CYP7A1

综上所述，该研究阐明了猪去氧胆酸（HDCA）通过肠（肠道菌群与肠道FXR信号通路）-肝脏（CYP7B1、PPARα）轴缓解肝脏脂质堆积，改善非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的分子机制 上海交通大学医学院附属第六人民医院贾伟、郑晓皎、贾伟平教授团队在 Cell Metabolism 期刊发表了题为：Hyodeoxyholic acid alleviates non-alcoholic fatty liver disease through modulating the gut-liver axis 的研究论文。 该研究揭示了猪去氧胆酸通过肠肝轴治疗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的新机制，也为其提供了潜在的靶点与干预手段。 研究人员对非酒精性脂肪性肝病临床队列以及饮食诱导小鼠模型的血清/肝脏样本进行胆汁酸靶向代谢组学分析，结果发现猪去氧胆酸（hyodeoxycholic acid，HDCA）随着疾病的进展逐渐降低，且与代谢性指标呈显著负相关。进一步，研究人员用HDCA干预多种非酒精性脂肪性肝病模型小鼠（饮食诱导、基因敲除），发现肝脏脂质堆积、炎症、纤维化均得到显著的缓解。 为了探究HDCA缓解肝脏脂质代谢的分子机制，利用转录组测序分析方法，研究人员发现肝脏胆汁酸替代合成途径合成酶-CYP7B1显著上调，而经典途径合成酶-CYP7A1显著下调。胆汁酸替代合成途径已被证明在调节机体代谢中发挥着至关重要的作用。进一步，对小鼠模型的肝脏CYP7B1进行干预，证明CYP7B1是HDCA发挥作用的一个关键靶点。 那么HDCA是如何影响这两个酶的表达？首先，基于前期实验结果，研究人员先发现了HDCA可以显著抑制肠道FXR信号通路。有趣的是，单纯抑制肠道FXR信号通路，并不能复现肝脏CYP7A1显著下调的结果，因此研究人员猜测可能存在其他因素在发挥作用。利用宏基因组测序分析、粪菌移植等方法，研究人员发现了一种益生菌——狄氏副拟杆菌（Parabacteroides distasonis）在HDCA干预后丰度显著增高，体外实验证明HDCA可以直接促进狄氏副拟杆菌的生长。 狄氏副拟杆菌是如何介导调控肝脏胆汁酸合成酶？基于肝脏转录学测序结果，研究人员发现PPAR信号通路在HDCA干预后显著上调，结合代谢组学检测，最终研究人员确定一种长链多不饱和脂肪酸——γ亚麻酸，在HDCA干预后显著增加。进一步，研究人员通过体外细胞实验、荧光素酶报告基因实验确定了γ亚麻酸通过激活PPARα下调CYP7A1的表达。 综上所述，该研究阐明了猪去氧胆酸（HDCA）通过肠（肠道菌群与肠道FXR信号通路）-肝脏（CYP7B1、PPARα）轴缓解肝脏脂质堆积，改善非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的分子机制，为代谢性疾病中多器官对话的机制性研究提供了新的理论依据，同时为非酒精性脂肪性肝病的防治提供了新的干预策略。 上海交通大学医学院附属第六人民医院贾伟教授、郑晓皎教授、贾伟平院士为改论文共同通讯作者，上海交通大学医学院博士研究生况俊良为论文第一作者。

6月22日，Intercept宣布，FDA对该公司的奥贝胆酸（OCA）用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）引起的肝硬化前纤维化的新药申请发出了完全回应函（CRL），表示经审查，OCA不能以该形式获得批准。似曾相识。早在2020年6月29日，Intercept就宣布过收到FDA拒绝OCA用于治疗NASH所致肝脏纤维化新药申请的完整答复函CRL。当时，CRL指出，根据已审查的数据，FDA认为OCA基于组织病理学试验终点的预期益处尚不明确，而且治疗收益并没有超过潜在的风险，因此不支持加速批准OCA用于治疗NASH导致肝脏纤维化的患者。FDA建议Intercept提交其它额外的中期数据并且进行长期研究。首个进入临床III期的NASH药物2019年11月，在一项名为REGENERATE的3期临床试验中，结果显示，OCA达到主要终点，显著改善肝脏纤维化。共有2480名NASH患者加入了REGENERATE试验，随机接受不同剂量的OCA（10 mg或25 mg），或安慰剂的治疗。这项试验具有两个主要终点，分别为肝纤维化程度改善一级以上，同时NASH症状没有恶化；或者NASH症状消除，肝纤维化程度没有恶化。这也是FDA指南中认可的临床终点。结果表明，在接受治疗18个月时，接受不同剂量OCA治疗的意向治疗（ITT）患者群中，肝纤维化改善超过1级，同时NASH症状没有恶化的患者比例为17.6%（10 mg）和23.1%（25 mg），安慰剂组这一数值为11.9%。该实验结果被发布在当年的欧洲肝脏研究协会（ESAL）年会上。来源：公开信息基于此，2019年11月，FDA就接受了OCA的新药上市申请（NDA），并且授予其优先审评资格。老药新用，满怀期待中国医药工业信息中心CPM新药研发监测数据库显示，2016年5月，OCA就了获得FDA批准上市，同年12月欧盟EMA获批上市，获批适应症为原发性胆汁性肝硬化。作为一款FXR激动剂，理论上OCA能够诱导小异源二聚体伴侣（SHP）基因的表达，导致限速酶胆固醇7α单加氧酶（CYP7A1）和肝脏受体同源物1（LRH-1）的转录抑制；FXR还能通过刺激成纤维细胞生长因子19（FGF-19）的合成来抑制CYP7A1和固醇12α-羟化酶（CYP8B1）的表达，以实现负调控胆汁酸合成；FXR通过SHP依赖机制抑制牛磺胆酸钠共转运多肽（NTCP），从而抑制肝脏对胆汁酸的摄取；肝脏FXR转录激活及肠道FXR转录抑制均可以抑制TG合成，降低肝脏TG水平；肝脏过表达或转录激活FXR后，还可以显著降低血糖水平。来源：公开信息基于这些优势，Intercept并未放弃对OCA在NASH领域的探索。经过不断打磨，2022年7月，REGENERATE关键临床3期试验的的第二次数据分析出炉。一个be的故事此次中期分析的病患群体组成与2019年的病患群体类似，但在组织阅片分析时是根据最近美国FDA修改的指导。结果显示，在随机分配每天服用1次25毫克OCA的病患中，有22.4%达到试验主要终点，亦即在第18个月时，其纤维化程度至少改善一个阶段且NASH情况没有恶化，同时，只有9.6%的安慰剂组病患达成这一指标（p<0.0001）。此结果与原先在2019年所公布的分析积极结果一致，亦显示OCA可以在统计上显著地改善纤维化情形（p=0.0002）。来源：公开信息据此，Intercept再次向FDA提交OCA的NDA，只可惜，经过漫长的期待，换来的依旧是不予批准的结局。不予批准的原因十分明确，一方面OCA的安全性问题确实十分明显。在两次结果分析中，高剂量组瘙痒发生率分别为51%/55%，安慰剂组这一数值为19%/24%。此外，OCA治疗还会导致低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高，高低剂量组发生率均为17%，而安慰剂组这一数值为7%，这说明OCA治疗还存在潜在的心血管风险。另一方面，肝脏组织学的改善只是REGENERATE研究2个主要终点之一，若另一个主要终点全因死亡率的相关临床数据结果积极，FDA将支持该药物获得批准。然而资本没有再给OCA更多机会。这次受挫后，Intercept已经决定停止所有与NASH相关的投资并重组公司业务。至此，OCA的故事暂时画上了一个不怎么圆满的句号。GLP-1：爆发在即近日，默沙东宣布，该公司的Efinopegdutide（MK-6024）已被FDA授予快速通道资格，用于治疗NASH。Efinopegdutide是一种针对双靶点GLP-1和GCGR的试验性药物。研究表明，GLP-1能与肝脏细胞受体结合后能降低肝脏脂肪变性、肝细胞损伤和葡萄糖输出，在NASH中能减低肝细胞炎性反应和纤维化。目前，在NASH领域进展最快的GLP-1药物是司美格鲁肽，其治疗NASH的2期临床已显示出积极结果。在接受最高剂量司美格鲁肽治疗组的患者中，66.7%患者的NASH症状得到消除（vs 22.9%），仅有5.8%的患者肝纤维化出现进展（vs 21.4%）。发表于《柳叶刀-胃肠病学和肝脏病学》的一项研究也表明，与安慰剂相比，司美格鲁肽可改善NASH相关代偿性肝硬化患者的肝酶、肝脂肪变性、体重、糖尿病以及甘油三酯和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）等血脂指标。来源：公开信息CPM新药研发监测数据库显示，2021年7月，诺和诺德已在中国启动了司美格鲁肽用于NASH的3期国际多中心临床试验（登记号：CTR20211818），旨在研究司美格鲁肽能否在患NASH人群中，改善肝脏组织学以及降低肝脏相关临床事件的风险。值得一提的是，司美格鲁肽用于NASH适应症已相继在美国和中国被纳入突破性疗法。表1: CDE公告司美格鲁肽用于NASH的临床试验来源：CPM新药研发监测数据库 中国医药工业信息中心面对已经卷破天的糖尿病与减重赛道，弯道超车成为了众多GLP-1破局的途径之一。究竟谁能率先冲破NASH市场，小编将持续关注。年度发布2023年《全球药研新动态》《中国医院市场用药格局》（2023版）2023年《数图药讯》权威发布2021年度中国医药工业百强榜单解读中国仿制药发展报告（2022版）医药行业专项报告中国医药中间体和原料药行业调研报告中国非甾体抗炎类原料药市场调研报告中国祛痰类原料药市场调研报告中国钙拮抗剂类原料药市场调研报告中国血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类原料药市场调研报告中国口服血糖调节类原料药市场调研报告中国中枢兴奋类原料药市场调研报告中国抗痛风类原料药市场调研报告中国脑血管病类原料药市场调研报告END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

关注并星标CPHI制药在线系列文章：《闲聊2023年度可能获批的重磅仿制药（一）》《闲聊2023年度可能获批的重磅仿制药（二）》       本部分介绍的是以3类仿制药申报的候选首仿药，具体情况依次如下：       01-酒石酸阿福特罗雾化吸入溶液       酒石酸阿福特罗雾化吸入溶液一种长效β2受体激动剂，用于治疗慢性阻塞性肺病（COPD）。       酒石酸阿福特罗雾化吸入溶液原研厂家为Sunovion制药，商品名为Brovana，该产品最早于2006年获得FDA批准，原研产品暂未进入中国市场销售。       公开数据显示，2017年，酒石酸阿福特罗雾化吸入溶液（Brovana）销售额大约为3亿美元。       2021年3月，酒石酸阿福特罗雾化吸入用溶液被国家纳入第2批鼓励仿制药目录，目前国内有正大天晴、江苏长泰药业和江苏和晨药业以仿制药3类申报，正大天晴于2019年11月29日提交酒石酸阿福特罗雾化吸入用溶液申请，是首家进行申报的企业，有望拿下该产品的首仿。（详见图1）       图1 酒石酸阿福特罗雾化吸入用溶液注册进展（源自CDE数据库）       02-醋酸艾司利卡西平片       醋酸艾司利卡西平是S (+)-利卡西平醋酸酯前药，是现有抗癫痫药物奥卡西平(Trileptal)的活性代谢物，它通过阻断动作电位的传导，以抑制脑神经元的反复异常放电，控制癫痫发作。该药长期给药耐受性好，疗效和安全性较高       醋酸艾司利卡西平原研是由Bial-Portela、卫材（Eisai）和日本住友（Dainippon Sumitomo）联合开发，最早于2009年在欧洲获批，商品名为Zebinix。2013年11月Sunovion 公司的醋酸艾司利卡西平在美国获批，商品名为Aptiom，批准其用于局灶性癫痫发作辅助治疗，并在2015年将适应证扩大至局灶性癫痫发作的单一药物治疗。目前醋酸艾司利卡西平片原研在国内未获批上市。       据公开数据显示，2019 年该药物全球销售额为 2.75 亿美元。另外2020年4月至2021年3月的12个月,醋酸艾司利卡西平制剂全球销售额为4.4亿美元,同比增长10.3%。       2021年3月醋酸艾司利卡西平片被我国纳入第二批鼓励仿制药品目录中。目前，国内已由多家企业布局艾司利卡西平仿制药市场。北京四环制药是首家仿制申报企业，并在2019年3月以"儿童用药"为由纳入优先审评， 但是扬子江药业注册进度后来居上，谁将率先拿下首仿，我们拭目以待。（详见图2）       另外，2021年9月22日，上药集团下属控股子公司上海上药中西制药的醋酸艾司利卡西平片ANDA已获得美国FDA的暂时批准。       图2 醋酸艾司利卡西平片注册进展（源自CDE数据库）       03-环孢素眼用乳剂       环孢素是由11个氨基酸残基组成的环状多肽药物，因其具有优异的免疫抑制效果，最初被用于器官移植后的免疫抑制。环孢素眼用乳剂是一种含有0.05%浓度环孢素的滴眼液，主要用于干燥性角膜结膜炎相关的眼部炎症。       环孢素眼用乳剂原研是美国艾尔健公司，2002 年12月，艾尔健公司的环孢素眼用乳剂（商品名：Restasis）上市，是全球首个上市的治疗干眼症的环孢素制剂。目前环孢素眼用乳剂原研在国内未获批上市。       据公开数据显示，自Restasis上市后，2003-2016 年销售额复合增速高达32.59%，2016 年实现峰值销售14.88 亿美元，之后Restasis的销售额趋于平稳。近年来随着诺华收购日本武田的干眼症药物Xiidra（Xiidra原本是Shire的重磅眼科药物，2019年1月被武田制药收购），Restasis的市场份额逐渐减少，2020年销售额一路下滑至7.87亿美元。       国内环孢素眼用乳剂竞争药企较少，目前只有江西科伦药业提交了环孢素眼用乳剂的仿制药申请，有望斩获该品种国内首仿药。（详见图3）       图3 环孢素眼用乳剂注册进展（源自CDE数据库）       04-氨己烯酸片       氨己烯酸是一种抗癫痫药，它是GABA氨基转移酶的抑制剂，具有高度的选择性，对耐药性的部分发作型癫痫特别有效，对继发的全面性癫痫发作疗效差。临床上用于治疗其他抗癫痫药无效的癫痫，特别是部分性发作。还可治疗婴儿痉挛症(韦斯特综合征、West综合征)，属于罕见病药物。       氨己烯酸最早是由美国Merrell Dow公司研发，1989年首先在英国上市，用于部分性及全身性癫痫发作的治疗，其专利权属于Ovation公司。2009年3月，灵北（H.LundbeckA/S）公司收购了Ovation公司。2009年8月LUNDBECK的氨己烯酸片(商品名：Sabril)以孤儿药身份在美国获批，用于婴儿痉挛症治疗药和成人复杂难治性癫痫部分发作的辅助治疗药。       2000年国内曾有企业申请进口，但最终未获批准。2019年10月，氨己烯酸片入选国家第一批鼓励仿制药品目录。目前只有远大医药（中国）于2019年1月提交了氨己烯酸片的仿制药申请，而且2019年3月以"罕见病"为由纳入优先审评，远大医药有望迎来该品种国内首仿药上市。（详见图4）       图4 氨已烯酸片注册进展（源自CDE数据库）       05-奥贝胆酸片       奥贝胆酸是法尼酯X核受体（FXR）的强效激动药，其可通过活化法尼醇X受体，间接抑制细胞色素7A1（CYP7A1）的基因表达，增强FGF-19的表达。奥贝胆酸是近20年来首 个研发用于治疗PBC的药物，可抑制胆酸合成，用于治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC）、非酒精性脂肪性肝病（NASH）、原发性硬化性胆管炎。       奥贝胆酸由美国Intercept 制药公司研发，2016年5月，奥贝胆酸获得美国 FDA 批准上市，用于治疗原发性胆汁性肝硬化。2016 年 12 月，奥贝胆酸获得欧盟批准上市，后陆续在加拿大、澳大利亚等国家获批上市。另外奥贝胆酸还于2010年获得欧洲药品管理局孤儿药委员会（COMP）的孤儿药资格认定。       自上市以来，奥贝胆酸在全球销售额呈现不断增长态势，获批上市后首年销售额约1800万美元，2018年就达到约1.78亿美元，增长近10倍，2019年奥贝胆酸销售额为2.5亿美元， 2020年奥贝胆酸全球销售额已达到3.1亿美元，同比增长24.8%。目前原研厂家的产品还未在国内上市。       国内布局奥贝胆酸片的药企不少，包括正大天晴、江苏恒瑞、上海复旦张江、华润三九、成都倍特、扬子江药业、四川科伦、苏州泽璟生物等，2021年3月，奥贝胆酸入选我国第二批鼓励仿制药品目录。2019年6月，正大天晴药业控股公司南京正大天晴制药按仿制药3类提交的奥贝胆酸片上市申请获得受理，成为国内首家奥贝胆酸申报上市的药企，有望年内获批。（详见图5）       图5 奥贝胆酸片注册进展（源自药智网数据库）       06-卡格列净二甲双胍缓释片       卡格列净二甲双胍缓释片是一款口服复方降糖药，是由固定剂量卡格列净和缓释二甲双胍组成。这两种复方药在单一片剂中结合了两种机制互补的降糖药，可提供卡格列净及二甲双胍的临床属性。卡格列净是为日服一次的口服糖尿病药物，属于选择性钠葡萄糖共转运体2（SGLT2）抑制剂的一类新药，也是FDA批准的第一个SGLT2抑制剂。该类药物通过阻断肾 脏对血糖的重吸收以及增加尿液中血糖的排泄，来降低机体血糖水平。二甲双胍则是2型糖尿病早期治疗时的一线药物，可单独或与其他药物（包括胰岛素）联合用药。       卡格列净二甲双胍缓释片原研是强生，2016年9月FDA批准了强生的糖尿病复方新药卡格列净二甲双胍缓释片（Invokamet XR，卡格列净/缓释二甲双胍），结合饮食和运动，用于2型糖尿病成人患者的一线治疗。目前卡格列净二甲双胍缓释片原研在国内未获批上市。       乐普药业近几年在降糖药市场加紧布局，口服降糖药单方制剂已获批的产品有阿卡波糖片、磷酸西格列汀片，2021年11月乐普药业首家提交卡格列净二甲双胍缓释片的上市申请，目前该品种暂无其它药企申报，乐普药业有望拿下首仿。（详见图6）       图6 卡格列净二甲双胍缓释片注册进展（源自CDE数据库）       07-右兰索拉唑肠溶胶囊       右兰索拉唑属于质子泵抑制剂，为兰索拉唑的 R-异构体，通过抑制胃壁细胞酸生成部位的 H+-K+-ATP 酶的活性而抑制胃酸分泌。       右兰索拉唑肠溶胶囊原研是武田制药(Takeda Pharma.)北美公司， 2009 年1月首先在美国上市，随后在加拿大批准上市，用于治疗各种程度的糜烂性食管炎、非糜烂性反流性食管炎及相关症状的维持治疗。目前右兰索拉唑肠溶胶囊原研在国内未获批上市。       据公开数据显示，2016-2019年，武田制药的右兰索拉唑全球销售额均保持在600亿日元以上，2020年受新冠疫情影响，销售额下滑至556亿日元（约5亿美元）。       目前国内有正大天晴药业和江苏豪森药业布局此产品，正大天晴是首家报产。另外，改良型新药注射用右兰索拉唑最早由盛禾(中国)生物制药于2019年首家申报上市，2022年11月30日已获批上市。（详见图7）       图7 右兰索拉唑肠溶胶囊注册进展（源自CDE数据库）       08-磷丙替诺福韦片       磷丙替诺福韦，与替诺福韦酯同是新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，是国外乙肝初始治疗首推药物替诺福韦二吡呋酯（TDF）的升级版，是目前公认的治疗乙肝的优选药物。磷丙替诺福韦是替诺福韦的前体修饰药，在肝细胞中，被分解成为有活性的代谢产物--二磷酸替诺福韦。在保持较高病毒抑制率的情况下，磷丙替诺福韦没有发现耐药性，较替诺福韦能更有效改善骨骼安全性系数，降低骨质疏松症风险，且对肾脏的危害更小。       磷丙替诺福韦片（TAF），又称富马酸替诺福韦艾拉酚胺片，由吉利德研发，用以治疗伴有代偿性肝病的慢性乙肝（HBV）感染患者的药物。原研产品于2016年11月10日在美国获批上市（商品名：Vemlidy），随后12月19日于日本上市，2017年1月9日获欧洲EMA批准，成为欧洲近10年来首 个获批上市的乙肝新药。2017年10月9日，吉利德在中国提交了磷丙替诺福韦片的上市申请，随后于2017年12月被纳入到CDE优先审评程序。截止目前，原研尚未在国内获批上市。       2018年10月22日，正大天晴以"化药新注册分类3类"提交了磷丙替诺福韦片的上市申请，这是本品首家国产仿制药的上市申请。正大天晴的肝病用药业务，在国内一直处于领先地位，主力产品有恩替卡韦分散片、异甘草酸镁注射液、甘草酸二铵肠溶胶囊、马来酸恩替卡韦片、阿德福韦酯胶囊等。另外还有申报该品种的还有江西青峰药业。这一场首仿争夺之战是仿制与原研进口之战，谁能率先进口上市，谁能争得首仿，对其市场布局都至关重要。（详见图8）       图8 磷丙替诺福韦片/富马酸替诺福韦艾拉酚胺片注册进展（源自CDE数据库）       09-司替戊醇干混悬剂       司替戊醇（Stiripentol），是一种新型抗癫痫药物，与氯 巴 占联用于治疗婴儿期严重肌阵挛性癫痫（Dravet 综合征）相关的癫痫发作。       司替戊醇原研是法国Biocodex公司，有胶囊和干混悬剂两种剂型， 2001 年司替戊醇因其可用于婴儿严重肌阵挛性癫痫（SMEI）而被欧盟认定为"孤儿药"。随后于 2007 年1月获得欧盟上市授权（商品名：Diacomit），可与氯 巴 占和丙戊酸盐联合使用，用于婴儿期严重肌阵挛性癫痫（SMEI，Dravet 综合征）的难治性全身性强直性阵挛性癫痫发作的辅助治疗；2018 年8月，司替戊醇获美国 FDA 批准与氯 巴 占联合治疗 2 岁及以上 Dravet 综合征相关癫痫发作患者。在国内，司替戊醇尚未获批上市。       2022年4月石家庄四药提交了司替戊醇干混悬剂的上市申请，是国内独家申报。司替戊醇干混悬剂是符合儿童生理特征的罕见病药物，主要用于治疗严重肌肉震颤性小儿癫痫，2022年5月司替戊醇干混悬剂上市申请以"符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格"为由纳入了CDE的优先审评品种名单。（详见图9）       图9 司替戊醇干混悬剂注册进展（源自CDE数据库）       说明：本文不构成任何投资建议和价值判断。       参考资料：       1-NMPA官网数据库       2-丁香园Insight数据库       3-FDA官网数据库       4-药智网数据库       5-EMA官网数据库       6-米内网数据库       作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。智药研习社3月直播讲座报名智药研习社3月线下研习会报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~