【方法】纳入21项随机对照试验，共1463名寻常型银屑病患者，检索至2025年3月3日，干预包括维生素D、XP-828L、鱼油、硒、益生菌、姜黄素及微量元素。主要观察指标为银屑病面积和严重指数（PASI）、皮肤病生活质量指数（DLQI）、医师总体评估（PGA）、多种白介素水平及不良事件。采用Stata 17.0进行频率学网络荟萃分析，使用SUCRA排序疗效与安全性。 【结果】维生素D显著降低PASI评分（均差=-3.29，95%CI -6.38至-0.20）；XP-828L对DLQI和PGA改善概率最高；维生素D联合NB-UVB最有效降低IL-6、IL-17和IL-23水平；姜黄素减少IL-22。不良事件风险各组相当（风险比1.02，95%CI 0.94-1.10）。无单一补充剂在所有指标上均显著优越，结果异质性及估计不精确性导致总体证据等级为低到中等。 【结论】饮食补充剂可能为寻常型银屑病提供辅助益处，但疗效依赖具体结局指标，且证据质量有限。建议个体化应用，未来需更大规模、剂量标准化及随访延长的随机对照试验验证。 总结：本研究首次通过网络荟萃分析比较了多种饮食补充剂在寻常型银屑病辅助治疗中的相对疗效与安全性，创新地揭示了不同补充剂对临床指标和免疫炎症因子的差异影响。研究强调维生素D及XP-828L的潜在优势及联合光疗的免疫调节作用，提示个体化治疗方向。尽管结果显示补充剂总体安全，但证据质量受限，需更高质量临床试验支持。这为银屑病治疗提供了新的辅助策略和研究思路。 11. 拉丁美洲炎症性皮肤病：治疗挑战与机遇 期刊名称：J Inflamm Res 影响因子：4.1 JCR分区：Q2 作者：Luis Daniel Mazzuoccolo（一作），Enrique R Soriano（通讯） 单位：Rheumatology Section, Internal Medicine Service, Hospital Italiano de Buenos Aires, University Hospital Italiano de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina DOI：https://doi.org/10.2147/JIR.S540854 摘要： [目的] 炎症性皮肤病，包括银屑病（PsO）、特应性皮炎（AD）、化脓性汗腺炎（HS）和斑秃（AA），是慢性免疫介导性疾病，严重影响生活质量并带来日益增长的社会经济负担。在拉丁美洲（LA），这些疾病发生于结构性不平等、分散的卫生系统和有限流行病学数据的背景下。本研究旨在回顾拉丁美洲PsO、AD、HS和AA的流行病学、认知及治疗现状，重点介绍区域指南、真实世界研究及未满足的需求。 [方法] 通过整合截至2025年的同行评审文献、国家及区域指南、登记分析和真实世界研究，进行了叙述性综述。 [结果] 拉丁美洲PsO流行率为0.5%-2%，成人AD患病率为2%-3%，HS估计为0.3%-0.5%，AA终生风险约为1%-2%。患者及非专科医生对疾病认知普遍较低，导致诊断延迟及治疗不足。阿根廷、巴西、哥伦比亚和墨西哥的国家指南已更新，基本与国际标准一致，但根据当地资源和报销限制做出调整。生物制剂和靶向治疗在疾病管理中取得显著进展，但因高成本、保险体系分散及审批缓慢，患者获取不均。MEASURE-AD、RENAAC（AA）及国家HS队列等登记提供的真实世界证据证实了治疗效益，但也揭示了持续的差异和数据缺口。 [结论] 尽管治疗创新取得重大进展，拉丁美洲在炎症性皮肤病的诊疗公平性和结果方面仍面临挑战。建立协调的区域登记、统一临床指南及加快药品审批和报销政策改革，将是实现公平皮肤病护理的关键。 总结： 该综述系统总结了拉丁美洲炎症性皮肤病的流行病学现状、患者及医务人员认知不足、以及治疗上的不平等问题。创新点在于整合了最新的区域指南与真实世界登记数据，揭示了先进生物制剂和靶向治疗虽然有效，但因高昂费用和审批障碍导致患者难以获得。作者强调，未来应加强区域合作、数据共享和政策支持，推动药品审批和医保报销体系改革，以缩小治疗差距，提升患者生活质量。这为该地区相关疾病的管理提供了全面而实用的参考框架。 12. 黄酮类化合物Scutellarein前药的合成、理化性质及透皮吸收研究 期刊名称：Scientific Reports 影响因子：3.9 JCR分区：Q1 作者：Ping Wang（一作），Chang-Wei Zhou（通讯） 单位：中国药科大学传统中药学院 DOI：https://doi.org/10.1038/s41598-025-03502-w 摘要：本研究旨在通过前药策略改善黄酮类化合物scutellarein的脂溶性和透皮吸收性，从而提升其治疗银屑病的疗效。研究设计并合成了19种scutellarein前药，包括AC（烷基羰基）、AAC（烷基氨基羰基）和AOC（烷氧羰基）系列。筛选出3种具有合适log P值和良好溶解性的前药（AC-4、AAC-2和AOC-SEC-4）用于透皮吸收研究，结果显示这三种前药显著提高了透皮通量和皮肤中药物滞留量。最后，动物模型实验表明，与母体药物相比，这三种前药明显缓解了银屑病小鼠背部病变，显著减少了表皮增厚和Ki67阳性细胞数量。 总结：该研究创新性地通过前药设计策略显著提升了scutellarein的脂溶性和透皮吸收性能，有效增强了其治疗银屑病的药效，为开发scutellarein相关的外用抗银屑病药物提供了潜在的候选化合物和理论依据，推动了植物提取物向临床应用的转化。 13. 大麻二酚油治疗银屑病的疗效与安全性：一项随机、双盲、安慰剂对照试验 期刊名称：J Dermatolog Treat 影响因子：3.9 JCR分区：Q1 作者：Wanjarus Roongpisuthipong（一作），Anuvat Roongpisuthipong（通讯） 单位：Division of Cannabis Health Sciences, College of Allied Health Sciences, Suan Sunandha Rajabhat University, Samut Songkhram, Thailand DOI：https://doi.org/10.1080/09546634.2025.2604448 摘要： 【背景】银屑病的管理存在挑战，促使许多患者寻求替代疗法。大麻二酚（CBD）显示出潜在的抗氧化和抗炎特性，可能对皮肤病有治疗益处。 【目的】评估大麻二酚油相较于安慰剂在慢性斑块型银屑病患者中的有效性和安全性。 【方法】本随机、双盲、安慰剂对照试验共纳入28名参与者，随机给予口服CBD油60 mg/天或安慰剂。主要终点为银屑病面积和严重指数（PASI）评分，次要终点包括疾病严重度、生活质量及睡眠参数。通过不良事件和实验室检查监测安全性。 【结果】CBD组PASI评分无显著改善，但第8周瘙痒评分显著下降，第6周入睡潜伏期缩短，后者未持续。两组不良事件均为轻至中度，发生率相似。 【局限性】研究时间较短，可能未充分反映长期效果；种族和疾病严重度限制结果推广；未来研究建议扩大样本量。 【结论】大麻二酚油耐受性良好，但未显著降低银屑病严重度。瘙痒缓解和睡眠改善为暂时性，提示需更高剂量及更长疗程进一步研究。 总结：该研究首次系统评估了口服大麻二酚油在慢性斑块型银屑病中的疗效与安全性。虽然CBD油未能显著改善银屑病的主要指标PASI，但在缓解瘙痒和短期改善睡眠方面显示出一定潜力，且安全性良好。该研究为大麻二酚在皮肤病治疗中的应用提供了初步数据，提示未来可通过调整剂量和延长治疗时间来深入探索其可能的辅助治疗价值，对银屑病患者的症状管理具有一定的参考意义。 手术类： 近期在该领域未有新的文章，敬请期待 诊断类： 1. 急性全身性脓疱症与全身性脓疱型银屑病的临床鉴别：一项多中心研究 期刊名称：Chin Med J (Engl) 影响因子：7.3 JCR分区：Q1 作者：Shuxian Guo（一作），Guan Jiang（通讯） 单位：徐州医科大学附属医院皮肤科 DOI：https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000003812 摘要：本研究旨在区分急性全身性脓疱症（AGEP）和全身性脓疱型银屑病（GPP），这两种皮肤病在临床表现上极为相似但治疗和预后不同。通过多中心临床资料收集和分析，研究团队探讨了两者在临床表现、病理特征及实验室检查结果上的差异，为临床医生提供了有价值的鉴别诊断依据。研究结果有助于提高诊断准确性，从而指导更合理的治疗策略。 总结：该多中心研究系统比较了急性全身性脓疱症和全身性脓疱型银屑病的临床和实验室特征，明确了两者的差异，帮助临床医生在实际工作中更准确地区分这两种病症，避免误诊，提高治疗效果和患者预后。研究强调了临床及病理检查的重要性，为相关疾病的诊断提供了科学依据。 其他类： 1. 全身性脓疱型银屑病中以IL-36/TNFSF15反应为中心的动态中性粒细胞-角质形成细胞通讯网络特征炎症反应 期刊名称：Nat Commun 影响因子：15.7 JCR分区：Q1 作者：Rundong Jiang（一作），Xiang Chen（通讯） 单位：中南大学湘雅医院皮肤科，中国湖南省长沙市 DOI：https://doi.org/10.1038/s41467-025-67917-9 摘要：全身性脓疱型银屑病（GPP）是一种严重的银屑病亚型，以表皮中性粒细胞浸润为特征，常表现为急性、潜在危及生命的爆发。该病变中免疫微环境的特征尚未明晰。本研究采用单细胞RNA测序分析了来自13例GPP病变皮肤及4例健康成人皮肤共6万余个单细胞的转录组，并结合空间转录组学，识别出一种缺失CASP8表达但炎症通路基因（如RIPK1、NFKB1、IL1B、CXCL1、CXCL8）高表达的中性粒细胞亚群，揭示了中性粒细胞从前炎症向促炎症状态的转变。研究发现IL36G+角质形成细胞与中性粒细胞之间激活了通信网络，中性粒细胞释放TNFSF15（TL1A）加剧炎症交互。此外，成纤维细胞和毛细血管内皮细胞作为中心通信枢纽，通过受体-配体相互作用与邻近的T细胞、中性粒细胞及巨噬细胞进行动态交流。该研究深入揭示了免疫细胞的参与及中性粒细胞-角质形成细胞的相互作用在GPP发病机制中的关键作用。 总结：本研究系统地描绘了全身性脓疱型银屑病病变皮肤中免疫细胞的多样性及其互动，特别强调了缺失CASP8的促炎中性粒细胞亚群与IL36G+角质形成细胞之间的炎症通讯网络，以及成纤维细胞和毛细血管内皮细胞作为信息枢纽的作用。这些发现揭示了GPP急性发作的细胞机制，为疾病的精准治疗提供了新的潜在靶点。 2. 银屑病患者心理健康服务利用及支出与社会人口因素的关联研究 期刊名称：Journal of the American Academy of Dermatology 影响因子：11.8 JCR分区：Q1 作者：Benjamin Zhu（一作），Benjamin Zhu（通讯） 单位：University of Pittsburgh, School of Medicine DOI：https://doi.org/10.1016/j.jaad.2025.12.063 摘要：[背景] 银屑病与精神疾病共病率提高，但心理健康服务利用及支出模式尚不明确。 [目的] 描述美国银屑病患者门诊心理健康服务和精神药物的使用及支出，并识别社会人口学差异。 [方法] 横断面分析2005-2022年医疗支出面板调查中2123名银屑病患者，运用负二项回归和两部分模型评估社会人口学特征与心理健康服务利用及支出间的关系。 [结果] 教育和收入较高者精神科就诊较少，但低收入群体总体利用率更高。男性精神药物支出高于女性，少数族裔药物支出低于白人。医保覆盖患者总支出高于私保。 [局限] 无银屑病严重程度数据，诊断编码可能低估病例。 [结论] 银屑病患者心理健康服务利用和支出中存在显著的社会人口和保险差异。 总结：本研究揭示了银屑病患者在心理健康服务使用和药物支出方面存在显著的社会经济和种族差异。低收入群体尽管就诊较多，但整体支出有限；男性药物支出高于女性，而少数族裔支出较低。医保患者支出较私保患者多，提示保险类型和社会经济地位对心理健康资源利用有重要影响。研究强调需关注不同人群心理健康服务的公平性，优化资源分配。 3. 细胞因子-皮肤屏障轴在健康与疾病中的作用 期刊名称：Cytokine Growth Factor Rev 影响因子：11.8 JCR分区：Q1 作者：Maria Victoria Souto-Silva（一作），Juliana Lott Carvalho（通讯） 单位：Interdisciplinary Biosciences Laboratory, University of Brasilia, Faculty of Medicine, Brasilia, DF, Brazil; Genomic Sciences and Biotechnology Program, Catholic University of Brasilia, Brasilia, DF, Brazil DOI：https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2025.12.009 摘要：皮肤屏障既是结构防御系统，也是整合环境、微生物和系统性信号的免疫接口。其破坏会导致皮肤炎症并引起系统性免疫失调。本文综述了细胞因子信号如何调控皮肤屏障完整性，重点介绍了皮肤屏障结构、常见破坏因素及其激活NF-κB、MAPK、JAK-STAT和PI3K/Akt/mTOR等信号通路，导致角质形成细胞和免疫细胞释放细胞因子。重点解析了IL-1、IL-17、IL-20、IL-31、II型细胞因子、TNF和干扰素等在抗微生物、防御、角质形成细胞增殖分化及炎症中的作用，及其与特应性皮炎、银屑病、炎症老化和代谢疾病的联系。最后，文章讨论了从保湿剂、微生物组疗法到生物制剂及JAK抑制剂的治疗策略。该综述系统阐述了细胞因子-皮肤屏障轴，强调调控细胞因子信号是皮肤病和系统性疾病预防及治疗的有望方向。 总结：本综述深入分析了细胞因子如何通过多条信号通路调节皮肤屏障功能，揭示了其在皮肤炎症及全身免疫失调中的关键作用。文章详细介绍了各类细胞因子对角质形成细胞增殖、分化和炎症反应的影响，并探讨了其在常见皮肤疾病及相关系统性疾病中的作用机制。此外，综述还评估了多种针对细胞因子信号通路的治疗方法，展示了通过恢复皮肤屏障和调节免疫反应来改善疾病的潜力，具有重要的临床应用价值。 4. Trm-Treg轴作为慢性炎症和自身免疫中的组织编码免疫检查点 期刊名称：Autoimmun Rev 影响因子：8.3 JCR分区：Q1 作者：Liang Li（一作），Yumin Xia（通讯） 单位：西安交通大学医学院第二附属医院皮肤科 DOI：https://doi.org/10.1016/j.autrev.2025.103977 摘要：组织驻留记忆T细胞（Trm）曾被认为是局部免疫保护的守门员，但现已成为上皮屏障慢性炎症和自身免疫病理过程中的核心。Trm与调节性T细胞（Treg）之间的动态相互作用构成了一个组织内的免疫检查点，调节免疫防御与耐受修复的平衡。当这一轴线失调时，Trm的潜在致病性被激活，导致持续性炎症、上皮功能障碍和疾病复发。文章提出Trm-Treg相互作用作为调整屏障部位免疫稳态的分子调节器，解析了维持这种平衡的组织特异性机制，阐述了其在炎症性肠病、银屑病和慢性阻塞性肺疾病等疾病中的失效，并探讨了旨在重新校准该免疫检查点以恢复持久上皮耐受性的治疗策略。 总结：本文揭示了Trm细胞与Treg细胞在慢性炎症和自身免疫中的复杂互动，强调二者作为局部免疫稳态的关键调控轴。Trm-Treg轴的破坏会导致持续性炎症和组织损伤，成为多种慢性疾病的发病机制基础。通过深入解析这一组织特异性免疫检查点，研究为未来开发精准免疫调节治疗策略提供了理论依据，特别是在炎症性肠病、银屑病和COPD等疾病的管理中具有潜在应用价值。 5. 影响银屑病患者生活质量的因素：一项大型横断面研究 期刊名称：Chin Med J (Engl) 影响因子：7.3 JCR分区：Q1 作者：Jieyi Wang（一作），Jing Gao（通讯） 单位：安徽医科大学第二附属医院皮肤性病学系 DOI：https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000003841 摘要： 【背景】银屑病是一种系统性疾病，给患者带来巨大的心理压力和经济负担，显著影响其生活质量（QoL）。本研究旨在探讨影响银屑病患者皮肤病生活质量指数（DLQI）的因素。 【方法】回顾性横断面研究，纳入8839例银屑病患者，分析其人口学和临床特征及DLQI评分，计算DLQI与年龄、病程、银屑病面积及严重指数（PASI）之间的相关性，并进行回归分析探索影响因素。 【结果】年轻及中年患者DLQI评分最高，失业者评分最高，DLQI随病程延长逐渐升高（病程≥20年除外），病情严重度越高DLQI越高，暴露部位皮损、指甲病变、关节痛及合并症均显著影响DLQI。PASI评分与DLQI正相关。多项回归分析显示性别、年龄、婚姻状况、教育程度、工作状态、亚型、病程、PASI评分、关节痛和指甲病变等均为显著影响因素。 【结论】临床医生应关注上述因素，以改善银屑病患者的生活质量。 总结：本研究基于8839名银屑病患者数据，揭示了多种影响患者生活质量的关键因素，包括年龄、职业状态、病程、病情严重度及关节和指甲病变等。DLQI评分与PASI评分呈正相关，提示病情严重度直接影响生活质量。年轻和中年患者、失业患者生活质量受影响更大。研究强调临床上需综合考虑这些因素，制定个体化治疗方案以提升患者生活质量。 6. 邻苯二甲酸酯毒性的表观遗传和表观转录组景观：对人类健康与疾病的影响 期刊名称：Environ Pollut 影响因子：7.3 JCR分区：Q1 作者：Ziqing Ye（一作），Yasen Maimaitiyiming（通讯） 单位：新疆医科大学基础医学院免疫学系与基础医学研究所；新疆医科大学地方病分子生物学新疆重点实验室 DOI：https://doi.org/10.1016/j.envpol.2025.127559 摘要：邻苯二甲酸酯（PAEs）是广泛应用于工业的内分泌干扰化学物质，对人类健康有重要影响。越来越多的证据表明，表观遗传和表观转录组机制，尤其是DNA甲基化、组蛋白修饰、RNA修饰及非编码RNA，是PAEs毒性的重要介导者。本文综述了PAEs如何破坏这些调控层面，关联其异常调控与银屑病、糖尿病、动脉粥样硬化、生殖疾病及癌症等疾病的发展。我们回顾了PAEs诱导的全局及基因特异性DNA甲基化模式变化，组蛋白乙酰化和甲基化介导的染色质重塑，以及动态RNA修饰和miRNA、lncRNA异常表达，这些共同驱动病理进程。此外，讨论了表观遗传和表观转录组标志物作为PAEs相关疾病的诊断工具和治疗靶点的潜力。通过整合这两种调控视角，本文填补了PAEs毒性理解的空白，强调跨学科研究的重要性以降低暴露风险。最后，提出未来研究方向，以揭示长期表观遗传/表观转录组效应，提供分子机制和干预策略的新见解。 总结：该综述强调邻苯二甲酸酯通过影响DNA甲基化、组蛋白修饰、RNA修饰及非编码RNA表达，破坏多层次的基因调控机制，从而引发多种疾病。文章不仅系统总结了PAEs对表观遗传和表观转录组的影响，还探讨了其作为诊断和治疗靶点的潜力，呼吁加强跨领域研究以减少毒性风险，并提出未来研究方向以深入理解PAEs长期的分子学影响。 7. 全球银屑病负担的趋势与未来预测：来自GBD 2021研究的洞见 期刊名称：Psoriasis (Auckl) 影响因子：5.7 JCR分区：Q1 作者：Xiaoyu Gu（一作），Guannan Zhu（通讯） 单位：南方医科大学皮肤病医院皮肤科，广州，广东，中国 DOI：https://doi.org/10.2147/PTT.S558419 摘要：[背景]银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤疾病，其全球负担尚未完全揭示。 [方法]我们从1990年至2021年提取了全球负担疾病（GBD）数据库中银屑病的患病率、发病率及伤残调整生命年（DALYs），并通过ARIMA模型预测未来15年的趋势。 [结果]全球银屑病年龄标准化发病率（ASIR）从1990年的每10万人57例（95%CI：55.3~58.8）上升至2021年的62例（95%CI：60.1~63.9）。年龄标准化患病率（ASPR）和伤残调整生命年率（ASDR）呈相似增长趋势。男性的ASIR、ASPR和ASDR显著高于女性。2021年ASIR在55-69岁达到峰值，ASPR和ASDR在65-74岁达到峰值。区域上，2021年高社会人口发展指数（SDI）地区的ASPR、ASIR和ASDR最高，西欧和德国的相关指标全球领先。自1990年以来，东亚地区和赤道几内亚共和国的银屑病指标增长最为显著。未来15年全球ASIR、ASPR和ASDR预计将分别增长8.06%、8.14%和13.64%。 [结论]银屑病全球负担预计将持续增加，强化风险因素管理并优先关注高风险群体（男性、老年人、高SDI地区及西欧等）对于制定区域特异性策略及未来医疗规划至关重要。 总结：本研究基于GBD 2021数据揭示了全球银屑病的发病和患病趋势，指出男性和老年人群负担较重，高社会经济发展地区尤其西欧负担最显著。未来15年银屑病负担将持续上升，强调了针对高风险群体和区域的防控策略需求，为政策制定和医疗资源分配提供科学依据。 8. 转基因小鼠模型揭示银屑病中HLA-C*06:02免疫肽组特征 期刊名称：J Invest Dermatol 影响因子：5.7 JCR分区：Q1 作者：Asolina Braun（一作），Anthony W Purcell（通讯） 单位：Department of Biochemistry and Molecular Biology, Infection and Immunity Programs, Biomedicine Discovery Institute, Monash University, Clayton, VIC, Australia DOI：https://doi.org/10.1016/j.jid.2025.12.015 摘要：银屑病是一种由T细胞介导的自身免疫皮肤病，约全球每50人中有1人患病。尽管近年来出现了多种免疫调节治疗手段，但仍需持续控制病情，尚无根治方法。人类白细胞抗原I类等位基因HLA-C06:02是银屑病的主要遗传风险因素，HLA-C分子通过呈递肽抗原给CD8+T细胞和自然杀伤细胞激发免疫反应，但HLA-C06:02呈递的配体知之甚少。为了解HLA-C06:02限制的肽抗原，研究团队对表达HLA-C06:02及相关亚型的角质形成细胞和黑色素细胞系进行深入免疫肽组分析，并开发了HLA-C06:02转基因小鼠，结合咪喹莫特诱导的银屑病样模型，评估HLA-C06:02在皮肤中的免疫肽组。共鉴定出20,812个高可信度HLA-C结合肽，提供了详尽的体外及病理相关体内免疫肽组数据，为银屑病中的抗原特异性治疗策略奠定基础。 总结：该研究通过建立HLA-C06:02转基因小鼠模型及细胞系，系统解析了HLA-C06:02在银屑病中的肽抗原呈递谱，揭示了大量潜在的自身免疫触发肽，为银屑病的发病机制和未来基于抗原的精准治疗提供了重要资源和实验平台。 9. B细胞可触发银屑病中针对黑色素细胞的T细胞介导自身免疫反应 期刊名称：Cells 影响因子：5.2 JCR分区：Q2 作者：Mengwen He（一作），Jorg Christoph Prinz（通讯） 单位：Department of Dermatology and Allergy, University Hospital, Ludwig-Maximilian-University of Munich, D-80337 Munich, Germany DOI：https://doi.org/10.3390/cells14242002 摘要：银屑病是一种由T细胞介导的皮肤病，可能涉及针对黑色素细胞的自身免疫反应，发病机制尚未完全阐明。链球菌性扁桃体咽炎是银屑病发作和复发的重要诱因，HLA-C06:02是其主要的风险基因。研究发现，来自感染链球菌的扁桃体或患者外周血中的B细胞，能增强IFN-γ依赖性地刺激HLA-C06:02限制的黑色素细胞反应性Vβ13S1/Vα23S1 T细胞受体，且能诱导患者自身血液中CD8+T细胞增殖。研究鉴定了数种由HLA-C*06:02呈递的自我肽，它们能刺激该TCR，且不同于该TCR识别的黑色素细胞自身抗原。结果表明，链球菌扁桃体炎的促炎环境可能使B细胞激活具有多特异性的自身反应性CD8+T细胞，进而通过交叉反应攻击皮肤中的黑色素细胞，诱发银屑病。B细胞通过HLA I类呈递自身肽激活交叉反应自身免疫的新机制，为银屑病的发病及持续提供了新的解释。 总结：本研究揭示了银屑病中B细胞作为桥梁，利用HLA-C*06:02呈递多种自身肽，激活具有多重识别能力的CD8+T细胞，促进针对皮肤黑色素细胞的自身免疫反应，从而触发和维持银屑病。链球菌感染通过促炎环境增强此过程，揭示银屑病发病的新免疫机制，提示B细胞在自身免疫中的潜在关键作用和治疗靶点。 10. 质谱成像阐明皮肤脂质的精确定位及部位特异性功能 期刊名称：Int J Mol Sci 影响因子：4.9 JCR分区：Q1 作者：Shown Tokoro（一作），Ken Igawa（通讯） 单位：Department of Dermatology, Dokkyo Medical University, 880 Kitakobayashi, Mibu, Shimotsuga, Tochigi 3210293, Japan DOI：https://doi.org/10.3390/ijms262412114 摘要：脂质是皮肤的重要组成部分，参与细胞膜形成、维持皮肤的渗透屏障及水分保持。细胞间脂质充填于角质细胞间隙，支持皮肤屏障功能。许多皮肤疾病如特应性皮炎和银屑病中脂质异常明显，但由于检测方法有限，皮肤脂质的具体定位及其功能尚未完全明了。本研究采用高分辨率MALDI-质谱成像技术，精确定位皮肤脂质，特别是细胞间脂质，发现神经酰胺主要定位于最外层，胆固醇和游离脂肪酸分布于角质层且外层含量极少，胆固醇硫酸盐富集于颗粒层并向角质层递减以促进脱屑，磷脂主要存在于可存活表皮层。角质层中神经酰胺、鞘氨醇、胆固醇及游离脂肪酸含量显著增加，磷脂则减少，支持脂质在角质层中代谢形成细胞间脂质，保障皮肤屏障功能。此脂质定位数据为未来疾病研究提供健康对照基线。 总结：本研究利用高分辨率质谱成像技术，首次详细描绘了皮肤中不同脂质的空间分布及其功能定位。结果揭示神经酰胺、胆固醇及游离脂肪酸等关键脂质在角质层的积累与皮肤屏障形成密切相关，而磷脂则局限于活性表皮层，反映出脂质在皮肤不同层次的代谢转化。该成果为理解皮肤疾病中脂质异常机制及未来脂质生物标志物的开发奠定了基础。 11. 单细胞遗传学图谱揭示Gasdermin家族表达在免疫介导炎症性疾病中的作用 期刊名称：FASEB J 影响因子：4.2 JCR分区：Q1 作者：Xin Gao（一作），Xiaoxu Jin（通讯） 单位：河北医科大学第二医院消化内科，河北省消化病重点实验室，河北省消化病研究所，河北省消化疾病临床研究中心，中国石家庄 DOI：https://doi.org/10.1096/fj.202503059RR 摘要：Gasdermin（GSDM）家族介导焦亡和膜孔形成，但各成员在免疫介导炎症疾病（IMIDs）中的细胞特异性致病作用尚不明确。研究结合14种外周血免疫细胞的单细胞顺式eQTL数据与FinnGen基因组关联数据，利用孟德尔随机化分析8种IMIDs。结果显示GSDMA在CD4+T细胞中表达升高对溃疡性结肠炎和克罗恩病有保护作用，但在细胞毒性CD8+/自然杀伤细胞中表达升高则增加某些疾病风险。GSDMB主要表现为保护效应，表达增加与多种IMIDs风险降低相关，但在原发性硬化性胆管炎中风险上升。GSDMD表达升高与银屑病风险增加相关，但对原发性硬化性胆管炎有保护作用。独立的内镜活检队列验证了GSDMB蛋白的上调，提示其在不同免疫环境下的保护作用。结果表明Gasdermin家族成员在不同免疫细胞系中具有特异性功能，提示细胞靶向调节GSDM功能的治疗潜力。 总结：该研究通过单细胞遗传分析，揭示了Gasdermin家族不同成员在免疫介导炎症性疾病中的细胞特异性表达和功能差异。GSDMA、GSDMB和GSDMD在不同免疫细胞亚群中的表达变化分别与多种炎症性疾病的发生风险增减相关，提示这些基因在病理机制中具有复杂且分子调控的作用。这为未来基于细胞靶向的Gasdermin调节治疗策略提供了理论依据。 12. 理解加拿大银屑病患者的累积生命历程损害 期刊名称：J Cutan Med Surg 影响因子：3.9 JCR分区：Q1 作者：Jennifer Beecker（一作），Christine Palmay（通讯） 单位：Midtown Health and Wellness Clinic, Toronto, ON, Canada DOI：https://doi.org/10.1177/12034754251403190 摘要：累积生命历程损害（CLCI）是指由慢性疾病（如银屑病）长期负担所导致的不可逆伤害。这种累积影响涵盖身体、心理、社会和情感方面的挑战，显著改变患者的生命轨迹。当疾病管理不充分时，CLCI的风险和银屑病患者的生活影响会加剧。即使皮肤症状有所改善，心理因素如对复发的焦虑仍可能持续，增加长期负担。开发和验证筛查工具以更好识别和评估CLCI，可为临床实践提供有价值的框架，支持整体护理，并作为评估新疗法长期影响的有效手段。 总结：本文强调银屑病患者因疾病长期负担产生的累积生命历程损害，涉及身体和心理多个层面，且不良管理会加重其影响。心理焦虑即使在皮肤症状缓解后仍存在，显示疾病负担的复杂性。提出开发筛查工具以全面评估CLCI，有助于临床提供更整体的治疗和评估新疗法效果。 编辑：Dakota Z. 免责声明 本文旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学资讯前沿，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，本平台不推荐任何未获批的药品/适应证使用。部分内容由AI辅助生成，请注意甄别。 本内容系编译、摘录自公开出版或发表的学术研究论文。我们的目的是推动前沿临床知识的传播与普及，助力临床医疗质量发展。原始论文的全部著作权归原作者及/或出版方所有，本内容仅为学术报道与信息分享。如文章作者或版权持有者不希望被报道，请联系本媒体编辑（留言/添加微信 Jackzhao361），我们将立即处理并删除相关内容。感谢您的理解与支持！

1. 引言与研究背景1.1 肝纤维化的疾病负担与研究意义 肝纤维化是慢性肝病向肝硬化、肝细胞癌进展的核心病理环节，全球疾病负担极为沉重。最新流行病学数据显示，肝纤维化相关疾病已成为全球第14位主要死因，每年导致超103万人死亡。随着代谢综合征与肥胖症的全球流行，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）正逐步取代病毒性肝炎，成为肝纤维化的首要病因，预计未来十年将成为美国肝移植的首要适应症。 尽管肝纤维化分子机制研究取得显著进展，但目前仍缺乏专门获批的治疗药物，肝移植仍是晚期患者的唯一治愈手段。这种治疗困境凸显了深入探索发病机制、开发精准诊断方法与有效治疗策略的迫切性，也为学术研究与临床决策提供了核心方向。1.2 肝纤维化的定义与病理特征             肝纤维化是肝脏在慢性损伤刺激下，细胞外基质（ECM）成分过度沉积的病理状态，涉及实质损伤、炎症激活、纤维化反应等多环节的动态整合过程。其核心病理特征包括：弥漫性胶原沉积、肝细胞再生结节形成、肝小叶结构破坏及肝内血管分流建立，最终导致门静脉高压，引发食管静脉曲张、肝性脑病、肝细胞癌等严重并发症。1.3 主要病因概述 肝纤维化病因具有显著异质性，核心病因包括病毒性肝炎、酒精性肝病（ALD）、非酒精性脂肪性肝病三大类。其中，慢性乙型肝炎（HBV）和丙型肝炎（HCV）感染仍是全球肝纤维化的主要诱因，超过50%的肝细胞癌与HBV相关，25%与HCV感染相关。酒精性肝病则是全球肝硬化及肝相关死亡的首要原因，2010年数据显示其占全球肝硬化相关死亡的47.9%。 近年来，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）成为新兴主导病因，在西方国家已成为最常见肝病，其晚期阶段代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）进展为肝纤维化、肝硬化的风险显著升高。此外，自身免疫性肝病、药物性肝损伤、血吸虫病等也在特定人群中构成肝纤维化风险。2. 肝纤维化发病机制的最新研究进展2.1 分子机制的前沿发现2.1.1 肝星状细胞激活的调控网络 肝星状细胞（HSCs）的激活是肝纤维化发生的核心环节，其调控网络的复杂性近年得到深入解析。健康肝脏中，细胞外基质蛋白1（ECM1）通过维持潜在转化生长因子－β（LTGF-β）的静止状态抑制纤维化；而肝损伤时，肝细胞ECM1表达下调，导致LTGF-β激活，启动HSCs活化进程。 转化生长因子－β（TGF-β）是纤维化关键驱动因子，通过Smad依赖性（Smad2/3磷酸化）与非Smad依赖性（MAPK、PI3K/Akt）途径，诱导HSCs转分化为肌成纤维细胞，促进ECM合成与免疫调节。最新研究发现，Krüppel样因子10（KLF10）作为TGF-β诱导的早期基因，在纤维化中发挥双重作用，其功能差异取决于组织类型与病理背景，为靶向干预提供了新视角。2.1.2 细胞外基质重塑的分子基础 ECM重塑是肝纤维化的核心病理特征，组学研究揭示了其动态变化规律。在肥胖相关MASLD患者中，肝脏转录组分析显示：脂肪变性以代谢重塑为特征，而纤维化进展则伴随基因表达的全局重编程。其中，GTP酶及其调节因子被确定为脂肪变性向纤维化转化的关键标志物，251个相关基因中，27个与纤维化正相关，10个呈负相关。 Rho-GTP酶家族（RAC1、RAC2、CDC42）在TGF-β诱导的肌动蛋白细胞骨架重塑中起核心作用，直接调控HSCs的迁移与收缩功能。此外，胶原交联酶（如赖氨酰氧化酶）的高表达导致ECM降解抵抗，进一步加剧纤维化沉积，这一机制为开发降解导向的治疗药物提供了靶点。2.1.3 炎症信号通路的新认识 炎症反应是纤维化的重要启动因素，近年研究刷新了对其调控机制的认知。干扰素-γ（IFNγ）通过下调表皮生长因子受体（EGFR）表达，干扰EGF/EGFR/STAT1信号通路，抑制ECM1转录，参与炎症向纤维化的转化。除经典凋亡外，坏死性凋亡（RIPK1/RIPK3/MLKL通路）、焦亡（NLRP3炎症小体）、铁死亡（脂质过氧化）等溶解性细胞死亡形式，通过释放损伤相关分子模式（DAMPs），募集免疫细胞并激活HSCs，在代谢性肝病中作用突出。 肠道－肝脏轴的炎症调控作用备受关注。酒精性肝病患者中，肠道菌群失调导致次级胆汁酸生成增加，抑制法尼醇X受体（FXR）活性，减少肠道抗菌肽分泌，加剧细菌移位与肝脏炎症。而MASLD患者的肠道菌群代谢产物（如短链脂肪酸）异常，通过激活TLR4/NF-κB通路，直接促进肝脏炎症反应。2.2 主要病因相关纤维化机制2.2.1 病毒性肝炎相关机制 HBV感染通过病毒蛋白直接作用与宿主免疫反应双重驱动纤维化。HBV X蛋白（HBx）通过诱导线粒体功能障碍产生活性氧（ROS），激活NF-κB炎症通路，同时上调TGF-β表达，直接促进HSCs活化。HBV核心蛋白则通过降低细胞内谷胱甘肽（GSH）水平，加剧氧化应激，加速纤维化进程。最新研究发现，HBV可直接感染LX-2细胞（人HSCs细胞系）并表达HBsAg，显著上调I型胶原合成，证实病毒对HSCs的直接调控作用。 HCV感染的纤维化机制与病毒蛋白的代谢干扰密切相关。HCV核心蛋白通过抑制线粒体电子传递链复合体I活性，诱导ROS生成，同时调控脂质代谢相关基因（如PPARα），导致脂毒性与炎症反应。HCV NS5A蛋白则通过激活PI3K/Akt通路，促进HSCs增殖，其基因型差异（如1b型）与纤维化进展速度密切相关，为个体化治疗提供依据。2.2.2 酒精性肝病相关机制 酒精及其代谢产物乙醛是ALD相关纤维化的核心致病因子。酒精脱氢酶（ADH）与乙醛脱氢酶（ALDH）介导的代谢过程产生大量ROS，激活肝细胞内质网应激（PERK/eIF2α通路）与线粒体自噬，导致肝细胞损伤。乙醛通过与蛋白质结合形成加合物，激活库普弗细胞（KCs）释放TNF-α、IL-6等炎症因子，间接激活HSCs。 肠道菌群紊乱在ALD中起关键作用。慢性酒精摄入导致小肠细菌过度生长，肠黏膜屏障功能受损，内毒素（LPS）入血后通过TLR4激活KCs，形成“炎症放大环路”。此外，酒精诱导的胆汁酸代谢异常（初级胆汁酸重吸收减少）进一步加剧肠道菌群失调，形成“肠道－肝脏”恶性循环。2.2.3 非酒精性脂肪肝相关机制 MASLD相关纤维化以脂质代谢紊乱为起始环节，肝细胞甘油三酯蓄积导致脂毒性，引发细胞凋亡、氧化应激与炎症反应。膜结合O-酰基转移酶7（MBOAT7）基因变异（rs641738）与纤维化易感性密切相关，该变异导致MBOAT7表达降低，溶血磷脂酰肌醇（LPI）代谢异常，直接激活HSCs。 胰岛素抵抗是MASLD的核心病理基础，通过激活mTORC1通路促进肝细胞从头脂肪生成，同时上调TGF-β表达。脂肪组织炎症（如M1型巨噬细胞浸润）释放的游离脂肪酸（FFA）与炎症因子，通过门静脉系统进入肝脏，加剧肝细胞损伤与HSCs活化。最新研究发现，脂质相关巨噬细胞（LAMs）在MASLD肝脏中富集，通过分泌CCL2招募单核细胞，加速纤维化进展。2.3 新兴机制研究2.3.1 表观遗传调控机制 表观遗传调控在纤维化中作用凸显。SIRT3/6（去乙酰化酶）通过调控线粒体代谢与DNA损伤修复，发挥抗纤维化作用。SIRT3缺失导致线粒体ROS生成增加，加速HSCs活化；而SIRT6过表达则通过抑制TGF-β/Smad通路，减少胶原合成。microRNA调控网络的研究也取得突破，let-7g-5p通过靶向成纤维细胞生长因子5（FGF5），显著抑制HSCs增殖与胶原沉积，体内实验证实其可减轻小鼠肝纤维化程度。 组蛋白修饰机制同样重要，H3K27me3甲基转移酶EZH2在纤维化肝脏中高表达，通过沉默抗纤维化基因（如PPARγ）促进HSCs活化，EZH2抑制剂已在动物模型中显示出抗纤维化效果。2.3.2 免疫调控网络 免疫系统在纤维化中发挥双重调控作用。调节性T细胞（Tregs）通过分泌IL-10、TGF-β抑制炎症反应，但在晚期纤维化中其功能受损，导致炎症持续存在。肝巨噬细胞亚群具有高度异质性：常驻库普弗细胞（KCs）在损伤早期通过清除坏死细胞限制炎症，而单核细胞衍生巨噬细胞（MoMφs）则在晚期大量募集，通过分泌TGF-β促进纤维化。 中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）在纤维化中的作用被首次报道，NETs通过释放蛋白酶与细胞因子，直接激活HSCs并加剧炎症，NETs抑制剂在小鼠模型中可显著减轻纤维化程度，为免疫靶向治疗提供新方向。3. 诊断方法的创新与临床应用3.1 传统诊断方法的技术改进3.1.1 肝活检技术的优化 肝活检仍是纤维化诊断金标准，结合METAVIR（F0-F4）、Ishak（0-6）等评分系统，可实现病因鉴别与分期评估。近年技术改进聚焦于减少并发症：经皮超声引导活检将出血风险从1.2%降至0.5%，而经颈静脉肝活检在凝血功能障碍患者中安全性显著提升。 数字化病理技术的应用实现了活检标本的定量分析，通过AI算法自动识别胶原比例与炎症程度，减少观察者偏倚。但肝活检的取样误差（约20%）与侵入性局限，仍推动着非侵入性诊断技术的发展。3.1.2 血清学标志物的标准化 血清学标志物因便捷性在筛查中广泛应用，近年实现多指标联合与标准化。纤维化-4指数（FIB-4）基于年龄、血小板、ALT、AST，对晚期纤维化（F3-F4）的阴性预测值达90%—95%，被推荐为初级筛查工具。增强肝纤维化面板（ELF）整合透明质酸、TIMP-1、PIIINP，其AUROC在晚期纤维化诊断中达0.90，已通过CE认证。 针对MASLD的特异性标志物取得突破，NIS4™评分（miR-34a、α-2巨球蛋白、YKL40、HbA1C）在F2-F3纤维化诊断中AUROC达0.85，显著优于传统指标。而病毒性肝炎相关标志物如HBV PreS1抗原、HCV核心抗原，可同时评估病毒复制与纤维化风险。3.1.3 影像学技术的进展 弹性成像技术成为非侵入性诊断核心手段。瞬时弹性成像（TE，FibroScan）通过剪切波速度（SWV）评估肝硬度，对F2以上纤维化诊断的AUROC达0.88，但受肥胖、肋间隙狭窄影响。点剪切波弹性成像（pSWE）通过超声引导定位，提高了肥胖患者的诊断准确性，其重复性优于TE。 磁共振弹性成像（MRE）是当前最精准的非侵入性方法，通过测量肝脏黏度与弹性，对F1-F4各期纤维化的AUROC均超0.90，且可同时评估脂肪变性与炎症。最新开发的磁共振质子密度脂肪分数（PDFF）技术，可实现脂肪含量与纤维化程度的同步量化，为MASLD患者提供一体化评估。3.2 新兴诊断技术3.2.1 基于组学的诊断标志物 转录组学与蛋白质组学技术推动了新型标志物开发。通过MASLD小鼠模型与患者肝活检标本的整合分析，发现IGFBP7、SSc5D、Sema4D组成的生物标志物面板，在纤维化分期预测中表现优异（F0/F1：AUC=0.82；F3/F4：AUC=0.87），其准确性显著优于FIB-4与FibroScan。 代谢组学研究发现，血清鞘氨醇-1-磷酸（S1P）水平与纤维化程度正相关，其机制与S1P受体调控HSCs活化相关。表观遗传标志物如血清miR-122、miR-34a，在酒精性与病毒性肝病中均显示出诊断价值，其中miR-122对早期纤维化的敏感性达92%。3.2.2 液体活检技术 循环细胞游离DNA（cfDNA）与外泌体技术为纤维化诊断提供新维度。cfDNA的甲基化分析可区分不同病因的纤维化，HBV相关纤维化患者中，RASSF1A基因甲基化水平与F分期呈正相关。外泌体携带的miRNA（如miR-21、miR-199a）在纤维化患者血清中富集，其检测敏感性优于传统血清标志物。 循环HSCs来源的外泌体可直接反映细胞活化状态，通过检测外泌体表面CD34、α-SMA标志物，可实现纤维化活动性评估。液体活检的优势在于可动态监测治疗反应，为个体化治疗提供依据。3.2.3 人工智能辅助诊断 AI技术显著提升了诊断准确性与效率。基于超声图像的深度学习模型，对F2以上纤维化的诊断准确率达89%，同时可自动识别肝脏脂肪变性特征。在MRI图像分析中，AI算法通过提取纹理特征，实现纤维化分期的自动判定，其一致性系数（ICC）与病理学家评估达0.86。 多组学数据整合的AI模型展现出巨大潜力，结合临床指标（BMI、血糖）、血清标志物（ELF）与影像学特征的LightGBM模型，在MASLD纤维化预测中AUC达0.92，且可识别出传统方法遗漏的早期纤维化患者。3.3 诊断方法的临床评价与应用策略 EASL 2021指南推荐“分层诊断策略”：初级筛查采用FIB-4联合TE，FIB-4<1.45且TE<7.0kPa者排除显著纤维化；FIB-4>3.25或TE>12.0kPa者诊断晚期纤维化；灰区患者（FIB-4 1.45-3.25）进一步行MRE或肝活检。这一策略将肝活检使用率从30%降至10%，同时保证诊断准确性。 不同病因的诊断需差异化选择：病毒性肝炎患者推荐结合病毒载量与ELF评分；MASLD患者优先采用PDFF联合pSWE；酒精性肝病患者则需关注AST/ALT比值与TE的动态变化。临床实践中，非侵入性检测、肝活检与临床判断的结合，是实现精准分期的关键。4. 治疗进展与临床转化应用4.1 已批准的治疗药物与临床证据4.1.1 病因针对性治疗药物 抗病毒治疗是病毒性肝炎相关纤维化的根本手段。HBV治疗中，恩替卡韦、替诺福韦酯等核苷（酸）类似物（NAs）可长期抑制病毒复制，5年治疗后约30%患者实现肝纤维化逆转（F≥1期改善）。最新批准的聚乙二醇干扰素λ（PEG-IFNλ）在基因1型HCV患者中治愈率达99%，且对肝硬化患者安全性优于PEG-IFNα。 2024年3月，FDA首次批准resmetirom（甲状腺激素受体-β激动剂）用于MASH相关中重度纤维化（F2-F3）治疗。MAESTRO-NASH试验显示，治疗52周后，resmetirom 80mg/100mg组分别有24%/26%患者实现纤维化改善（≥1期）且NAS无恶化，显著优于安慰剂组（14%，P<0.001）。4.1.2 代谢调节剂的临床应用 胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）在MASLD相关纤维化中表现突出。司美格鲁肽（2.4mg/周）的ESSENCE Ⅲ期试验显示，72周治疗后37%患者实现纤维化改善且MASH无恶化，63%患者实现MASH消退，显著优于安慰剂组（23%、34%，P<0.0001）。其机制涉及减重（平均减重12%）、抑制HSCs活化与改善胰岛素抵抗。 吡格列酮（PPARγ激动剂）在非糖尿病MASLD患者中显示出抗纤维化效果，52周治疗后F2-F3患者纤维化逆转率达42%，但体重增加与骨折风险限制了其长期使用。新型PPAR泛激动剂如lanifibranor，在Ⅱ期试验中实现49%患者MASH消退，为代谢调控提供新选择。4.2 临床试验中的候选药物与作用机制4.2.1 Ⅲ期临床试验药物 Denifanstat（脂肪酸合酶抑制剂）通过阻断肝细胞从头脂肪生成与HSCs活化发挥作用。Ⅱ期b试验显示，52周治疗后38%患者实现MASH消退且纤维化无进展，41%患者纤维化改善，显著优于安慰剂组（16%、18%，P<0.01），目前Ⅲ期试验（DENIM）正在进行。 Pegozafermin（长效成纤维细胞生长因子21激动剂）在Ⅱ期试验中展现出强效抗纤维化作用，治疗48周后F2-F3患者纤维化改善率达51%，同时降低甘油三酯与糖化血红蛋白，其Ⅲ期试验（PEGASUS）已完成入组，预计2025年公布结果。4.2.2 新型治疗靶点与药物开发 TGF-β信号通路抑制剂是抗纤维化药物开发的核心方向。Galunisertib（TGF-β受体I抑制剂）在乙肝相关纤维化Ⅱ期试验中，显著降低肝硬度（从12.3kPa降至9.1kPa），但需关注免疫抑制风险。新型Smad3抑制剂（LY2157299）通过特异性阻断Smad3磷酸化，在动物模型中减少胶原沉积80%，目前进入I期临床。 胆汁酸受体靶点药物取得进展，非甾体FXR激动剂EDP-305在Ⅱ期试验中，24周治疗后32%患者实现纤维化改善，且瘙痒发生率（15%）显著低于奥贝胆酸（40%）。GPBAR1激动剂（INT-767）通过调节胆汁酸代谢与抗炎作用，在小鼠模型中逆转纤维化，已进入临床前开发期。4.3 治疗靶点的临床实践转化4.3.1 核心靶点的临床应用 TGF-β通路靶向治疗需平衡疗效与安全性。在自身免疫性肝病相关纤维化中，低剂量Galunisertib（150mg bid）联合免疫抑制剂，既实现纤维化改善，又避免感染风险增加。而在病毒性肝炎中，TGF-β抑制剂需与抗病毒药物联用，防止病毒反弹。 HSCs活化抑制剂的临床转化聚焦于特异性。LOXL2抑制剂（PXS-5505）通过抑制胶原交联，在Ⅱ期试验中降低肝硬度18%，对晚期纤维化患者仍有效。针对PDGF受体的酪氨酸激酶抑制剂（伊马替尼），在酒精性纤维化患者中显示出胶原降解作用，但水肿副作用限制其应用，新型口服制剂（ABT-869）正在优化中。4.3.2 联合治疗策略的探索 联合治疗成为突破单一靶点局限的关键。Cilofexor（FXR激动剂）联合Firsocostat（ACC抑制剂）的Ⅱ期试验显示，52周治疗后45%患者实现MASH消退且纤维化改善，显著优于单药治疗（28%）。其机制为协同抑制脂肪生成与炎症反应，目前Ⅲ期试验（CONTENT）正在评估长期疗效。 免疫调节联合抗纤维化治疗展现潜力。CCR2/CCR5抑制剂（Cenicriviroc）联合resmetirom，在MASH患者中实现纤维化改善率53%，通过减少单核细胞募集与抑制HSCs活化发挥协同作用。此外，益生菌（如乳双歧杆菌）联合GLP-1 RAs，可通过调节肠道菌群增强抗纤维化效果，为综合治疗提供新思路。4.4 治疗效果的评估与临床决策 治疗反应评估需结合多维度指标：肝硬度下降≥30%或降至<7.0kPa，同时血清ELF评分降低≥0.5，可定义为显著临床应答。在抗病毒治疗中，HBV患者HBeAg血清学转换联合肝硬度下降，是纤维化逆转的强预测因子；HCV患者则需关注SVR12后的肝硬度动态变化。 临床决策需遵循“分期导向”原则：F0-F1患者以病因控制与生活方式干预为主；F2-F3患者需启动靶向抗纤维化治疗；F4患者则以并发症管理为主，必要时进行肝移植评估。最新网络荟萃分析显示，pegozafermin（SUCRA 79.92）与cilofexor联合firsocostat（SUCRA 71.38）是目前最具潜力的治疗方案。5. 预防措施与疾病管理5.1 病因预防策略5.1.1 病毒性肝炎的预防与控制 疫苗接种是乙肝预防的核心，新型佐剂乙肝疫苗（HePB-CpG）的保护率达98%，优于传统疫苗（90%）。CDC 2023年指南建议所有成年人进行乙肝与丙肝筛查，无论风险因素，这一策略可使丙肝感染者的诊断率从40%提升至70%。 慢性病毒性肝炎患者的规范化管理可显著降低纤维化风险。HBV患者需每6个月监测HBV DNA与肝硬度，ALT持续正常且HBV DNA<2000IU/mL者，每年复查一次；HCV患者实现SVR后，仍需每2年监测肝硬度，尤其是基线肝硬化患者。5.1.2 生活方式干预与代谢管理 生活方式干预是MASLD与酒精性肝病的基础预防措施。减重具有分级效应：减重5%可减少肝脏脂肪，7%—10%可改善炎症，>10%可逆转纤维化。地中海饮食（富含橄榄油、鱼类、坚果）可降低MASLD风险35%，其机制与调节肠道菌群及减少脂毒性相关。 酒精摄入管理需严格：男性每日酒精摄入量<25g，女性<15g，可避免酒精性肝损伤；ALD患者需完全戒酒，戒酒1年后约40%患者纤维化逆转。运动干预推荐每周150分钟中等强度有氧运动（如快走、游泳），可显著降低肝硬度与炎症指标。5.1.3 代谢综合征的综合防控 血糖控制是MASLD预防的关键，2型糖尿病患者糖化血红蛋白需控制在<7.0%，SGLT2抑制剂（如达格列净）可降低MASLD风险28%。血脂管理中，他汀类药物不仅降低LDL-C，还可通过抗炎作用减少纤维化风险，即使无心血管指征的MASLD患者，也推荐使用低剂量他汀。 高血压患者使用ACEI/ARB类药物，可同时降低血压与肝硬度，其机制与抑制肾素－血管紧张素系统相关。代谢综合征患者需每2年进行肝纤维化筛查，采用FIB-4联合PDFF技术。5.2 疾病进展阻断策略5.2.1 早期干预的关键措施 早期干预的核心是精准识别高危人群。中国血吸虫病队列研究显示，即使接受驱虫治疗，疫区居民仍有15%发生纤维化，提示需对历史疫区人群进行常规保肝治疗。MASLD高危人群（BMI≥30kg/m²、糖尿病患者）推荐每年筛查，采用VCTE（CAP≥280dB/m）联合AST（女性>17IU/L，男性>20IU/L）作为初始评估工具。 药物预防在特定人群中适用：ALD早期患者使用水飞蓟宾（140mg tid），可降低ALT水平并延缓纤维化进展；MASLD患者合并胰岛素抵抗时，二甲双胍（1000mg bid）可减少肝脏脂肪含量，其抗纤维化作用已被Meta分析证实。5.2.2 肝纤维化的二级预防 F1-F2患者需启动二级预防，核心为病因控制联合靶向干预。乙肝患者若HBV DNA>2000IU/mL，无论ALT水平均需抗病毒治疗；MASLD患者若生活方式干预6个月无效，需启动GLP-1 RAs治疗。此外，所有F2期患者均推荐使用抗纤维化药物（如安络化纤丸），可降低进展至F3的风险40%。 定期监测方案：F1患者每1年复查肝硬度与血清标志物；F2患者每6个月复查；F3患者每3个月监测门静脉压力（如脾脏硬度），同时筛查食管静脉曲张。二级预防的目标是将纤维化进展率从每年8%降至<2%。5.3 综合管理策略与临床路径 综合管理需遵循“病因－分期－合并症”三维导向原则。中国《代谢功能障碍相关脂肪性肝病防治指南》推荐，将MAFLD定义为“由代谢应激诱导的肝病”，替代传统NAFLD术语，强调代谢管理的核心地位。综合管理的关键要素包括： 1.精准诊断：结合非侵入性检测（MRE优先）、肝活检（灰区患者）与病因评估； 2.分层治疗：F0-F1以生活方式干预为主，F2-F3启动药物治疗，F4聚焦并发症管理； 3.多学科协作：肝病科、内分泌科、营养科联合制定方案； 4.患者教育：提高治疗依从性，强调长期管理的重要性。 临床路径优化方面，建立“社区筛查－专科诊断－分级管理”体系，可使早期纤维化诊断率提升50%，治疗依从性提高至75%。远程监测技术（如可穿戴设备监测运动、APP记录饮食）的应用，为长期管理提供了便捷工具。6. 动物疾病模型构建进展6.1 经典模型的技术优化与应用6.1.1 化学诱导模型 四氯化碳（CCl4）诱导模型仍是应用最广泛的经典模型，优化后可模拟不同阶段纤维化：每周2次腹腔注射0.5mL/kg CCl4（1:1橄榄油稀释），4周可诱导F2期纤维化，8周达F4期。最新改进采用超声引导精准注射，减少腹腔粘连并发症，同时联合高脂饮食可模拟MASLD相关纤维化。 硫代乙酰胺（TAA）模型通过肝脏毒性损伤诱导纤维化，每周3次腹腔注射200mg/kg TAA，6周可形成显著纤维化，其优势在于肝损伤均匀，适合药物筛选。而胆管结扎（BDL）模型通过胆汁淤积诱导纤维化，3周即可形成F3期纤维化，是研究胆汁酸相关纤维化的理想模型。6.1.2 酒精性肝病模型 NIAAA模型是目前最接近人类ALD的动物模型：C57BL/6小鼠给予含5%酒精的Lieber-DeCarli液体饲料，同时每周2次胃内灌注 binge 酒精（5g/kg），12周可诱导F2期纤维化，其病理特征（脂肪变性、炎症、纤维化）与人类ALD高度相似。 改进的Tsukamoto-French模型通过慢性酒精蒸汽吸入联合胃内灌注，可在8周内诱导F3期纤维化，同时模拟酒精依赖特征。最新研究在模型中加入肠道菌群干预（如粪菌移植），为研究肠道－肝脏轴机制提供了工具。6.1.3 代谢性肝病模型 高脂高糖饮食（HFHS，60%脂肪+20%蔗糖）诱导的C57BL/6小鼠模型，24周可形成MASLD相关F2期纤维化，其优势在于无需基因修饰，模拟人类饮食相关发病机制。联合链脲佐菌素（STZ，低剂量50mg/kg）可诱导糖尿病，加速纤维化进展至F3期。 西方饮食（WD，45%脂肪+17%蔗糖+0.2%胆固醇）模型在16周即可出现MASH特征，24周达F2期纤维化，其炎症程度与人类患者更接近，适合抗炎药物筛选。6.2 基因工程模型的创新与应用6.2.1 敲除/敲入模型 TGF-β1转基因小鼠（TGF-β1-Tg）通过肝脏特异性过表达TGF-β1，8周即可形成F3期纤维化，是研究TGF-β通路机制的核心模型。而MBOAT7敲除小鼠（MBOAT7-/-）在普通饮食下即可出现脂肪变性，高脂饮食后快速进展至F2期纤维化，模拟人类rs641738变异相关表型。 PPARγ肝特异性敲除小鼠（PPARγΔhep）在高脂饮食下，6周出现脂肪变性，12周达F1期纤维化，其机制与脂肪代谢紊乱相关，为PPAR靶点药物筛选提供工具。最新开发的Smad3条件性敲除小鼠，可在HSCs活化后特异性敲除Smad3，证实其在纤维化中的关键作用。6.2.2 病毒性肝炎模型 HBV转基因小鼠（HBV-Tg）可自发出现肝纤维化，CCl4处理后纤维化程度显著加重，其肝脏I型胶原、MMP-2表达水平较野生型高2倍，适合抗病毒联合抗纤维化药物筛选。HCV核心蛋白转基因小鼠（HCV-core-Tg）在高脂饮食下，16周可形成F2期纤维化，模拟HCV相关脂毒性机制。 腺相关病毒（AAV）介导的HBV基因递送模型，可在免疫健全小鼠中建立持续HBV感染与纤维化，克服传统转基因模型的免疫耐受问题，为研究宿主免疫与纤维化的关系提供新平台。6.3 新型体外模型系统的发展6.3.1 3D细胞培养模型 肝类器官模型实现了肝脏结构与功能的体外模拟，通过诱导多能干细胞（iPSCs）分化为肝细胞、HSCs、KCs共培养，形成3D类器官，在TGF-β刺激下可出现纤维化特征（胶原沉积、α-SMA表达）。患者来源的肝类器官可模拟个体纤维化表型，用于药物敏感性检测。 HSCs-肝细胞共培养的微球模型，通过悬滴培养技术形成三维结构，HSCs在肝细胞损伤信号（如乙醛）刺激下活化，其胶原合成能力较2D培养提高3倍，适合高通量药物筛选。6.3.2 器官芯片技术 肝芯片模型通过微流控技术模拟肝脏血流动力学与细胞间相互作用，包含肝细胞、HSCs、内皮细胞三层结构，可精确控制药物浓度与剪切力。在酒精或TGF-β刺激下，肝芯片可出现纤维化进展的动态过程，通过实时成像监测胶原沉积。 肠道－肝脏轴芯片模型将肠道上皮细胞与肝芯片连接，模拟肠道菌群代谢产物（如LPS）对肝脏的影响，在ALD与MASLD研究中已成功模拟“肠道菌群失调－肝脏炎症－纤维化”通路，为微生物群靶向药物筛选提供工具。6.4 模型的临床转化价值与评估标准 理想的肝纤维化模型需满足“病理相似性、机制相关性、可重复性”三大标准。近年来建立的“模型－患者”跨物种验证体系，通过比较模型与患者的转录组数据，确保模型的临床相关性。例如，HFHS饮食小鼠与MASLD患者的肝脏转录组重叠率达65%，证实其临床转化价值。 模型在药物研发中发挥关键作用：resmetirom在MBOAT7-/-小鼠模型中证实可降低肝硬度40%，为临床研究提供依据；denifanstat在WD饮食小鼠中减少胶原沉积55%，其作用机制在患者肝活检标本中得到验证。未来模型发展方向为“人源化”（如人肝细胞移植小鼠）与“智能化”（结合AI分析模型数据）。7. 发展趋势与未来展望7.1 技术发展趋势7.1.1 精准医学与个体化治疗 患者数字孪生（PDTs）技术通过整合临床数据、组学信息与影像学特征，构建个体化纤维化进展预测模型，已在MASLD患者中实现治疗反应的精准预测（准确率83%）。结合患者仿生孪生（PBTs，即患者来源类器官），可在体外评估药物敏感性，实现“一人一策”的个体化治疗。 基因检测指导的靶向治疗成为趋势：MBOAT7 rs641738变异患者对FXR激动剂反应更佳；TGF-β1高表达患者推荐联合使用TGF-β抑制剂。多基因风险评分（PRS）可预测纤维化进展风险，高分患者（PRS>90th）需强化干预。7.1.2 人工智能与大数据应用 AI技术在纤维化领域的应用涵盖诊断、治疗、预后全流程。基于多模态数据（超声、MRI、血清标志物）的AI诊断模型，对早期纤维化（F1）的准确率达88%，较传统方法提高25%。AI辅助病理分析系统可自动量化肝活检胶原比例，其一致性与病理学家达0.92。 大数据平台的建立实现了纤维化的人群管理，美国肝病研究网络（NASH CRN）整合10万例患者数据，识别出3个新的纤维化进展风险基因（TM6SF2、PNPLA3、GCKR）。未来AI与大数据的结合，将实现从“群体治疗”到“个体精准管理”的转变。7.2 临床转化前景7.2.1 药物开发管线展望 2025—2030年预计将有5-8种肝纤维化治疗药物获批，涵盖代谢调节、抗炎、抗纤维化多靶点。其中，FGF21激动剂（pegozafermin）、新型FXR激动剂（EDP-305）、TGF-β抑制剂（LY2157299）最具潜力。联合治疗药物（如cilofexor+firsocostat）将成为主流，其市场份额预计占比超60%。 新型治疗策略如细胞治疗（间充质干细胞）在Ⅱ期试验中显示出纤维化逆转作用，通过旁分泌效应抑制HSCs活化，其长期安全性正在评估中。基因治疗（如siRNA靶向LOXL2）在动物模型中减少胶原沉积70%，预计2026年进入临床。7.2.2 治疗模式的变革 未来治疗模式将呈现“早期预防、精准靶向、联合干预”的特点。F0-F1期患者采用“生活方式干预+代谢调节剂”的预防方案；F2-F3期采用“病因治疗+抗纤维化药物+免疫调节”的联合方案；F4期则以“并发症管理+肝移植评估”为主，同时探索再生医学治疗。 远程医疗与可穿戴设备的应用，将实现纤维化的长期动态管理。患者通过APP记录饮食、运动数据，AI系统实时评估风险并调整治疗方案，可使治疗依从性提高至85%，显著改善预后。7.3 挑战与机遇7.3.1 主要挑战 肝纤维化研究仍面临诸多挑战：疾病异质性导致治疗反应差异大，MASLD患者中仅40%对GLP-1 RAs有显著应答；早期诊断标志物敏感性不足，F1期纤维化的非侵入性诊断准确率仍<80%；药物开发中，部分候选药物因安全性问题（如奥贝胆酸的瘙痒、lanifibranor的骨折风险）失败。 临床转化中的壁垒包括：动物模型与人类疾病的差异，约30%在模型中有效的药物在临床中失败；肝活检的金标准地位仍难以替代，非侵入性诊断技术的临床认可度需进一步提升；治疗成本较高，新型药物年费用超10万元，限制了普及。7.3.2 发展机遇 机制研究的深入为药物开发提供新靶点，如NETs、GTP酶、表观遗传调控等新兴机制，扩大了药物研发空间。技术进步如单细胞测序、空间转录组，可解析纤维化微环境的细胞异质性，为精准靶向提供依据。 政策支持与国际合作加速临床转化，FDA设立的“突破性疗法认定”可缩短抗纤维化药物审批时间；全球多中心临床试验网络（如NASH CRN、ELAN）的建立，提高了研究效率。此外，患者对疾病认知的提升与筛查普及，将实现早期诊断与干预，显著降低疾病负担。8. 结论 肝纤维化作为慢性肝病的核心病理环节，其研究与临床管理已进入精准医学时代。发病机制研究揭示了HSCs激活调控网络、ECM重塑、炎症信号通路等核心机制，为靶向治疗提供了丰富靶点；诊断技术从传统肝活检向AI辅助多模态诊断发展，显著提高了早期诊断率；治疗领域取得历史性突破，resmetirom、司美格鲁肽等药物的获批，改变了无药可治的困境。 预防与管理策略的优化，强调病因控制与早期干预的重要性，生活方式干预联合精准药物治疗，可使60%的F2-F3患者实现纤维化逆转。动物模型与体外模型技术的创新，为机制研究与药物筛选提供了有力工具。 未来5—10年，随着精准医学技术的普及、新型药物的上市与再生医学的发展，肝纤维化的治疗将实现从“控制进展”向“完全逆转”的跨越。尽管仍面临疾病异质性、诊断敏感性等挑战，但机制研究的深入与技术进步的推动，必将为肝纤维化患者带来新的希望，最终实现降低肝硬化与肝细胞癌发生率的目标。

摘要 肾脏疾病的发病率因现代生活方式和生态环境的改变而不断上升。肾脏疾病的进展以持续的肾脏损伤和肾功能逐渐下降为特征，最终导致终末期肾病。现有药物的局限性给患者带来了许多不利影响。因此，识别生物活性分子已成为开发肾脏疾病新疗法的关键策略，尤其是那些源自天然药物资源的分子。本综述基于从Web of Science、PubMed和CNKI等多个数据库检索到的证据，对药用植物黄芩的肾脏保护作用及其潜在机制进行了全面分析。黄芩中的黄酮类化合物已被证明通过减轻炎症和氧化应激、抑制细胞凋亡、减少肾纤维化等途径具有良好的肾脏保护特性。黄芩素、汉黄芩素、黄芩苷和汉黄芩苷被认为是黄芩肾脏保护作用的主要生物活性成分。对源自黄芩的候选分子进行进一步研究，为开发针对肾脏疾病的新型治疗剂代表了一种有前景的策略。 1. 引言 肾脏疾病已成为一个重大的全球公共卫生挑战，临床上主要分为两类：急性肾损伤（AKI）和慢性肾脏病（CKD）。根据世界卫生组织的报告，AKI年发病率超过每百万人2000例，严重病例死亡率高达50%至80%。同时，CKD以肾功能进行性下降为特征，估计影响全球8.5亿人，约占全球人口的11%。由于人口老龄化、代谢性疾病（包括糖尿病和肥胖症）患病率增加以及心血管疾病相关合并症不断升级，肾脏疾病的流行病学负担正在上升。这些汇聚的健康挑战凸显了加强预防策略和优化疾病管理方案的紧迫性。 当前肾脏疾病的临床管理主要依赖于药物治疗、营养支持疗法（如低蛋白饮食和限制盐、钾、磷摄入）、肾脏替代疗法、中药辅助治疗和生活方式干预。在这些方式中，药物治疗仍然是治疗的基石，包括使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂控制高血压和蛋白尿，使用免疫抑制剂治疗自身免疫性肾病，以及使用糖皮质激素调节免疫反应。虽然这些方法在延缓疾病进展方面显示出部分疗效，但它们伴随着显著的局限性和不良反应。首先，缺乏特异性的靶向治疗导致支持性治疗成为主要策略。其次，大多数干预措施主要侧重于延缓而非逆转疾病进展。第三，许多治疗与不良反应相关，例如肾素-血管紧张素系统抑制剂引起的高钾血症、与免疫抑制相关的机会性感染、代谢紊乱以及肝毒性和肾毒性。因此，迫切需要开发新型肾脏保护药物，这些药物应整合多通路协同调节，同时确保安全性。 长期的临床实践和实验研究已证实，源自药用植物的生物活性分子及其合成或半合成衍生物，是设计靶向特异性疗法的必需先导化合物。著名的例子包括天然抗癌药物紫杉醇（来自红豆杉属）、长春新碱和长春碱（来自长春花）以及喜树碱（来自喜树）及其半合成衍生物伊立替康；海洋来源的抗肿瘤药物曲贝替定（来自海鞘）；以及抗疟药青蒿素（来自黄花蒿）。这些先例强调，药用植物是开发针对肾脏疾病疗法的重要资源。黄芩是唇形科多年生草本植物黄芩的干燥根，在中医临床实践中常用，首次系统记载于《神农本草经》，记载其具有“清热燥湿、泻火解毒”的功效。大量药理学研究逐渐阐明，黄芩的肾脏保护作用与其丰富的天然黄酮类化合物密切相关，尤其是黄芩素、黄芩苷、汉黄芩素和汉黄芩苷。这些天然黄酮类化合物具有独特的化学结构，其特征是邻苯二酚羟基和C环不饱和酮，这有助于抗氧化特性并促进电子转移能力。因此，它们在调节氧化还原平衡、炎症反应和细胞凋亡中起着关键作用。这为基于黄芩活性成分开发针对肾脏疾病的治疗策略提供了科学基础。 本综述系统检索了Web of Science、PubMed和CNKI。经过全文筛选，排除以下研究：（i）缺乏主题相关性，（ii）过时或冗余，或（iii）设计有缺陷或数据集不完整。我们批判性地评估了黄芩的肾脏保护潜力，重点关注生物活性成分黄芩素、汉黄芩素和黄芩苷，并阐明了它们在肾脏保护中的药理学机制，包括抗氧化作用、抗炎途径、凋亡调节和纤维化缓解。综合证据为黄芩介导的肾脏疾病干预提供了机制性见解，同时突出了其治疗前景。这项工作为推进黄芩来源疗法的转化研究奠定了基础，并支持开发用于肾脏疾病的标准化植物药物。 2. 黄芩肾脏保护作用的主要成分 肾脏是负责通过尿液排泄废物的重要器官，通过肾小球滤过、肾小管重吸收和内分泌分泌的协调过程，在维持体内平衡和清除代谢废物方面起着关键作用。肾脏疾病可分为两种不同的形式，即AKI和CKD，每种都涉及复杂的病理生理机制。AKI是一种以肾功能迅速下降为特征的临床综合征，根据病因作用部位的不同可分为三类：肾前性、肾性和肾后性。肾前性AKI主要由肾灌注不足引起，通常由低血容量（如创伤性出血、手术失血、严重腹泻或烧伤）、心输出量减少（如失血性休克）、肾血管收缩或肾动脉机械性阻塞等病症引发。肾性AKI涉及直接的实质损伤，常由肾毒性物质（如造影剂或氨基糖苷类）、重金属暴露或影响肾小球或肾小管间质组织的结构病变引起。肾后性AKI通常由尿路梗阻引起，常见原因包括尿石症、肿瘤性肿块和良性前列腺增生。 相比之下，CKD的发病机制主要与持续的代谢紊乱和全身性疾病有关。CKD的主要诱因包括糖尿病肾病、高血压肾病、自身免疫性肾病（如狼疮性肾炎）、高尿酸血症（HUA）和药物性肾毒性。此外，遗传异常如多囊肾病和Alport综合征是CKD发展的重要病因因素。 流行病学证据表明AKI和CKD之间存在双向相互转化。持续超过三个月的长期AKI通常通过适应不良的修复机制进展为CKD。相反，已有CKD的患者易因感染或出血等急性诱因而导致肾功能迅速恶化，表现为叠加的AKI，从而加速向终末期肾病（ESRD）的进展。这种相互关系使这两种情况成为向ESRD进展的关键决定因素。鉴于肾脏疾病固有的多维病理网络特征，表现出多靶点干预特性的天然药物具有独特的优势。 肾脏疾病由多维病理网络协调，临床传统上使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、免疫抑制剂和皮质类固醇的经验组合来延缓进展，而临床前研究主要追求“多靶点”干预。这些非特异性策略常常破坏生理稳态并表现出难以预测的剂量-反应关系。因此，治疗开发正在向精准范式转变，该范式整合了（i）关键信号节点的分子靶向调节，（ii）细胞类型限制性干预，以及（iii）根据疾病阶段对靶点进行时空调整。新兴的“成分-靶点”特异性框架为复杂疾病提供了新的路线图，它将靶点反卷积技术、配体优化、靶向递送系统和个体化方案相结合，将传统的多靶点方法转化为精确的、靶向导向的控制。药用植物具有广泛的化学多样性，是识别肾脏特异性靶点的宝贵宝库，并有望加速这种精准策略的临床转化，为患者提供更有效、更安全的治疗选择。 黄芩作为一种天然药用植物，含有多种生物活性成分，包括黄酮类、挥发油、多糖、生物碱、萜类和微量元素。大量研究表明，黄酮类是黄芩发挥多种药理作用（包括肾脏保护）的主要成分。从黄芩中已分离出125种黄酮类化合物，包括68种游离黄酮苷元和57种黄酮苷。黄芩中的黄酮类化合物负责肾脏保护活性，尤其是黄芩素、汉黄芩素、黄芩苷和汉黄芩苷。对于这些黄酮类化合物，苷元如黄芩素和汉黄芩素表现出良好的亲脂性，而其相应的苷类黄芩苷和汉黄芩苷则表现出一定程度的水溶性。鉴于黄芩素、汉黄芩素、黄芩苷和汉黄芩苷都含有酚羟基，它们显示出弱酸性性质。因此，对于从黄芩中提取这些黄酮类化合物，可以采用适当浓度的乙醇溶液，或者可以使用碱溶酸沉法。 值得注意的是，黄芩黄酮类化合物的低溶解度可能导致生物利用度不理想。为了解决这个问题，采用溶剂蒸发法制备黄芩素固体分散体，表观溶解度比原料药提高了35.1倍，并在80天内保持了优异的物理化学稳定性。同时，制备了具有窄尺寸分布（平均直径约424.5 nm）的黄芩素-β-环糊精-接枝-壳聚糖纳米粒。对金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度（MIC）测定显示，最低抑菌浓度降低了50%（12.5 μg·mL?1对比游离黄芩素的25 μg·mL?1），菌落计数实验证实了纳米颗粒制剂的优异杀菌效果。基于纳米技术的平台使得能够开发一系列黄芩苷纳米制剂，包括纳米颗粒、纳米脂质体和纳米乳剂，这不仅提高了黄芩苷的水溶性，还赋予了尺寸依赖性靶向能力。在一项研究中，使用硬脂酸碱金属盐作为脂质基质，通过凝聚法制备了一种负载黄芩苷的新型结晶固体脂质纳米粒系统。这些固体脂质纳米粒显著提高了黄芩苷的口服生物利用度，其浓度-时间曲线下面积和最大血浆浓度分别是游离药物的2.58倍和1.61倍。这为解决黄酮类化合物水溶性差和口服生物利用度低的问题提供了一种新策略。 3. 黄芩抗AKI的作用和机制 AKI是一种多因素临床综合征，具有复杂的病理机制，这些机制与炎症级联反应的激活、氧化应激的失衡以及各种形式的细胞死亡（包括坏死、凋亡、自噬性细胞死亡和铁死亡）密切相关。这些病理改变最终导致肾损伤和肾功能不可逆的下降。最近的研究表明，黄芩苷、黄芩素和汉黄芩素通过多靶点机制干预AKI过程。 研究阐明了黄芩苷的肾脏保护作用主要通过以下途径体现：（1）抗氧化作用。黄芩苷激活Nrf2/HO-1通路并增强miR-223-3p的表达，从而抑制TXNIP/NLRP3通路，导致丙二醛（MDA）和髓过氧化物酶的生成减少，同时增加抗氧化酶的活性，包括超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽。（2）抗炎作用。黄芩苷通过多种途径发挥抗炎作用，包括TLR2/4、Nrf2/ARE、PI3K/Akt和JAK2/STAT3，通过有效降低IL-1β和TNF-α等炎症因子水平，同时抑制NF-κB活化。（3）抗凋亡作用。黄芩苷可以调节Klotho蛋白水平以及caspase家族成员（如caspase-3和caspase-11），从而维持Bcl-2/Bax蛋白之间的平衡。此外，黄芩苷干预Ros/NLRP3/Caspase-1/Gsdmd和NLRP3/caspase-1通路，实现对细胞凋亡和焦亡的双重抑制。 研究人员还发现另一种黄酮类化合物黄芩素通过三种机制在AKI中发挥肾脏保护作用。首先，它通过抑制TNF-α和IL-1β等促炎介质的产生来缓解炎症反应；这一过程是通过双重抑制MAPK磷酸化级联和NF-κB核转位，同时调节Nrf2/HO-1通路来调控的。其次，它通过增强内源性抗氧化防御系统来减轻氧化应激损伤，有效降低ROS并减少氧化生物标志物如高级氧化蛋白产物和MDA的生成。第三，黄芩素通过协调调节Bcl-2/Bax蛋白平衡和SIRT1介导的p53去乙酰化来调节凋亡通路。有趣的是，新出现的证据揭示了黄芩素通过调节花生四烯酸12-脂氧合酶具有抗铁死亡活性。与黄芩素的多模式机制相比，汉黄芩素主要通过双重调节NF-κB和RIPK1信号轴来靶向程序性坏死。这种机制涉及同步的转录控制和翻译后修饰，以抑制肾细胞的炎症性坏死。这两种黄酮类化合物之间的靶点偏好存在差异。黄芩素主要通过调节凋亡/铁死亡来改善AKI，而汉黄芩素通过坏死途径治疗AKI；这显示了它们在管理AKI方面的互补治疗潜力。 4. 黄芩抗CKD的作用和机制 4.1. 糖尿病肾脏病（DKD） DKD是ESRD的主要原因，其病理学与葡萄糖代谢紊乱导致的肾微血管结构和功能损伤密切相关。对于DKD患者，可以观察到其肾脏有明显的病理变化，包括肾小球基底膜增厚、细胞外基质（ECM）增殖和微血管功能受损。最近的研究表明，黄芩提取物及其生物活性成分如黄芩苷和汉黄芩素可以通过多靶点调节机制减轻DKD的进展。 黄芩苷已被证明通过靶向多种途径具有显著的抗炎和抗氧化作用。在分子水平上，黄芩苷激活Nrf2信号通路，特别是涉及Keap1/Nrf2/ARE调节，以促进抗氧化酶的表达。同时，黄芩苷抑制促炎信号通路如MAPK和SphK1/S1P/NF-κB以减轻炎症反应。此外，黄芩苷可以抑制miR-141表达以激活Sirt1/Nrf2信号轴，从而建立多通路协同网络。因此，促炎细胞因子（包括IL-1β、IL-6和TNF-α）以及氧化应激标志物（如MDA和8-羟基脱氧鸟苷）的水平可以被黄芩苷显著改变。此外，黄芩苷可以上调CAT和Mn-SOD的基因表达，同时促进叉头框O3a蛋白表达，从而有效改善受损肾组织中的氧化应激。此外，黄芩苷采用双重抑制策略干预DKD相关的病理过程。黄芩苷还可以降低PKC活性以及磷酸化连接蛋白43的表达，并减少ECM产生、TGF-β1表达、以及晚期糖基化终末产物和VEGF的产生。这种多通路协调可以通过代谢调节和血管修复有效逆转DKD相关的病理损伤。此外，黄芩苷可以通过特异性靶向FK506结合蛋白51来改善与DKD相关的脂代谢紊乱。 一些实验研究进一步阐明了黄芩素和汉黄芩素在DKD中的分子调控机制。黄芩素被证明可抑制12/15-脂氧合酶（12/15-LO）和AMPKα的活性，从而通过抑制合成代谢同时促进分解代谢途径来调节葡萄糖代谢。此外，它减弱hs-CRP/Fc-γR信号轴，并显著降低NF-κB介导的诱导型iNOS和TGF-β1的过表达，从而减轻肾脏炎症反应。汉黄芩素可以协同调节多种信号通路，包括TLR/NF-κB、PI3K/Akt/NF-κB和KLF4/NF-κB，这些通路对于调节炎症反应至关重要。它还抑制巨噬细胞信号级联DKDM3OS/KLF4，同时平衡Bcl-2介导的细胞凋亡和自噬，有效保护足细胞结构和功能。值得注意的是，汉黄芩素对TLR4-JAK/STAT/AIM2信号轴和MRP8表达的抑制作用为减轻DKD病理损伤提供了新的治疗靶点。作为黄芩中的另一种活性成分，汉黄芩苷靶向NF-κB p65-MMP28和HNF4A-NRF2信号轴，这种双重作用对DKD病理进展中的炎症反应和氧化应激具有良好的抑制作用。 4.2. 高尿酸血症 HUA是一种代谢紊乱，主要以嘌呤代谢功能障碍为特征，导致尿酸过度产生和其排泄受损之间的失衡。值得注意的是，约90%的临床病例归因于尿酸排泄功能受损。在这种病理状态下，过饱和的血清尿酸可以结晶成尿酸盐晶体，沉积在肾脏中，从而诱发严重的肾脏炎症。 黄芩苷表现出多靶点抗HUA机制。首先，黄芩苷调节Pannexin-1/P2X7嘌呤能信号通路和NLRP3炎性体介导的经典焦亡通路，有效抑制尿酸盐晶体激活的肾小管上皮细胞信号转导，从而降低肾细胞焦亡水平。其次，黄芩苷竞争性结合黄嘌呤氧化酶的活性位点，阻碍 hypoxanthine/xanthine 的底物结合，显著抑制尿酸生物合成。第三，通过下调乳酸脱氢酶、一氧化氮以及促炎因子如TNF-α和IL-1β的分泌，黄芩苷协同调节氧化应激（导致ROS水平降低）和凋亡通路，从而减轻尿酸盐晶体诱导的肾小管上皮细胞损伤。此外，黄芩苷可以调节PI3K/Akt/NF-κB信号轴，通过对TLR/NLRP3/NF-κB和MAPK通路的交叉调节，实现黄嘌呤氧化酶抑制与炎症缓解和凋亡阻断的整合效应。 黄芩素被证明通过双重机制具有肾脏保护作用。首先，它直接抑制黄嘌呤氧化还原酶的活性，从而减少尿酸产生。其次，研究发现它能增强高尿酸血症模型小鼠的尿酸排泄。这种联合作用最终改变了血清尿酸水平并改善了肾功能。 4.3. 肾纤维化（RF） RF是CKD进展至终末期的主要病理特征。这种情况以功能性肾单位丢失、成纤维细胞异常增殖和ECM过度沉积为特征。这些变化导致肾小球硬化、肾小管萎缩和间质纤维化，最终导致不可逆的肾衰竭。最近的药理学研究表明，源自黄芩的活性成分在对抗器官纤维化的多靶点治疗中表现出显著优势。黄芩的甲醇提取物已被证明可通过调节TGF-β1介导的肾成纤维细胞活化和干预氧化应激通路来发挥抗纤维化作用。此外，总苷元提取物可以下调ECM相关基因的表达，从而防止肾间质纤维化的进展。 深入的机制研究阐明，黄芩素、黄芩苷和汉黄芩素等黄酮类化合物可以通过多通路的协同效应调节RF的进展。具体而言，黄芩素对RF表现出良好的抑制作用。黄芩素被证明可通过几种信号轴抑制成纤维细胞增殖和ECM沉积，包括TGF-β/Smad、PI3K/Akt和MAPK。此外，它通过上调铁死亡相关蛋白如SLC7A11、GPX4和FTH的表达来对抗肾铁死亡。另外，黄芩素可以通过调节内质网应激相关因子（包括caspase-3/9和Bax/Bcl-2）的平衡来增强肾小管上皮细胞的存活，同时减轻间质纤维化。 根据一些研究，另一种黄酮类化合物，即黄芩苷，对RF也有明显的治疗作用。已发现黄芩苷在分子水平上通过靶向TGF-β信号通路的多个关键节点来抑制RF。它通过调节TGF-β/Smad信号轴来下调Smad3并上调Smad7表达。此外，黄芩苷通过Notch1信号通路或通过降低血浆血管紧张素II含量间接调节TGF-β1水平。此外，黄芩苷抑制肾小管上皮细胞转分化和ECM沉积，从而通过调节microRNA-124/TLR4/NF-κB信号通路和增强CPT1α介导的脂肪酸氧化来延缓肾小管纤维化的进展。对于肾小球纤维化，黄芩苷通过抑制TGF-β1表达来降低α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）水平，同时减少晚期糖基化终末产物和结缔组织生长因子的表达。这有助于改善糖尿病肾病相关的肾小球病变。此外，黄芩苷通过调节Galectin-3/Akt/GSK-3β/Snail信号通路在整体肾脏保护中表现出多靶点特性；逆转DNA高甲基化对Klotho基因的抑制作用；并显著减轻CKD模型大鼠的肾小球、肾小管和间质纤维化。改善线粒体功能的机制涉及增强CPT1α介导的脂肪酸氧化。此外，发现它通过抑制NF-κB核转位以及STAT3磷酸化过程来减轻肾间质纤维化。 此外，汉黄芩素及其苷类衍生物通过多靶点协同机制对RF表现出强大的抑制作用。主要机制涉及调节炎症相关信号通路和调节促纤维化因子。研究表明，这些化合物显著抑制TGF-β1信号通路，包括p38MAPK和Smad3分支，以及NF-κB信号通路和TLR4/MAPK轴，从而在多个炎症通路上建立协调的调节网络。在分子水平上，它们有效下调纤维化标志物如纤连蛋白、α-SMA、胶原蛋白I、E-钙粘蛋白和TGF-β1的表达，同时调节氧化应激相关酶如CAT和SOD以减轻氧化损伤。此外，这些成分抑制促炎细胞因子（包括TNF-α和IL-1β）的释放并减轻内质网应激，从而延缓肾小管上皮细胞的凋亡。这种多方面的机制不仅减少了炎症浸润，而且抑制了异常的ECM沉积。总之，这些调节作用有助于改善肾小球硬化和肾小管间质纤维化，并最终保护肾实质结构。 4.4. 肾细胞癌 肾细胞癌（RCC）是一种起源于肾小管上皮的恶性肿瘤，约占所有肾脏恶性肿瘤的90%，被认为是泌尿系统中最具侵袭性的肿瘤类型之一。当代药理学研究表明，黄芩中的物质表现出显著的抗肿瘤活性。黄芩的乙醇提取物通过诱导人肾癌细胞系Caki-1的G2/M期停滞来抑制肿瘤增殖。网络药理学分析表明，黄芩中的核心成分通过多种信号通路发挥抗RCC作用，包括PI3K-Akt、Ras、MAPK、p53、VEGF和JAK-STAT。一些研究阐明了黄酮类化合物以各种方式抑制RCC，特别是汉黄芩素。汉黄芩素被证明可通过干扰细胞周期进程、诱导DNA损伤应激反应和激活凋亡通路来抑制肿瘤生长。此外，汉黄芩素通过靶向CDK4-RB信号通路选择性诱导RCC细胞程序性死亡。这些发现为黄芩及其活性成分在肾癌治疗中的潜在应用提供了令人信服的实验证据。 5. 结论与未来展望 黄芩是一种具有丰富治疗特性的天然药用植物，拥有多种生物活性化合物，如黄酮类、萜类和多糖。值得注意的是，黄芩素、汉黄芩素等黄酮类化合物及其苷类已被证明具有显著的肾脏保护作用。对于AKI，黄芩通过多靶点协同机制发挥强大的肾脏保护作用，包括抑制MAPKs/NF-κB炎症信号通路、激活抗氧化防御系统、调节Bcl-2/Bax-SIRT1/p53凋亡通路以及抑制12-脂氧合酶介导的铁死亡。其中，铁死亡的调节为AKI治疗代表了一条新的治疗途径。在CKD中，源自黄芩的活性成分可以通过抑制TGF-β/Smad信号通路和氧化应激诱导的细胞损伤来延缓纤维化进展，从而增强肾功能。然而，目前的证据主要来自动物研究；因此，进一步的临床验证对于确认其治疗应用的转化潜力至关重要。 尽管有这些有希望的发现，当前研究领域内仍然存在几个重大挑战。 首先，目前的研究主要集中在黄酮类作为黄芩治疗肾脏疾病的生物活性成分，对其他结构多样的成分如萜类和多糖的探索不足。其次，有大量研究关注对肾小管损伤的抑制作用，但缺乏关于肾小球损伤的研究。第三，多种成分协同肾脏保护作用背后复杂的调控网络需要通过系统生物学方法进一步阐明。第四，黄芩活性成分的临床评价策略尚未建立。 为了应对这些挑战，未来的研究有必要系统地探索肾脏保护作用和潜在机制。首先，应进一步探索黄芩中其他类型化合物的肾脏保护作用，如萜类和多糖。其次，整合多组学技术，包括空间转录组学和蛋白质-蛋白质相互作用网络分析，有助于全面理解“成分-靶点-通路”调控网络机制。第三，应使用类器官和器官芯片等先进模型来提高新药研发的转化价值。此外，应特别关注创建新型纳米药物递送系统，通过制剂创新克服其生物利用度限制，提高黄芩分子的治疗效果。这些系统性和多学科的方法将有效促进黄芩在治疗肾脏疾病中的应用。