CARTPT

从2014年Keytruda和Opdivo两款PD-1单抗获批以来，肿瘤免疫疗法（Tumor immunotherapy，IO）已成为肿瘤治疗领域的基石。然而即便如此，IO疗法也只能让部分患者从中获益（单药有效率仅20%-30%），其余大量患者无法产生应答。为了克服检查点抑制剂的耐药性，研究者们做了很多研究，其中转化生长因子（TGF-β）被认为具有克服检查点抑制剂耐药性的潜力。PART.01历久弥新的“双面”靶点——TGF-β事实上，TGF-β于1978年就被发现，是抗体药物领域的老靶点。几十年来，对于TGF-β作用机制的研究不断有新进展，研究人员希望在TGF-β身上，找到肿瘤免疫疗法的新突破口，不过这并不容易。TGF-β信号通路包含多种功能细胞因子，其共有3个亚型，分别为TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3。TGF-β通过TGF-β/SMAD（一些转录激活因子）信号通路在细胞增殖、分化、迁移、凋亡、上皮-间质转化（EMT）、细胞外基质沉积以及炎性反应调节等方面发挥重要作用，并参与介导组织与器官的正常生长和发育、机体的免疫反应等生物过程。图1. TGF-β的信号传导机制，来源：参考1值得注意的是，TGF-β信号通路在肿瘤发生过程中表现出双重作用，能够分别扮演着促进肿瘤转移或抑制肿瘤生长的角色。在正常细胞中，TGF-β会诱导如自噬相关蛋白（4EBP1）、细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）等抑制剂的表达，来抑制肿瘤细胞的增殖。也可以通过促进Bcl-2（细胞凋亡蛋白家族成员之一）、DAPK（细胞死亡相关蛋白激酶）、GADD45b（生长停滞与DNA损伤诱导蛋白）等因子的表达，来诱导肿瘤细胞凋亡；以及抑制血管内皮细胞的生长和血管的成熟，从而阻断肿瘤营养的供给。这些作用维持了正常组织内的动态平衡，在早期阶段防止肿瘤形成。不过，TGF-β对恶变前癌细胞施加的压力，会迫使肿瘤细胞通过突变等手段避开TGF-β的抑制作用。这时候，TGF-β就变成了协助肿瘤细胞进行免疫逃逸的“叛军”。TGF-β首先会影响肿瘤微环境，即肿瘤在发生和发展过程中所处的内环境。TGF-β对于肿瘤微环境中所有免疫细胞，如T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等都表现出了免疫抑制，宿主抵抗肿瘤的能力也因此受到影响。另外，TGF-β可以通过诱导HMGA2（高迁移率族蛋白A2）、Snail1/2（肿瘤相关成纤维细胞活化相关蛋白）等转录因子的表达，诱发EMT，通过EMT肿瘤细胞得以实现扩散，侵入淋巴管和血管。不仅如此，TGF-β表达上调会促使VEGF-A（血管内皮生长因子A）等因子分泌，刺激血管生成，新生成的血管将为癌细胞的生长提供营养物质，助力癌细胞的生长和转移。研究还发现，TGF-β信号通路还与肿瘤细胞的耐药性相关。它可以通过上调PKCα（蛋白激酶Cα）表达增强肿瘤细胞的耐药性。总之，“叛变”后的TGF-β变成了肿瘤细胞的得力助手。PART.02靶向TGF-β的药物研发针对TGF-β促进肿瘤转移的机制，研究者们展开了TGF-β抑制剂的开发。其中，抗体药物因为拥有更好的靶向特异性和更好的药代动力学性质而备受关注。从正在开发的TGF-β靶向候选药来看，主要包括TGF-β单抗、双抗靶向药以及细胞治疗产品三大类。 01  TGF-β单抗靶向药NIS793是诺华旗下一款潜在的FIC（同类首创）全人源抗TGF-β IgG2单克隆抗体，可抑制肿瘤细胞的TGF-β通路，并调控肿瘤微环境，逆转免疫抑制和纤维化。目前，诺华正在全球范围内开展多项NIS793的临床试验，涉及的适应症包括转移性胰腺导管腺癌、转移性结直肠癌、肺癌等。其中，NIS793治疗胰腺导管腺癌的研究已进入到III期临床阶段。图2. NIS793（尼斯奇塔单抗）知识图谱，来源：药渡数据Galunisertib由礼来公司研发，是礼来在TGF-β领域抑制剂开发的先导，临床适应症主要指向骨髓增生异常综合征（MDS）、肝细胞癌（HCC），2014年即启动了MDS的II/III期临床，并于2017年完成；2011年启动的转移性胰腺癌Ib/IIa期试验，也于2016年完成；2017年8月发起的一项子宫/卵巢癌肉瘤患者的Ib期试验，目前暂未完成。图3. Galunisertib知识图谱，来源：药渡数据GFH018是劲方医药研发的一款口服小分子TGF-β抑制剂，于2019年进入临床试验，其在多种人体细胞系和疾病动物模型中显示出了良好的抗肿瘤药效和成药性，并显示了与免疫检查点抑制剂协同增效的作用。目前GFH018联合PD-1抑制剂（特瑞普利单抗）的全球多中心试验在中国大陆、中国台湾、澳大利亚进行，GFH018联合PD-1抑制剂及同步放化疗的联合疗法也在中国大陆进行。图4. GFH018（GF-101）知识图谱，来源：药渡数据YL-13027由璎黎药业研发，主要用于肝细胞癌等实体瘤适应症以及多发性骨髓瘤和MDS的治疗。临床前研究表明，YL-13027具有很高的体内外活性，优良的动物体内药代特性，显著的抗肿瘤效果和很高的安全性。在多种肿瘤模型药效试验中，YL-13027显示出了作为免疫抗肿瘤药物的能力，它通过显著增加肿瘤中肿瘤浸润淋巴细胞的数量来抑制肿瘤的生长，且和抗PD-L1抗体有很好的协同效果。YL-13027目前正在开展I期临床试验。图5. YL-13027知识图谱，来源：药渡数据 02  TGF-β双抗靶向药除了单抗药物，靶向TGF-β的双抗药物也是一个重要研发方向，其中以PD-L1/TGF-β双抗居多，它可通过同时阻断PD-L1和TGF-β这两个免疫抑制信号通路，从而恢复和增强机体的抗肿瘤反应。表1. 处于临床阶段的TGF-β双抗药物，来源：公开资料整理M7824在众多正在研发的TGF-β双抗药物中，默克/GSK的PD-L1/TGF-β双抗M7824（bintrafusp alfa）本来是进展最快的，但是在后续研发中却遭遇了一连串打击。M7824曾被认为是“PD-1 2.0”潜力选手，这是因为在2018年的ASCO大会上，M7824的I期临床数据非常优秀。研究显示，在使用1200mg剂量组的40例非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，PD-L1阳性患者的客观缓解率（ORR）达到了惊人的40.7%，PD-L1高表达患者的ORR则高达71.4%，而在使用PD-1患者群体中，这个数值则为29-44%，有效率明显高于PD-1。图6. M7824作用机制示意图，来源：药渡数据在后面的ESMO大会上，M7824在含铂化疗一线治疗后病情进展的亚洲胆管癌患者中，ORR为23%。FDA因此授予M7824治疗胆管癌的孤儿药资格认定。2019年2月，GSK与默克宣布，双方达成全球战略合作联盟，共同负责M7824在全球范围内的临床开发及商业推广，交易总额高达37亿欧元。M7824凭一己之力使PD-L1/TGF-β成为医药界的新星。国内药企也抓住这一机会纷纷入局，其中恒瑞医药遥遥领先。不过好景不长，2021年，M7824接连遭遇多次失败。2021年1月份，M7824在微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）实体瘤II期临床以及NSCLC III期临床研究中失败；2021年3月，M7824单药二线治疗局部晚期或转移性胆道癌（BTC）的II期临床试验失败：ORR为10.1%，未达到预先设置的阈值；2021年8月，M7824联合吉西他滨和顺铂一线治疗BTC患者的研究也宣告失败。2021年9月，默克宣布与GSK达成协议，终止M7824相关的合作。至此，默克对M7824的研发热情大大下降。从默克发布的2022年年报中，已经看不到M7824的身影。PD-LI/TGF-β的未来充满阴霾。表2. 默克公司的肿瘤研发管线，来源：默克2022年年报SHR-1701不过，国内研发进度靠前的恒瑞医药并未选择放弃，其自主研发的抗PD-L1/TGF-β双抗SHR-1701于2018年7月获得国家药监局的I期临床试验批件，成为国内第一个进入临床阶段的PD-L1/TGF-β双抗。根据恒瑞医药2022年年报显示，目前仍有12项关于SHR-1701的临床试验在推进，其中绝大多数为与其他药物的联用。PM8001、TQB2858 & LBL-015除恒瑞外，国内还有普米斯生物的PM8001、正大天晴的TQB2858以及维立志博的LBL-015，临床进度靠前。其中PM8001以分子量小、稳定性好的单域抗体为基础，同时靶向包括PD-L1的两个肿瘤相关靶点，从而提高抗肿瘤活性及疗效。目前，PM8001正处于临床II期阶段。 03  靶向TGF-β的细胞治疗产品除了单抗和双抗产品外，也有公司针对TGF-β开发细胞治疗产品。迪诺仑赛注射液永泰生物的迪诺仑赛注射液（原称CAR-T-19-D2、CART-19-DNR）即为靶向CD19抗原且拮抗TGF-β下游信号通路的一款CAR-T产品。在这款产品中，经过改造的T细胞可以直接识别CD19分子并杀伤携带靶标的细胞，从而达成治疗肿瘤的目的。此外，同步转录翻译表达细胞内部拮抗TGF-β下游信号通路的蛋白，具有阻遏肿瘤微环境中存在TGF-β所导致的免疫抑制效应的潜力，防止CAR-T细胞免疫杀伤能力的削弱与耗竭，从而进一步提高治疗效果。迪诺仑赛注射液旨在于解决CAR-T细胞对实体瘤治疗持久性不够、治疗效果欠佳的痛点。PART.03小结总的来说，由于TGF-β作用机制相对复杂，靶向TGF-β产品的开发仍有很多问题待解决。目前在最有前景的双抗领域，默克减缓M7824的研发进展到底是对是错？恒瑞医药能否“弯道超车”？都值得我们期待……参考资料：1. Rik Derynck et al. TGFβ biology in cancer progression and immunotherapy. Nature Reviews Clinical Oncology (2020).2. Zhai T, Wang C, Xu Y, et alGeneration of a safe and efficacious llama single-domain antibody fragment (vHH) targeting the membrane-proximal region of 4-1BB for engineering therapeutic bispecific antibodies for cancer. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2021;9:e002131. doi: 10.1136/jitc-2020-002131.3. Biomarkers and overall survival in patients with advanced hepatocellular carcinoma treated with TGF-βRI inhibitor galunisertib.4. http://www.cninfo.com.cn/new/disclosure/detail?stockCode= 06978& announcementId= 1216181462& orgId=9900044697&announcementTime =2023-03-21.封面图来源：123rf精彩推荐FDA亲自帮忙修改临床终点，结果还是没打过安慰剂...药时代路演第三期 | 抗体领域龙头企业优质系列双抗对外授权7月“裁报季”，15家药企宣布裁员！73亿美元并购，刚宣布裁员节流的Biogen，就把手里的现金全花了......点击这里，与药时代一起快乐学习！

自19世纪40年代以来，吸入麻醉剂就被广泛用于临床麻醉。神奇的麻醉剂是如何发挥作用的呢？目前主流观点认为，麻醉剂通过激活抑制性γ-氨基丁酸（GABA）受体和抑制兴奋性谷氨酸受体等方式降低大 工作模式图 综上所述，该研究综合运用神经电生理记录、光纤记录、原位杂交、Fos-TRAP、化学遗传学和行为学等多种技术手段，发现中脑EW内GHSR激活导致CART+/UCN1+肽能神经元活性增加是启动睡眠新的重要途径，促睡眠的GHSR和CART+/UCN1+神经元也是七氟烷发挥全身麻醉作用的重要靶点（见工作模式图）。这些发现进一步拓展了人们对睡眠发生以及全身麻醉药物作用机制的认识，也为改良或研发新型麻醉剂提供了新的细胞与分子靶点。 陆军军医大学胡志安教授、李洪教授、何超教授为论文通讯作者。陆军军医大学易婷婷、黄静以及王娜在读博士生为论文共同第一作者。 论文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202300189

扫描二维码即可下载《数图药讯》2023年第13期目   录政策解读1. 国家药监局药审中心连发3条指导原则2. 国家药监局：发布适用《S1B（R1）：药物致癌性试验》和《E14-S7B问答：致QT/QTc间期延长及潜在致心律失常作用的临床与非临床评价问答》国际人用药品注册技术协调会指导原则3. 国家药监局领导调研中药监管和传承创新发展工作4. 河北省药品监督管理局：发布药品GMP符合性检查结果通告5. 陕西省药监局：印发《陕西省药品监管领域首次轻微违法行为不予行政处罚清单》6. 浙江省药监局：关于执行《国家中药饮片炮制规范》有关事宜的通告7. 青海省药监局：出台《技术指南》，促进药品现代物流健康发展行业动态1. 药讯动态：重磅获批和重磅临床2. 药企动态：市场动态零售品类数据洞见1. 藿香正气零售样本市场销售分析2. 藿香正气零售放大市场销售分析政策解读1、国家药监局药审中心连发3条指导原则3月21日，国家药监局药审中心连发3条指导原则。为指导企业研发，统一审评尺度，助力ICH《Q13：原料药和制剂的连续制造》指导原则在国内实施；为加强药品说明书及标签的规范管理，促进企业有序开展起草和完善说明书及标签中药学信息的相关工作；为鼓励新药研发，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织起草了《化药口服固体制剂连续制造技术指导原则（试行）》、《化学药品说明书及标签药学相关信息撰写指导原则（试行）》和《治疗卵巢癌新药临床研发技术指导原则（试行）》。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。详情请扫描上方二维码查看原文件2、国家药监局：发布适用《S1B（R1）：药物致癌性试验》和《E14-S7B问答：致QT/QTc间期延长及潜在致心律失常作用的临床与非临床评价问答》国际人用药品注册技术协调会指导原则3月22日，为推动药品注册技术标准与国际接轨，经研究，国家药品监督管理局决定适用《S1B（R1）：药物致癌性试验》《E14-S7B问答：致QT/QTc间期延长及潜在致心律失常作用的临床与非临床评价问答》国际人用药品注册技术协调会指导原则。首先，申请人可在现行S1导原则的基础上，参考S1B（R1）指导原则的建议开展研究；2023年3月22日起开始的相关研究，均适用S1B（R1）指导原则。同时，S1A、S1B、S1C（R2）指导原则仍然适用。研究起始时间的认定遵照《药物非临床研究质量管理规范》中相关规定执行。其次，自2023年7月31日起，启动的药物临床研究相关要求适用E14-S7B问答指导原则。最后，相关技术指导原则可在国家药品监督管理局药品审评中心网站查询。国家药品监督管理局药品审评中心负责做好本公告实施过程中的相关技术指导工作。3、国家药监局领导调研中药监管和传承创新发展工作3月20日至21日，国家药监局党组成员、副局长赵军宁一行赴四川就加强中药科学监管、促进中药传承创新发展工作进行调研。赵军宁一行到成都市药品检验研究院、四川省药品检验研究院和成都中医药大学，详细了解国家药监局中药材质量监测评价重点实验室、中成药质量评价重点实验室以及成都中医药大学西南特色中药资源重点实验室、中医药博物馆的建设和发展情况，并就重点实验室下一步研究方向和工作开展进行了深入交流。调研期间，召开了中药材系列规范性文件《地区性民间习用药材管理办法（征求意见稿）》和《实施审批管理的中药材品种目录（草稿）》的研讨会议，组织部分专家、省级药监局代表，国家中医药管理局科技司以及国家药监局相关司局、直属单位人员围绕完善中药材管理制度建设、加强中药材质量管理、推动中药材质量提升等进行讨论，并对实施审批管理的中药材目录、地区性民间习用药材管理提出意见和建议。4、河北省药品监督管理局：发布药品GMP符合性检查结果通告3月21日，河北省药品监督管理局发布药品GMP符合性检查结果通告。按照《药品管理法》、《国家药监局关于实施新修订<药品生产监督管理办法>有关事项的公告》（2020年第47号）要求，经现场检查和综合评定，华北制药集团先泰药业有限公司等三家企业通过《药品生产质量管理规范（2010年修订）》符合性检查。5、陕西省药监局：印发《陕西省药品监管领域首次轻微违法行为不予行政处罚清单》3月20日，为服务市场主体发展，推进包容审慎监管，根据《行政处罚法》等法律法规的规定，陕西省药监局制定了《陕西省药品监管领域首次轻微违法行为不予行政处罚清单（试行）》（以下简称《清单》）。《清单》主要根据《行政处罚法》第三十三条第一款“初次违法且危害后果轻微并及时改正的，可以不予行政处罚”的规定，针对《药品管理法》《医疗器械监督管理条例》《化妆品监督管理条例》以及相关配套规章中违法情节轻微，不影响药品、医疗器械、化妆品的安全性、有效性的初次违法行为，在符合相关规定情形下，应当不予处罚的行为作出了具体规定。6、浙江省药监局：关于执行《国家中药饮片炮制规范》有关事宜的通告3月20日，根据国家药监局发布的《关于实施<国家中药饮片炮制规范>有关事项的公告》（2022年第118号），结合浙江省实际，浙江省药监局进一步细化并通告各单位需遵照执行《国家炮制规范》有关要求。通告内指出，中药饮片的品名、药材来源、炮制工艺、规格等均与《国家炮制规范》收载相同的同品种，应当按规定执行《国家炮制规范》，相应品种的省中药炮制规范停止执行。各中药饮片、中成药、中药配方颗粒生产企业及医疗机构制剂配制单位应当关注《国家炮制规范》颁布及收载品种情况，及时对本单位生产或使用的中药饮片品种进行自查，并做好实施前准备工作。7、青海省药监局：出台《技术指南》，促进药品现代物流健康发展3月22日，青海省药品监管局出台《青海省第三方药品现代物流技术指南》，引导和促进药品流通领域现代物流健康有序发展，为培育壮大青海省药品现代物流产业提供政策支持。《技术指南》共分7章31条，遵循药品管理法等法规、文件的规定，并结合青海省医药物流现状，在机构与人员、设施与设备、信息系统、管理制度等方面提出了指导性意见，通过对企业开展第三方药品物流服务进行业务指导，推进全省药品流通体系现代化进程。目前，部分企业已提出建设需求，国药青海公司正在制定建设规划，计划投入1.2亿元在西宁(国家级)经济技术开发区建设大型医药物流中心，全省药品现代物流有望在“十四五”期间取得快速发展。行业动态1、药讯动态：重磅获批和重磅临床最近重磅获批1. 阿斯利康用于治疗慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤的 BTK 抑制剂「阿可替尼胶囊」的上市申请已获中国国家药品监督管理局（NMPA）受理。2. 中国国家药品监督管理局批准拜耳的口服雄激素受体抑制剂（ARi）诺倍戈®（达罗他胺）联合多西他赛治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的新适应症。3. 海创药业自主研发的1类新药德恩鲁胺（HC-1119软胶囊）的上市申请（NDA）已获中国国家药品监督管理局（NMPA）受理，用于经醋酸阿比特龙或多西他赛治疗失败，不可耐受或不适合多西他赛治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。4. 双鹭药业用于2型糖尿病成人患者、心力衰竭成人患者和慢性肾脏病的达格列净片（商标名：立生恒）收到国家药监局核准签发的《药品注册证书》，也是国内第三家获批上市企业，并视同通过一致性评价。最近重磅临床1. 中国生物制药用于治疗晚期实体瘤的共济失调毛细血管扩张与Rad3相关蛋白（ATR）抑制剂TCC1727片获批国家药监局药品审评中心（CDE）的药物临床。2. 默沙东用于治疗肺癌的1类新药MK-3475A注射液获得国家药监局药品审评中心（CDE）临床试验默示许可。MK-3475A是由抗PD-1单抗帕博利珠单抗与透明质酸酶组成的皮下注射制剂，目前处于III期临床研究阶段。3. 茵冠生物自主研发的I类生物制品人脐带间充质干细胞注射液，正式获得国家药监局药品审评中心（CDE）的药物临床试验默示许可，予以准许开展临床试验，适应证为：急性缺血性脑卒中（英文简称“AIS”）。4. 永泰生物用于治疗患有复发难治弥漫性大B细胞淋巴瘤("DLBCL")靶向CD19抗原且拮抗TGF-β下游信号通路的迪诺仑赛注射液(原称CAR-T-19-D2、CART-19-DNR及RC19D2)已获得国家药品监督管理局的临床批准。2、药企动态：市场动态1. 3月22日，罗氏宣布与礼来达成合作，以支持开发Elecsys Amyloid Plasma Panel(EAPP)，推进阿尔茨海默病的早期诊断。EAPP是一种创新的血液检测，旨在促进阿尔茨海默病的早期诊断。EAPP已经证明了其临床性能，目前正在进行额外的研究，以确保临床验证。2. 3月21日，生物技术公司BioNTech与OncoC4宣布双方达成研发合作和许可协议，共同开发和商业化OncoC4公司的新一代抗CTLA-4单克隆抗体候选疗法ONC-392，作为单药疗法或组合疗法，用于治疗多种实体瘤适应症。OncoC4将获得2亿美元前期付款，并且有资格获得开发、监管和商业化里程碑付款。3. 3月20日，吉利德科学与老百姓大药房举办签约仪式。双方将本着优势互补、价值共享的原则，依托老百姓大药房10000+家药店、慢病与健康管理中心、多样化患者教育、“医+药+险”生态系统，以及吉利德在多个疾病防治领域的前沿认知和丰富经验，围绕渠道搭建、慢病依从性、会员及私域流量管理、创新药可及性等方面进行深度合作。零售品类数据洞见1、藿香正气零售样本市场销售分析图1：藿香正气零售（样本市场）销售额图2: 藿香正气零售（样本市场）地区销售额*数据来源：中国医药工业信息中心 中国药品零售数据库RPDB 样本药店数据  2、藿香正气零售放大市场销售分析图3: 藿香正气零售（放大市场）销售额图4: 藿香正气零售（放大市场）企业销售分析*数据来源：中国医药工业信息中心 中国药品零售数据库RPDB 样本药店数据来源：医药地理、中国政务网、国家药监局、网易、制药网等。END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001