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点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 基因毒性杂质是药物合成、储存或制剂过程中形成的能与细胞或生物体 DNA 反应、对 DNA 有潜在破坏性的杂质。基因毒性物质毒性强、潜在风险大，对用药安全性有强烈威胁。近年来，因痕量基因毒性杂质残留引发的医疗事故和禁售事件陆续被发现，国内外医药机构越来越关注基因毒性杂质的控制和检测。 杂质在化合物合成过程中难以避免，种类多且分类困难。为区分普通杂质和基因毒性杂质，各法规和指导原则普遍采用“警示结构”方法，将可能引起基因毒性的结构列入关注队列。化合物是否含基因毒性杂质可通过化学反应机制分析确认，实际产生的有明确遗传毒性阈值的杂质，可通过制定限度标准将暴露水平限定在安全范围内；对于有潜在基因毒性的杂质，可通过查询“警示结构”数据库确认，这类杂质无法确定安全剂量，需要进行药学和毒理学评估。 药学评估主要是选择适当的配方和生产策略，以避免或减少基因毒性杂质的产生，在遵循“合理可行的最低限量”原则的基础上，再经过毒理学评估以验证其合理性。 基因毒性杂质的毒理学评估遵循“具体问题具体分析”原则，根据杂质的结构特征和毒理学数据，将杂质分为 5 类分别对毒理学评估策略进行综述，并示例杂质限度确定的方法。 已知有致突变致癌性的杂质：包括具有足够遗传毒性作用机制数据的动物致癌物和人类致癌物。这类物质的致突变和致癌性实验结果为阳性，但只有在超过一定限度才产生毒性效应。对于有足够致癌性数据的物质，可以直接采用已公布的测定数据制定限度标准，或根据动物致癌性强度数据，采用线性外推法计算人体可接受摄入量；对于有明确遗传毒性阈值的物质，可以参照 ICH Q3C 的方法，根据相关动物实验的“未观察到效应水平”（NOEL）或“观察到有害效应的最低水平”（LOAEL），计算“每日允许暴露量”（PDE）。 已知具有致突变性但致癌性未知的杂质：这类物质通常在体外遗传毒性实验中为阳性结果，如细菌回复突变实验、染色体畸变实验，但是啮齿类动物的致癌性数据未见报告。在缺乏体内关联信息时，通常体外基因毒性物质也被假定为体内诱变剂和致癌剂，但由于缺乏产生生物学意义的阈值数据，安全暴露水平无法确定，因此在欧洲 EMA 发布的《基因毒性杂质限度指导原则》中引入了“毒理学关注阈值”（TTC）的概念，为无法确定暴露水平的基因毒性杂质提供一个可接受的摄入水平，通常认为摄入量在低于此水平时患癌的风险将远低于正常风险水平，经过对多个致癌性物质的致癌能力概率分布进行分析验证，得到适用于大多数致癌物质的 TTC 估值为每人 1.5μg·d-1。因此对于无法确定阈值的基因毒性杂质，通常认为人每日摄入量低于 1.5μg 时，诱发癌变的风险是可以接受的。一些特殊的不宜采用 TTC 评估的杂质，如果在体外遗传毒性实验中呈阳性结果，也可以采用一些反应机制相似或具有预期靶组织暴露的体内试验（如微核试验、体内基因突变试验、彗星试验等）进行关联性研究，为设定限度指标提供数据支持。 含有与药物活性成分结构无关的警示结构但无致突变性数据的杂质：警示结构的重要性在于提示可能存在的基因毒性和致癌性，为进一步安全性评价和制定控制策略指明方向，但具有警示结构并不一定具有基因毒性，因此对这一类杂质，需要通过毒理学方法来评价，通常采用细菌回复突变实验检测分离的杂质或杂质与药物活性成分的混合物，如果实验结果为阴性，可按照一般杂质控制，如果细菌回复突变实验显示警示结构具有基因毒性，可采用 TTC 来确定限度，必要时根据体外实验的阳性结果追加合适的体内试验进一步验证。 例如，对于细菌回复突变实验在非 S9 代谢活化条件下出现的阳性结果，可采用 Pig-a 基因突变实验来检测直接作用的致突变物，或采用微核试验检测直接诱变剂和染色体断裂剂；如果细菌回复突变实验的阳性结果仅出现在 S9 代谢活化条件下，且推测该杂质可在肝脏诱导大的加合物，可采用大鼠肝脏程序外 DNA 合成实验；如果已有信息表明杂质具有导致 DNA 前期损伤的化学结构特异性作用，如形成碱基不稳定位点或单链断裂，可选择彗星试验。 警示结构与药物活性成分相关的杂质：所含警示结构与药物活性成分的结构相同，或与药物中结构相关化合物的警示结构相同，此类杂质如果已有数据或实验证明该警示结构无致突变性，则按一般杂质控制，不需要对杂质进行毒理学实验。 致癌风险高的特殊杂质：另外有一些特殊物质，在长期毒性研究中有确切致癌性证据，或在国际认可的数据库中被列为高风险致癌物，如黄曲霉素类、N-亚硝基物和偶氮类化合物，它们的摄入量在低于 1.5μg·d-1 时仍有非常高的致癌风险，因此使用通常的 TTC 值来评估并不合适，需要建立特定的风险评估方法，具体问题具体分析。 杂质限度确认方法 根据TD50线性外推法计算 N-亚硝基二甲胺（NDMA）的可接受摄入量：NDMA 被列为 2A 类致癌物，对动物致癌证据充分，对人的致癌风险较高。根据致癌性数据库提供的数据，计算出人对 NDMA 的可接受摄入量，再结合药品的每日最大用药量，得到杂质的控制限度。 根据“未观察到效应水平”计算苯胺的“每日允许暴露量”：苯胺为一种已知的动物致癌物，且致癌性存在阈值。采用相关动物实验的未观察到效应水平来计算每日允许暴露量，使用不确定因子进行计算。 综上所述，基因毒性杂质的毒理学评估策略需要根据杂质的结构特征和毒理学数据进行分类。对于已知有致突变致癌性的杂质，可以采用已公布的测定数据制定限度标准或计算人体可接受摄入量；对于已知具有致突变性但致癌性未知的杂质，可以采用“毒理学关注阈值”的概念来确定可接受的摄入水平；对于含有与药物活性成分结构无关的警示结构但无致突变性数据的杂质，需要通过毒理学方法来评价；对于警示结构与药物活性成分相关的杂质，如果已有数据或实验证明该警示结构无致突变性，则按一般杂质控制；对于致癌风险高的特殊杂质，需要建立特定的风险评估方法。在确定杂质限度时，可以参考相关的文献和数据，并结合化学及药学相关知识、相关工艺和检测技术，充分利用新方法和毒理学数据，制定合理的评估策略，将基因毒性杂质对人体的潜在威胁控制在安全范围内。 文章信息源于公众号研发注册圈，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。 学如逆水行舟，不进则退； 心似平原走马，易放难收。 行舟Drug 每日更新 欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读

▎药明康德内容团队报道近日，诺华（Novartis）公司的口服单药疗法——盐酸伊普可泮胶囊（iptacopan）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗既往未接受过补体抑制剂治疗的阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）成人患者。公开资料显示，这是一款“first-in-class”的补体途径因子B抑制剂，也是美国FDA批准的治疗成人PNH的首个口服单药疗法，曾被行业媒体Evaluate列为10款值得关注的潜在重磅疗法之一。伊普可泮在中国的获批也引起了人们对PNH的关注。PNH是一种慢性、进行性、衰弱性、危及生命的疾病，已被收录入中国的《第一批罕见病目录》中。该病常发生在青壮年人群中，20岁~40岁约占77%。有研究发现，PNH患者5年死亡率高达35%，中位生存期约为10年[1]。伊普可泮的到来为PNH患者提供了一种新型的靶向治疗选择。在今天的文章中，药明康德内容团队将结合公开资料为大家介绍下人类对PNH疾病的百年攻坚历史。——✦睡眠后发作的疾病✦——人类对PNH疾病的研究由来已久。早在19世纪后半叶，PNH就逐渐引起了欧洲内科医生的注意。通过对PNH这一罕见疾病的研究，科学家们逐步发现了补体的旁路激活途径、补体调节蛋白、蛋白与细胞膜表面的连接机制，以及该病的致病基因等。图片来源：123RF1882年，Paul Strübing医生报道了PNH患者是在夜间发生血红蛋白尿。但在后来的研究中，他又发现血红蛋白尿的发作不一定在夜间，而常常是在睡眠之后。此外，他还观察到PNH患者的红细胞在睡眠时的酸性环境下对补体敏感[2]。1939年，哈佛医学院的Thomas HaleHam医生报道了PNH的红细胞在酸性血清中出现补体介导的溶血的证据，并使得酸溶血试验（即Ham tes）成为诊断的特异性试验[2]。20世纪50年代，Ham医生的同事Louis Pillemer发现PNH的红细胞在酸性血清的溶血是由补体替代途径介导的；伦敦Hammersmith医院的John V.Dacie教授发现PNH与再生障碍性贫血的密切关系，并提出PNH是在骨髓增生低下的背景下发生体细胞突变的结果，而且突变的细胞可能具有不明原因的增殖优势[2]。1985年，人们认识到PNH患者的细胞表面存在锚，可以将蛋白与细胞连接。1989年，人们发现了锚连蛋白中的补体调节蛋白（如CD55、CD59等）及其在PNH发病中的作用，这一发现也为日后采用流式细胞技术检测PNH克隆提供了依据[2]。——✦人类为何会得PNH？✦——1993年，科学家们通过研究证实PNH细胞表面糖肌醇磷脂（GPI）锚的缺失是由于造血干细胞磷脂酰肌醇聚糖A（PIG-A）基因发生了突变，这也成为了PNH史上的一个分水岭事件[2]。现在人们已经知道，PNH患者是由于PIG-A基因发生突变，细胞表面的一组GPI锚定蛋白无法被锚定在细胞膜表面导致，这些蛋白包括CD55（衰变加速因子，DAF）和CD59（反应性溶解膜抑制物，MIRL）等。带有PIG-A体细胞突变的造血干细胞可克隆性扩增，产生许多受累的外周血细胞。图片来源：123RF缺乏锚蛋白的细胞抵抗补体攻击的能力减弱。补体系统由一系列蛋白质的酶级联反应构成，是先天免疫系统的一部分，许多补体蛋白是酶，它们以无活性的前体（酶原）形式存在于血清和细胞表面，其激活途径主要有经典途径（classical pathway）、旁路途径（alternative pathway）和凝集途径（lectinactivation pathway）。正常情况下，补体系统在激活之后能够起到多种功能，包括增强抗体反应并具有免疫记忆，裂解外来细胞，清除免疫复合物和凋亡细胞。然而，在PNH患者体内，补体系统会攻击自己的红细胞，导致受累的红细胞裂解，发生溶血，并引发多种并发症。血管内溶血、潜在的造血功能衰竭和血栓形成倾向是PNH的3个主要临床表现。血栓可发生在全身各处血管中，损害重要器官并导致过早死亡。常见并发症包括贫血性心脏病、胆石症、肾功能不全甚至衰竭等。血栓栓塞和感染是患者常见的死亡原因，患者5年死亡率高达35%。PNH患者中，大约40%会出现血栓形成、64%会发生肾功能受损、50%出现肺动脉高压、66%有呼吸困难；约有30%与再生障碍性贫血相互转化，个别PNH患者可转为骨髓增生异常综合征或急性髓细胞白血病。此外，不到一半的PNH患者有轻度黄疸，约1/4患者有轻度肝肿大，不到15%的患者有轻度脾肿大。——✦传统治疗难以满足需求✦——对PNH的传统治疗以“保护”PNH克隆、减少补体攻击和破坏，以及减轻溶血为目的，治疗手段主要以常规输血和对症治疗为主，如糖皮质激素、输血、铁剂、抗凝等。根据不同PNH患者的表现，对症治疗有着重要作用：如在急性溶血发作时，可使用肾上腺糖皮质激素治疗，然后逐渐继续减量直至最小用量；合并骨髓衰竭的患者可进行环孢素等免疫抑制剂治疗，甚至联合抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）治疗，同时也可使用雄性激素如司坦唑醇、丙酸睾丸酮、丹那唑等促造血治疗。对于血管栓塞的治疗，急性血栓事件需要接受肝素抗凝；在发生急性布加综合征时，可进行系统性溶栓治疗或血栓部位直接搭桥造管的溶栓治疗。然而，传统治疗并不能完全改善疾病对患者生存质量的影响，无法有效控制溶血，而且长期使用副作用大，患者10年生存率约为70%，相当比例的患者因伴随的并发症而面临潜在的生命危险，亟需探索新的药物及治疗策略。——✦靶向治疗新时代的来临✦——补体系统复杂的信号通路，为治疗补体系统异常提供了多个可以靶向的靶点。C5补体蛋白处于补体级联反应的末端，因此靶向这一蛋白可以调控3种不同通路激活的补体信号。抑制C5的活性可以抑制对自身的免疫攻击，从而缓解疾病症状。在对PNH的研究过程中，基于PNH红细胞对补体敏感的认识，科研人员研发出靶向C5补体的抑制剂，并成为PNH的标准疗法，将PNH的治疗带入靶向治疗时代。C5补体抑制剂可以与人C5补体蛋白特异性结合，阻止其裂解为C5a和C5b，从而不能形成膜攻击复合物（MAC），抑制血管内溶血，提高患者生存率。研究显示，C5补体抑制剂可有效减少PNH的血栓形成，缓解疼痛、疲劳及呼吸困难等症状，并在一定程度上减轻患者对输血的依赖。2007年3月，阿斯利康（AstraZeneca）研发的依库珠单抗（eculizumab）获FDA批准上市，用于治疗PNH，以减少溶血。该药也成为全球首个获批上市的C5补体抑制剂。图片来源：123RF随着靶向补体抑制剂的开发，此后又有两款靶向C5补体的抑制剂获批上市，分别为：Alexion Pharmaceuticals公司（现已被阿斯利康收购）的ravulizumab，于2018年12月首次获FDA批准治疗PNH成年患者，并于2021年再次获FDA批准治疗PNH儿童和青少年患者；以及罗氏（Roche）的可伐利单抗（crovalimab），于2024年2月获中国NMPA批准治疗PNH成人和青少年患者。C5补体抑制剂可阻断C5介导的血管内溶血，但无法阻断C3介导的血管外溶血，所以患者有时仍需输血来治疗。根据一项对接受C5抑制剂治疗的患者的回顾性研究，至少72%的患者血红蛋白持续较低，至少36%的患者每年需要一次或多次输血。2021年5月，靶向C3补体的抑制剂——pegcetacoplan获FDA批准上市，用于治疗初治PNH成人患者，以及从接受C5补体抑制剂治疗转换为接受pegcetacoplan治疗的PNH患者。公开资料显示，这是首个FDA批准用于治疗PNH的C3靶向疗法。Pegcetacoplan是一种合成的环肽，与一种聚乙二醇聚合物结合，可特异性地与补体C3和C3b结合，从而抑制补体C3裂解为活性片段发挥作用；同时还能与已产生的活性片段C3b结合，抑制其激活下游效应的产生，主要表现为抑制C3b介导的血管外溶血和末端补体介导的血管内溶血。——✦近端补体治疗：PNH患者的新希望✦——尽管C5补体抑制剂作为PNH标准治疗提高了患者生存，但在C5补体抑制剂治疗后，仍有大部分患者有残留贫血、疲乏和输血依赖；而且静脉注射、频繁给药，对患者的依从性也带来了挑战。这些问题制约了患者的疗效，急需新疗法来打破这一局面。随着研发的不断突破，PNH进入近端补体治疗新时代，如B因子（CFB）补体抑制剂等。B因子又称C3激活剂前体，主要由肝脏和巨噬细胞合成，是补体旁路途径活化中的一个重要成分。旁路途径是以某些细菌、真菌或细菌脂多糖（内毒素）、酵母多糖、葡聚糖凝聚的IgA和IgG4等为激活起始物，直接与C3b结合，并在B因子、D因子和P因子的参与下先后形成C3转化酶和C5转化酶，继而形成膜攻击复合物的补体激活途径。研究发现，抑制B因子可以抑制C3转化酶和C5转化酶活性，阻止膜攻击复合物的形成以及血管内和血管外溶血。2023年12月，诺华公司研发的补体B因子抑制剂——iptacopan获得FDA批准，成为了治疗成人PNH的首个口服单药疗法，这也是全球首个获批的补体B因子抑制剂，为PNH的治疗增加了一种新的选择。据诺华新闻稿介绍，iptacopan作用于补体系统C5末端通路的上游，同时控制血管内溶血和血管外溶血，弥补了C5补体抑制剂的不足，同时为患者提供了口服单药的治疗选择，提高治疗依从性，改善用药体验，提高生活质量。图片来源：123RFFDA的批准基于3期临床试验APPLY-PNH。该试验包括血红蛋白＜10 g/dL且以前接受过C5补体抑制剂治疗但仍有残余贫血的患者。结果显示，iptacopan在提高血红蛋白水平和避免输血方面优于继续使用C5补体抑制剂治疗的患者。此外，该批准还得到了3期临床试验APPOINT-PNH的支持，该研究针对未接受过补体抑制剂治疗的患者。APPLY-PNH和APPOINT-PNH试验24周的主要发现包括：82.3%接受过C5补体抑制剂治疗的患者在无输血的情况下，接受Fabhalta治疗后血红蛋白水平持续增加≥2 g/dL，继续接受C5补体抑制剂治疗的患者这一数值为0%。未接受过补体抑制剂治疗的患者中，77.5%的患者接受iptacopan治疗后达到了这一结果。在无输血的情况下，67.7%接受过C5补体抑制剂治疗的患者血红蛋白水平持续≥12 g/dL，继续接受C5补体抑制剂治疗的患者这一数值为0%。对于接受过C5补体抑制剂治疗的患者，接受iptacopan治疗后避免输血率为95.2%，而C5补体抑制剂组患者这一数值为45.7%。目前，诺华正在将该药物的用途扩展到其他补体相关疾病，如IgAN（IgA肾病）和C3G（C3肾小球病）。FDA已授予iptacopan治疗C3肾小球病的突破性疗法认定，欧洲药品管理局（EMA）已授予该药治疗C3G 的优先药物资格、孤儿药资格以及治疗IgA肾病的孤儿药资格。在中国，iptacopan（中文通用名：伊普可泮）也被中国国家药监局药品审评中心（CDE）纳入突破性治疗品种和优先审评，用于治疗PNH。2024年4月，该药在中国获批用于治疗既往未接受过补体抑制剂治疗的PNH成人患者，也为中国的PNH患者带来了口服单药疗法的新选择。伊普可泮在中国的获批是基于一项关键性3期APPOINT-PNH全球以及中国亚组临床研究的结果，其中中国入组50%受试者。研究数据显示，在接受治疗24周后，大多数患者的血红蛋白水平达到12g/dL或以上，几乎所有患者实现避免输血，患者报告的疲劳也有所改善。诺华之外，目前也有一些其它公司在开发补体B因子抑制剂，限于篇幅，本文不再一一介绍。——✦未来可期✦——在PNH治疗领域，从开始的对症治疗、减少补体攻击和破坏、减轻溶血，到控制补体活性、预防严重疾病相关并发症、追求更长地生存，再到如今的纠正贫血、脱离输血依赖、缓解疲乏症状，追求更好地生活，治疗目标在不断刷新。我们相信，随着疾病诊疗和新药研发水平的提高，特别是新型补体抑制剂的出现，将会给PNH患者带来更多创新、有效的治疗选择以及更好的生活质量！ 参考资料（可上下滑动查看）：[1]Charles J Parker,(2008).Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: an historical overview.Hematology,DOI:10.1136/bjsports-2022-106644.[2]Antonio M Risitano,et al.,(2008). Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: pathophysiology, natural history and treatment options in the era of biological agents. Biologics,DOI: 10.2147/btt.s1420.[3] Rodolfo D Cançado,et al.,(2024).Consensus statement for diagnosis and treatment of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Hematology, Transfusion and Cell Therapy,DOI:10.1016/j.htct.2020.06.006.[4] Antonio M. Risitano,et al.,(2022).Discovering C3 targeting therapies for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: Achievements and pitfalls, Seminars in Immunology,DOI: 10.1016/j.smim.2022.101618.[5] 中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组,（2013）.阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊断与治疗中国专家共识.中华血液学杂志, DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2013.03.024.[6] Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: An Historical Overview.Retrieved Apr 29,2024,from https://ashpublications.org/hematology/article/2008/1/93/95843/Paroxysmal-Nocturnal-Hemoglobinuria-An-Historical[7] Iptacopan (LNP023) update.Retrieved Apr 29,2024,from https://www.novartis.com/sites/novartis_com/files/2021_iptacopan-lnp023-update-presentation.pdf[8] 罕见病诊疗指南（2019年版）[9] Novartis receives FDA approval for Fabhalta® (iptacopan), offering superior hemoglobin improvement in the absence of transfusions as the first oral monotherapy for adults with PNH. Retrieved December 5, 2023, from https://www.globenewswire.com/news-release/2023/12/06/2791405/0/en/Novartis-receives-FDA-approval-for-Fabhalta-iptacopan-offering-superior-hemoglobin-improvement-in-the-absence-of-transfusions-as-the-first-oral-monotherapy-for-adults-with-PNH.html[10] The 10 highest value R&D projects in biopharma. Retrieved September 5, 2023, from https://www.fiercebiotech.com/special-reports/10-highest-value-rd-projects-biopharm本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

4月26日，诺华宣布其盐酸伊普可泮胶囊（iptacopan）在华获批上市，用于治疗既往未接受过补体抑制剂治疗的阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）成人患者。伊普可泮是诺华研发的first-in-class、靶向补体旁路途径B因子的口服抑制剂。该产品作用于C5末端通路的上游，同时控制血管内溶血和血管外溶血，弥补了抗C5抗体的不足，同时为患者提供了口服单药的选择。2023年12月，伊普可泮获得FDA批准上市，用于成人PNH患者的治疗，成为首个获FDA批准的口服单药治疗成人PNH的药物。在FDA获批仅4个月后，伊普可泮在中国成功获批，这是诺华以“中国速度”推动全球创新药物加速进入中国的又一例证。本次中国获批是基于一项关键性III期APPOINT-PNH全球以及中国亚组临床研究的结果（中国入组50%受试者）。该研究证实了伊普可泮在既往未接受过补体抑制剂治疗的成人PNH患者中的疗效、安全性和耐受性，在接受治疗24周后，大多数患者的血红蛋白水平达到12g/dL或以上，几乎所有患者实现避免输血，患者报告的疲劳也有所改善。阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种补体介导的慢性罕见血液疾病。据统计，PNH发病率约百万分之一到二，亚洲人群发病率高于欧美，可在任何年龄发生，常见于30-40岁人群。PNH患者体内PIG-A基因突变，导致血细胞表面上重要的补体调节蛋白CD55和CD59缺失。因此，细胞更易被补体激活。临床主要表现为溶血、骨髓造血功能衰竭和血栓形成等。抗补体C5疗法(依库珠单抗或Ravulizumab)是既往国际公认的PNH标准治疗，但在抗C5治疗后，仍有大部分患者有残留贫血、疲乏和输血依赖，严重影响生活质量。Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。