BACH1

引言 在我们的日常生活中，氧化应激（oxidative stress）作为细胞应对内外部刺激的一种状态，与衰老、慢性炎症及癌症等多种疾病密切相关。机体通过精密的调控机制，在抗氧化与氧化应激之间寻求平衡，其中一个核心参与者便是BACH1——一种兼具转录抑制和癌基因功能的关键因子。然而，BACH1如何在氧化应激环境中被调控，其作用机制背后隐藏的秘密长期以来并未被彻底揭示。 12月9日Cell最新的研究报道“Dual BACH1 regulation by complementary SCF-type E3 ligases”，发现BACH1的稳定性受到两种互补的E3泛素连接酶的共同调控，即SCFFBXO22和SCFFBXL17。这一调控机制就如同一个开关，能够精确感知细胞内的变化，并决定BACH1是被降解还是保持活性。这一过程中的核心在于BACH1的BTB结构域（Broad-complex, Tramtrack, and Bric-à-brac domain），该结构域形成一种四级“降解信号”（quaternary degron），这一独特的分子特征使得BACH1在不同条件下被不同的酶所识别。 更令人惊讶的是，该研究还揭示了癌症相关的基因突变如何改变这种调控机制，使得BACH1在某些肿瘤中被稳定化并促进癌细胞的侵袭能力。同时，氧化应激下的半胱氨酸修饰也能够作为“分子开关”，使BACH1从一种E3连接酶的控制切换到另一种连接酶的控制。这些发现不仅深化了我们对抗氧化应激反应机制的理解，也为开发针对BACH1的新型抗癌疗法提供了可能的方向。 通过解析BACH1复杂的调控网络，该研究首次描绘了一个能够动态感知细胞状态并调控关键因子的分子机制。这些发现对癌症研究及氧化应激相关疾病的治疗具有重要意义，也为未来的基础和应用研究指明了新方向。 解码氧化应激：细胞的生存之战 在微观世界中，细胞每天都面临着由自由基（free radicals）和活性氧（reactive oxygen species, ROS）带来的威胁。这些分子犹如一把双刃剑：在正常水平下，它们参与信号传导和免疫防御；然而，当它们积累到危险水平时，会破坏细胞内的DNA、蛋白质和脂质，最终导致细胞损伤甚至死亡，这种状态被称为氧化应激（oxidative stress）。氧化应激不仅与衰老过程密切相关，还与癌症、心血管疾病和神经退行性疾病等多种病理状态息息相关。 为了应对这种潜在威胁，细胞进化出了一套精密的防御机制，通过抗氧化应激反应维持氧化还原平衡（redox balance）。在这一过程中，NRF2和BACH1是两大关键角色。NRF2（Nuclear factor erythroid 2-related factor 2）是抗氧化基因的激活者，而BACH1（Broad-complex, Tramtrack, and Bric-à-brac domain and CNC homolog 1）则是一个强有力的抑制者，它们共同争夺抗氧化应答元件（antioxidant responsive elements, AREs），以调节下游基因的表达。 在正常条件下，BACH1占据主导地位，通过抑制与氧化还原平衡相关基因的表达来维持静息状态。然而，当氧化应激发生时，NRF2被释放并转移到细胞核中，迅速启动抗氧化基因的表达，如血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1, HO-1），以降解血红素（heme）并减少ROS水平。同时，BACH1则被血红素结合后从细胞核移出，并通过泛素-蛋白酶体途径（ubiquitin-proteasome pathway）快速降解。这种复杂的反馈回路既保护了细胞免受氧化应激的损害，又避免了抗氧化机制的过度激活。 BACH1的双面角色：守护者还是煽动者？ BACH1，作为一种在细胞中具有多重功能的转录因子，其角色复杂多样，犹如一位亦正亦邪的“双面间谍”。在正常生理条件下，BACH1充当着细胞抗氧化防御的守护者，维持氧化还原平衡，避免细胞因过度活跃的抗氧化机制而受损。然而，在某些癌症中，它却蜕变为助纣为虐的“煽动者”，推动癌细胞的存活与扩散。 作为抗氧化基因的调控者，BACH1主要通过与抗氧化应答元件（AREs）结合，抑制下游基因如血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1, HO-1）的表达。在正常状态下，这种抑制机制维持了细胞的氧化应激响应在低水平上的静息状态。然而，当氧化应激发生时，BACH1受到血红素（heme）结合的影响，被迅速移出细胞核，并通过SCFFBXO22和SCFFBXL17等E3连接酶的介导降解。这种快速的动态调控为NRF2提供了机会，接管AREs，激活一系列抗氧化基因，以保护细胞免受ROS的攻击。 然而，在癌症中，BACH1的“剧本”发生了变化。研究发现，某些癌症相关突变会干扰BACH1的降解机制，使其在细胞中积累。被稳定化的BACH1不再充当抗氧化反应的抑制器，而是利用其转录调控能力，激活与细胞增殖、侵袭相关的基因表达。例如，稳定化的BACH1通过调节细胞外基质降解相关基因，为癌细胞的转移提供了便利。此外，它还能通过限制氧化应激水平，为癌细胞创造一个适宜的生存环境。 值得注意的是，BACH1的这种角色转变并非孤立的事件，而是与肿瘤的微环境密切相关。氧化应激水平升高与癌症进展之间的关系日益清晰，BACH1在其中扮演了至关重要的中介角色。因此，理解BACH1这一“守护者”如何被转变为“煽动者”的分子机制，不仅可以帮助我们揭示癌症的发生机制，还可能为靶向治疗提供新的突破口。 通过多种技术手段解析SKP1-FBXO22/BACH1BTB复合物的结构特性和相互作用机制（Credit: Cell） BACH1 BTB结构域的模型构建：图（A）展示了利用AlphaFold2预测的BACH1 BTB结构域模型，并突出显示了之前识别出的与FBXO22结合的关键降解信号（degron）。 蛋白质构建和纯化：图（B）概述了SKP1-FBXO22和BACH1构建体的纯化结果，标注了其结构域特性，包括FIST结构域（F-box and intracellular signal transduction）、BTB结构域以及bZip结构域。 复合物的形成分析：图（C）通过荧光检测排阻层析（fSEC）验证了SKP1-FBXO22与BACH1构建体之间的复合物形成情况。 复合物化学计量分析：图（D）通过质量光度分析（MP）进一步明确了SKP1-FBXO22和BACH1全长蛋白（BACH1FL）之间的复合物化学计量比，发现其可能的组成为(SKP1)1(FBXO22)1(BACH1FL)2。 血红素对结合的影响：图（E）和（F）通过生物层干涉（BLI）分析了血红素（hemin）对FBXO22-BACH1相互作用的影响，结果表明血红素对二者的结合具有一定影响。 分子间相互作用的核磁共振分析：图（G）通过核磁共振（NMR）分析BACH1BTB和SKP1-FBXO22的相互作用，展示了2D NMR谱图的1D投影，明确了与结合相关的关键残基位置，并在AlphaFold2模型中进行了标注。 冷冻电镜结构解析：图（H）显示了SKP1-FBXO22/BACH1BTB复合物的冷冻电镜（Cryo-EM）密度图，与结构模型进行叠加以验证其准确性。 FBXO22的结构域特征：图（I）和（J）展示了FBXO22的域架构，强调其FIST结构域的三重伪对称性，为FBXO22的功能提供了结构基础。 分子开关：BACH1如何被两种E3连接酶调控 在细胞的精密调控网络中，BACH1的命运掌握在两种E3连接酶的“手中”：SCFFBXO22和SCFFBXL17。这两种酶如同一对默契的伙伴，通过不同的机制感知BACH1的状态，并决定其降解的时机与方式。这种“双重调控”机制不仅体现了细胞调控的复杂性，也揭示了BACH1稳定性背后的分子开关。 SCFFBXO22的作用机制可以被视为“精准锁定”。研究表明，它识别并结合BACH1 BTB结构域（Broad-complex, Tramtrack, and Bric-à-brac domain）中的一种“降解信号”（quaternary degron）。这个降解信号是由BACH1的二聚体化形成的域交换β片层（domain-swapped β-sheet）构成，其稳定性直接影响SCFFBXO22的结合能力。在正常条件下，SCFFBXO22会高效识别这种信号，将BACH1标记为降解对象。然而，当发生癌症相关突变或氧化应激导致半胱氨酸（cysteine）修饰时，这种降解信号的稳定性可能受损，从而影响SCFFBXO22对BACH1的调控。 另一方面，SCFFBXL17的作用机制被描述为“质量监控”（dimerization quality control）。当BACH1的BTB结构域因突变或氧化应激而变得不稳定时，SCFFBXL17将接管调控任务。此时，BACH1的二聚体结构会部分解体，暴露出一个隐藏在二聚界面的降解信号。这一信号被SCFFBXL17识别，使其能够高效结合并促进BACH1的降解。可以说，SCFFBXL17是一种补偿机制，在BACH1 BTB结构域失稳的情况下，确保其仍能被细胞及时清除。 值得注意的是，这种“双管齐下”的调控机制使BACH1的稳定性能够动态响应细胞内外环境的变化。例如，在氧化应激中，SCFFBXO22会首先通过血红素（heme）结合触发BACH1的降解，而当血红素水平下降或BTB结构域失稳时，SCFFBXL17则能够接棒继续完成降解任务。这种巧妙的调控方式确保了BACH1无论在稳定状态还是失稳状态下，都能被细胞精确控制，为抗氧化应激反应和细胞稳态的维持提供了双重保障。 四级“降解信号”：BACH1调控的密码 在BACH1的调控网络中，其BTB结构域犹如一个精密的分子“密码锁”，通过其独特的构造决定着BACH1的稳定性与命运。这个结构域的核心特征是一种被称为“四级降解信号”（quaternary degron）的特殊分子标记，它既是BACH1功能的关键，也是一切调控的起点。 BTB结构域的特殊性在于它由两个BACH1分子通过域交换β片层（domain-swapped β-sheet）形成稳定的二聚体。这种构造不仅赋予了BACH1独特的三维形态，还在分子表面呈现出一个高度特异的结合位点——这正是SCFFBXO22所识别的“四级降解信号”。该信号的稳定性依赖于多个关键氨基酸残基的相互作用，比如β片层中的Phe9、Tyr11和Ser13，它们共同构成了一个精确适配SCFFBXO22的三维结合界面。研究发现，任何扰动这些关键残基的突变或修饰，都可能导致“四级降解信号”的失效，使BACH1逃脱SCFFBXO22的降解。 然而，这个信号并非总是稳定存在。在特定条件下，如氧化应激或癌症相关突变时，BTB结构域的稳定性可能被破坏，导致二聚体部分解体，并暴露出原本隐藏在界面中的另一种降解信号。这一信号则被SCFFBXL17所识别，触发BACH1的另一种降解途径。换句话说，BTB结构域就像一个分子开关，能够在不同状态下切换降解信号，为BACH1提供动态而精准的调控。 有趣的是，BTB结构域的功能并不仅限于结合E3连接酶。它还通过调控BACH1与其他蛋白的相互作用，间接影响其在细胞中的功能。例如，当SCFFBXO22结合BACH1时，其降解信号的特异性被增强，这种机制不仅避免了BACH1的无序降解，还确保了抗氧化应激反应的高效性。 通过解读BACH1的BTB结构域及其“四级降解信号”，研究人员首次揭示了BACH1调控的密码。这一密码的破译为我们理解细胞如何在动态环境中精准控制关键分子提供了新视角，同时也为开发针对BACH1的靶向治疗策略奠定了基础。 癌症突变如何让BACH1失控？ 在健康细胞中，BACH1的动态调控确保了氧化还原平衡的维持与细胞环境的稳定。然而，在某些癌症中，BACH1这一“调控者”却被癌症相关突变“劫持”，导致其调控机制失效，成为癌细胞的“帮凶”。这些突变对BACH1的稳定性和功能产生深远影响，为癌细胞的生长和扩散开辟了“绿色通道”。 研究发现，与BACH1相关的癌症突变多集中于BTB结构域中的关键残基区域，这些突变破坏了“四级降解信号”的稳定性，从而干扰SCFFBXO22对BACH1的识别。例如，Y11H突变使BACH1的β片层结构不稳定，导致BACH1无法被SCFFBXO22结合和降解。这一改变直接使BACH1在细胞中异常稳定化，并通过激活与肿瘤相关的基因表达，推动癌症的发展。类似的A53V突变则改变了BTB二聚界面的特性，进一步削弱了SCFFBXO22的调控能力。 不仅如此，FBXO22本身也可能发生癌症相关突变，从而间接影响BACH1的降解。例如，FBXO22中的R367W和Q307R突变会干扰其与BACH1的结合，使得BACH1在细胞中异常积累。这种积累现象被认为与肿瘤细胞的侵袭性增强有关，因为稳定化的BACH1能够激活与细胞迁移和血管生成相关的基因网络，为癌细胞提供更有利的生存和扩散条件。 BACH1的异常稳定化不仅增强了癌细胞的适应能力，还降低了其对治疗的敏感性。例如，在氧化应激环境中，癌细胞通过稳定的BACH1降低ROS水平，从而减弱了放疗和化疗的杀伤作用。这种双重作用使BACH1成为癌症中的重要目标分子。 从基础研究到治疗新视角 这一研究的突破性发现，不仅揭示了BACH1如何在氧化应激中被精确调控，也为癌症和氧化应激相关疾病的治疗提供了全新的视角。 首先，该研究深入解析了BACH1 BTB结构域的核心作用，揭示了“四级降解信号”如何作为分子标签，决定BACH1的命运。这一发现填补了科学界长期以来关于BACH1调控机制的空白，并揭示了癌症相关突变如何干扰这种降解信号，使BACH1在癌细胞中异常稳定化。通过理解这一机制，我们可以设计出针对BACH1降解信号的特异性调节剂，从而抑制其在肿瘤中的致病作用。 其次，研究还揭示了氧化应激条件下BACH1的切换机制，这一发现对治疗氧化应激相关疾病具有重要意义。在氧化应激中，BACH1通过SCFFBXL17的补偿性调控机制被高效清除，为抗氧化应激反应的平衡提供了保障。这一机制表明，开发针对SCFFBXL17功能的增强剂或其相关通路的药物，可能在缓解氧化应激引发的慢性疾病（如神经退行性疾病和心血管疾病）中发挥潜在作用。 更为重要的是，研究中发现的BACH1半胱氨酸修饰调控机制，为开发靶向氧化应激的药物提供了新方向。这些修饰作为“分子开关”，可以通过调节BACH1的稳定性和降解途径，精确调控细胞对氧化应激的反应。基于这些修饰的药物可能成为治疗癌症及其他ROS相关疾病的新工具。 破解BACH1的更多奥秘 在未来的研究中，有几个关键方向值得深入探讨，并具有广泛的应用潜力。 首先，需要更全面地理解BACH1调控的动态网络。现有研究集中在BTB结构域的降解信号，但BACH1在全长蛋白的其他区域，尤其是其C端区域和其他功能域中，是否还存在新的调控信号值得进一步研究。这些区域可能与其他调控因子互作，从而影响其在癌症和抗氧化应激中的角色。通过进一步的分子结构研究，我们有望揭示这些未知信号，并开发针对这些新靶点的治疗方法。 其次，BACH1与代谢和微环境的关系也可能是未来的重点方向。研究表明，BACH1通过调控细胞外基质降解和氧化还原平衡，对癌细胞的适应性生长和转移起到了关键作用。未来的研究可以进一步探索BACH1在肿瘤微环境中的作用机制，以及如何通过调控其活性来抑制肿瘤的扩散和耐药性。 此外，BACH1的半胱氨酸修饰作为氧化应激中的重要“分子开关”，为研究氧化还原信号的精细调控提供了新思路。这些修饰如何被精确触发？它们在不同组织和细胞类型中的作用是否存在差异？这些问题的解答将有助于开发基于BACH1的精准医疗手段，特别是在神经退行性疾病和心血管疾病等领域。 最后，研究结果还表明，BACH1可能在其他应激反应中发挥类似的作用，例如内质网应激或炎症反应。探索BACH1是否通过不同的降解途径或新的调控因子参与这些应激反应，将为我们理解细胞应激调控的整体网络提供更全面的视角。 未来，随着技术的进步，靶向BACH1的药物设计和基因编辑技术的应用，将为癌症及氧化应激相关疾病的治疗提供更多可能。 参考文献 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01322-9 责编|探索君 排版|探索君 转载请注明来源于【生物探索】 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ End 往期精选 围观 Nature | 单细胞分析技术的革命性进展 热文 Nature | 环状RNA（circRNA）为何成为基因调控的新宠？ 热文 Cell | AI取代科研人员还有多远？ 热文 新英格兰 | 司美格鲁肽（semaglutide）又有新发现：助力关节炎治疗 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell 综述

编辑丨王多鱼 排版丨水成文 胶质母细胞瘤（GBM）是脑肿瘤中的“绝症”，以其高度侵袭性和耐药性闻名。尽管目前的标准治疗手段包括手术、放疗和化疗，但复发几乎不可避免，患者的中位生存期仅为15个月。其复杂的肿瘤异质性和强侵袭性是导致治疗失败的关键原因。 GBM的异质性体现在细胞状态的动态切换能力上，包括神经前体样（NPC-like）、少突胶质细胞前体样（OPC-like）、星形胶质细胞样（AC-like）及间充质样（MES-like）四种状态。这些状态具有高度可塑性，使肿瘤细胞能够适应治疗压力，产生耐药性。而GBM的侵袭性表现为肿瘤细胞向周围脑组织扩散并潜伏，为复发埋下隐患。然而，周围浸润区域的肿瘤细胞数量稀少，与正常细胞混杂，给深入研究带来了挑战。 2024年11月22日，华大生命科学研究院陈亮、顾颖团队与武汉大学刘宝辉团队合作，在 Science 子刊 Science Advances 上发表了题为：Single-cell multi-omics sequencing uncovers region-specific plasticity of glioblastoma for complementary therapeutic targeting 的研究论文。 该研究利用华大的单细胞多组学技术，首次揭示了GBM核心区（TC）和周围脑组织区（PTB）的显著分子差异，提出联合靶点治疗的精准策略，为攻克GBM复发提供了新希望。 相关研究数据已上传至CNGB网站（https://db.cngb.org/cnsa/; CNP0003766）。此外，研究团队构建了交互版的在线网页，方便研究人员进行探索。 https://db.cngb.org/cdcp/visualization?project=CNP0003766 深入挖掘肿瘤的区域特性 研究团队从GBM患者中分别采集TC区和PTB区样本，利用单细胞RNA测序（snRNA-seq）和单细胞染色质可及性测序（snATAC-seq）技术对细胞的基因表达和染色质开放状态进行了全面解析。 图1、胶质母细胞瘤的多组学图谱 分析结果显示，GBM核心区和周围脑组织区域在肿瘤细胞状态和分子调控机制上存在显著差异： 细胞状态的动态转换：核心区的肿瘤细胞主要呈现星形胶质细胞样（AC-like）状态，而周围区域的肿瘤细胞则更偏向少突胶质细胞前体样（OPC-like）状态。这表明肿瘤细胞在扩散过程中会发生状态转变，以适应新的环境。 关键转录因子的活性差异：激活蛋白1（AP-1）在核心区域活性显著，而在周围区域活性下降；而BACH1则相反，其在周围脑组织中活性显著增强。 图2、胶质母细胞瘤的区域异质性 这些结果揭示，GBM肿瘤细胞的异质性不仅体现在不同状态的共存，还受到区域特异性分子机制的调控。这些发现为探索新的治疗靶点提供了重要线索。 联合靶点治疗显著提升疗效 为了验证AP-1与BACH1在GBM治疗中的潜力，研究团队设计了体外实验和小鼠模型进行功能验证。 体外实验：研究团队利用ERK1/2抑制剂ulixertinib抑制AP-1，基因敲降BACH1。结果显示，联合抑制AP-1和BACH1比单一靶点治疗更显著地抑制了肿瘤细胞的增殖和迁移，同时诱导了更强的细胞凋亡。 体内实验：在小鼠异种移植模型中，使用ulixertinib抑制AP-1，并通过基因敲降或FDA批准的小分子药物hemin降解BACH1。联合治疗显著延缓了肿瘤的生长速度，降低了周围脑组织中侵袭性肿瘤细胞的存留，并大幅延长了小鼠的生存期。 研究团队指出，AP-1与BACH1的联合抑制能够全面覆盖GBM核心区和周围区域的肿瘤细胞，有效克服肿瘤异质性和侵袭性带来的治疗难题。 图3、胶质母细胞瘤的联合靶点治疗 探索精准治疗新方向 这项研究不仅揭示了GBM肿瘤细胞的区域特性及其分子调控机制，还提出了一种双靶点联合治疗的精准策略，为未来GBM的治疗提供了全新思路。 未来，研究团队计划结合空间转录组学技术，进一步探究GBM肿瘤细胞的动态变化，绘制更精细的时空分子图谱，以推动个性化治疗方案的开发。 华大生命科学研究院陈亮研究员、武汉大学人民医院刘宝辉主任医师、华大生命科学研究院顾颖研究员为论文共同通讯作者。武汉大学生命科学学院博士研究生王昕、武汉大学人民医院博士研究生孙前、华大生命科学研究院联合培养博士研究生刘田宾为论文并列第一作者。 陈亮研究员现为杭州华大生命科学研究院细胞组学技术中心负责人，中心基于华大单细胞、时空组学与单分子纳米孔测序平台，专注于新一代组学技术研发及其在生命科学研究与临床实践中的应用。华大生命科学研究院是华大集团下属的非盈利板块，是华大集团创新科技的核心力量与发动机。杭州华大生命科学研究院是研究院在杭州的重要布局，搭建“五中心三平台”，即新一代组学技术、合成生物学、衰老与再生、细胞治疗、脑科学五大研究中心，单细胞时空组学、高通量测序、高通量基因操控三大平台。自2022年落地以来，已发表44篇高水平论文，其中CNS系列16篇，部分成果相继入选“2022年中国生命科学十大进展”、“2023年中国神经生物学六大进展”，并获批省级新型研发机构、全省空间组学重点实验室。现已初步形成“研学产”一体化发展布局，未来研究院将围绕基因组学核心技术突破、前沿科学发现、产业应用孵化、国际标准建立、国际一流人才高地等建设打造全球基因组学研学产战略高地。杭州研究院热切期待组学技术研发专家、青年学者加盟，共同推动生命健康新一轮产学研的创新科技升级，如感兴趣，请投递简历至：shenyunya@genomics.cn 论文链接： https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adn4306 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味

药械追踪 No.1 / 赛诺菲替利珠单抗落地博鳌，延缓1型糖尿病发病 2024年7月1日，全球首个且唯一获美国FDA批准用于延缓1型糖尿病发病的创新靶向疗法Tzield（Teplizumab，中文拟命名：替利珠单抗）近日获批先行先试，作为临床急需的进口药品，落地海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区。Teplizumab是赛诺菲在免疫介导领域及糖尿病领域的重要战略创新产品，适用于延缓成人和8岁及以上儿童1型糖尿病患者从2期进展为3期。 1型糖尿病是危害儿童健康的重大儿科内分泌疾病，自幼发病的儿童始终面临健康成长的重大威胁。作为一种CD3靶向的单克隆抗体，Teplizumab从病因上实现对胰岛β细胞的保护，进而延缓1型糖尿病发病近3年，填补了1型糖尿病领域疾病修饰疗法的治疗空白。以1型糖尿病患者每天至少接受4次胰岛素注射为例，3年累计高达4380次，Teplizumab延缓发病近3年，可延缓进入长期胰岛素的治疗阶段。 ->点击阅读原文，解锁完整双语新闻 No.2 / 1亿美元！Supercede与复旦和华东师范达成ActRII抑制剂合作 近日，复旦大学和华东师范大学与生物制药公司Supercede Therapeutics（以下简称“Supercede”）就抗肿瘤恶病质与增肌领域的创新药物达成一项全球权益合作。基于本次合作，Supercede将获得复旦大学和华东师范大学共同研发的处于临床前的小分子抗肿瘤恶病质肌萎缩、肌少症和增肌创新药物全球开发和商业化权益，复旦大学和华东师范大学将有资格获得最高可达近1亿美元的首付款和开发、监管和商业化里程碑付款，以及未来基于全球年度销售净额的梯度特许权使用费。 该药物是一种新型口服小分子Activin 受体II型（ActRII）抑制剂，用于治疗肥胖症，也是Supercede首个开发项目。该小分子药物具有优异的增肌效果，有希望解决肿瘤恶病质、肌少症等肌萎缩缺乏有效治疗药物这一临床难题，也可成为GLP-1药物的黄金搭档，缓解GLP-1药物治疗之后去脂体重的降低，在增肌的热潮中再添加充满潜力的小分子创新药。 Supercede Therapeutics成立于2023年，专注于小分子药物开发的生物初创公司，利用 AI/ML 生物信息学平台有效推进药物发现，其研发领域包括Bach1抑制剂/Nrf2激活剂、ActRIIB抑制剂等，目标是治疗肥胖、Friedreich共济失调等复杂疾病。 ->点击阅读原文，解锁完整双语新闻 No.3 / 第三个适应证！安可坦在华获批治疗转移性激素敏感性前列腺癌 日本安斯泰来制药（TSE:4503）近日宣布，旗下安可坦（恩扎鲁胺）用于治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的新适应证申请获得国家药监局批准。这是该药在中国获批的第三个适应证。 这项批准基于全球III期ARCHES研究和中国ARCHES研究的积极结果。结果显示，与安慰剂联合雄激素剥夺治疗（ADT）相比，恩扎卢胺联合ADT显著降低了PSA进展风险87%。影像学无进展生存期（rPFS）、至去势抵抗时间（TTCR）和PSA不可测率等次要终点，恩扎卢胺联合ADT治疗组也优于安慰剂联合ADT组的治疗。这些研究发现再次显示出恩扎卢胺的积极结果，与全球III期ARCHES研究保持一致。中国ARCHES研究中，恩扎卢胺联合ADT治疗的安全性与已知的安全性一致。恩扎卢胺此前于2020年在中国被批准用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC），并于2019年获批用于之前接受ADT治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。 在中国，前列腺癌是男性泌尿生殖系统中最常见的癌症，也是发病率不断上升的癌症之一。转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）男性患者开始接受ADT治疗后的中位生存期约为3-4年。 ->点击阅读原文，解锁完整双语新闻 企业动态 No.1 / BMS 与卫材终止叶酸受体αADC 的全球合作 日本卫材近日宣布，百时美施贵宝（BMS; NYSE: BMS）出于内部产品组合优先级排序的原因，决定终止与其就抗体偶联药物（ADC）farletuzumab-ecteribulin（FZEC；MORAb-202）达成的全球战略合作。 FZEC由卫材自主研发，是一款叶酸受体α（FRα）靶向ADC药物，目前正在进行三项临床试验，分别为：卫材开展的治疗实体瘤的I/II期试验（NCT04300556），以及BMS开展的用于卵巢癌、腹膜癌和输卵管癌的II期试验（NCT05613088）和治疗非小细胞肺癌的II期试验（NCT05577715）。根据协议，卫材现在拥有FZEC的所有权利，并将全权负责该药物的全球开发和商业化。卫材计划退还根据合作协议从BMS获得的2亿美元研发费用中未使用的部分，并将剩余部分记为其他收入。 2021年，卫材与BMS就FZEC达成全球开发和商业化合作协议。根据当时的协议，BMS向卫材支付6.5亿美元，其中2亿美元作为支付卫材的研发费用。卫材还有权获得潜在未来开发、监管和商业里程碑方面的高达24.5亿美元的收益。今年4月，BMS宣布计划在2025年底前通过大规模重组削减15亿美元成本，其中包括削减12个开发项目，并且裁员2200人。 卫材表示，该制剂仍然是公司高度优先事项，将加快其开发的步伐。 ->点击阅读原文，解锁完整双语新闻 No.2 / 迈科康生物完成超3亿元C系列融资 2024年6月，成都迈科康生物科技有限公司（以下简称“迈科康生物”）宣布获超 3 亿元C+轮融资。本轮融资由IDG资本领投，汉康资本和前海方舟跟投。至此，迈科康生物在2024年半年内已完成了C轮、C+轮系列融资，总额超6亿元人民币。本轮所募资金将主要用于支持重组带状疱疹疫苗Ⅲ期临床试验、重组呼吸道合胞病毒疫苗临床Ⅰ期和Ⅱ期的研究，后续多个创新疫苗管线临床前研发和国际合作。 迈科康生物专注于创新人用和兽用（含宠物）疫苗的研发、生产和商业化，基于国际领先的新型佐剂、重组蛋白平台及免疫评价平台，搭建了一系列重大创新疫苗品种管线。 ->点击阅读原文，解锁完整双语新闻 行业政策 No.1 / CDE与7月1日起启动药品注册电子申报资料网络传输试行工作 2024年7月1日 ，国家药监局药审中心（CDE）发布《关于试行以网络传输方式提交药品注册电子申报资料的通知》，建立电子申报资料网络传输通道，在使用光盘提交电子申报资料的基础上，增加网络传输方式，为申请人提交电子申报资料提供多种选择，以提升申请人电子申报资料提交效率。 自2024年7月1日起，启动药品注册电子申报资料网络传输试行工作，申请人可通过网络传输方式提交药品注册电子申报资料。试行期间，申请人可以选择网络传输或光盘形式递交申报资料，避免出现重复递交申报资料的情形。通过网络传输系统提交的电子申报资料总大小应小于10GB，超过10GB的电子申报资料仍采用光盘形式按照现行要求递交。 ->点击阅读原文，解锁完整双语新闻 全球医疗情报领导者 解锁隐藏在数据中的商业潜力  关于 G B I ” 自从2002年成立以来，GBI始终以技术为驱动，为药企、器械及行业相关服务商提供贯穿生命周期的全球药品市场竞争数据、全球行业资讯、HCPs洞察、全国医疗器械数据等商业信息与洞察，助力企业在进行战略布局和决策时，脱颖而出。历经20余年的深耕细作GBI已成为95%以上跨国药企、国内头部药企、咨询与投资机构等医疗圈灯塔用户值得信赖的长期合作伙伴。 联系我们 投稿 | 发稿 | 媒体合作 ▶ zhangxinyue13@baidu.com 数据库 | 咨询服务 | 资讯追踪 ▶ 点击左下“阅读原文”完成表单填写 点击阅读原文，解锁完整双语新闻