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DRUGAI今天为大家介绍的是来自德国慕尼黑工业大学的Julien Gagneur团队发表的一篇论文。在医学研究中，基因表达异常（aberrant gene expression）经常与疾病的发生有关，但科学界一直缺乏能够预测个体异常基因表达的有效算法。为解决这一问题，研究人员收集了一个大型数据库，包含了633名个体在49种不同人体组织中的8.2百万个罕见基因变异。现有的基因致病性评分系统CADD和功能缺失预测工具LOFTEE，虽然不是专门用于预测基因表达异常，但也显示出了一定的预测能力，平均准确率在1-1.6%之间。基于这些发现，研究团队开发了新的AbExp模型。该模型考虑了组织特异性，并综合分析了基因表达的变化规律、基因变异对不同形式蛋白质（异构体）的影响，以及基因剪接异常等因素，使预测准确率提升到12%。更重要的是，当研究团队将临床上容易获取的组织样本的基因表达数据纳入分析后，预测准确率又提高了一倍。在英国生物银行的血液特征研究中，使用AbExp的连续性、组织特异性评分替代传统的LOFTEE方法后，不仅提高了发现相关基因的灵敏度，还改善了对人体特征的预测效果。基因表达异常，即基因表达水平超出正常生理范围的现象，是许多疾病的常见诱因。在癌症发展过程中，抑制肿瘤生长的基因表达不足，以及促进癌症发展的基因过度表达，都是典型特征。此外，基因表达异常还与许多罕见遗传疾病和常见疾病风险有关。研究人员利用基因测序技术（RNA-seq）分析大量人群数据，发现了基因表达异常的遗传基础。数据显示，罕见的基因变异与表达异常之间存在明显关联。具体来说，某些罕见的基因结构变化，以及可能导致基因产物提前降解（无义介导衰变）的变异，会导致基因表达不足。而另一些结构变异，特别是基因复制，则可能导致基因过度表达。图 1如图1所示，研究团队建立了一个创新的预测系统，用于预测不同人体组织中由罕见基因变异引起的表达异常。考虑到基因表达不足通常会导致功能损失，而过度表达的影响则较难判断，研究重点关注了表达不足的情况。为此，作者开发了AbExp模型，该模型通过分析基因变异特征、不同组织中基因表达的多样性等信息，可以预测个体的基因表达不足情况。这一模型的预测准确度显著优于现有的基因功能预测工具。研究还在英国生物银行的40种血液特征数据中验证了AbExp的实用价值。更重要的是，当医生能够获取某些组织的基因表达数据时，AbExp还能帮助预测那些难以采样组织中的基因表达异常情况，这对疾病诊断具有重要意义。基准数据库为了研究基因表达异常，研究团队利用基因组表达数据库（GTEx）建立了一个大规模研究平台。这个平台包含了633位个体、49种不同人体组织的基因测序数据，共计11,215个样本。研究主要关注与人类疾病密切相关的蛋白质编码基因，并使用专门的分析工具OUTRIDER来识别基因表达异常的情况。图 2如图2所示，研究人员首先评估了现有基因变异分析工具的预测效果。分析发现，某些特定类型的基因变异，如改变基因读码框架的突变（框移突变）、影响基因起始和终止信号的变异，以及影响基因剪接的变异，在表达异常的样本中明显更为常见。特别是使用LOFTEE工具识别的功能缺失变异，在表达异常基因中出现的比例超过23%，而在正常样本中仅不到0.1%。另一个评分工具CADD的分析也显示，表达异常基因的评分显著高于正常样本，差异达到17倍。然而，这些工具在预测基因表达异常方面的表现仍有限。例如，LOFTEE工具虽然能发现23.2%的表达异常案例，但其预测的准确性仅为7.1%。为了提高预测效果，研究团队开发了一个新的机器学习模型，该模型综合考虑了多个特征，通过预测基因表达偏离正常水平的程度（z-分数），实现了更准确的预测。这个新模型不仅保持了与LOFTEE相同的发现率，而且预测准确度提高到了11%，为识别潜在的疾病相关基因变异提供了更可靠的工具。考虑不同组织的特异性表达以提升准确率研究团队发现，考虑不同组织中基因表达的特点可以显著提高预测准确度。同一个基因可以产生多个不同版本的蛋白质（称为异构体），这些异构体在不同组织中的比例往往不同。图 3如图3所示，以PSMB10基因为例：在大脑的豆状核区域，其主要形式（标准转录本）仅占该基因总表达量的4%，而另一种形式占91%。相比之下，在皮肤成纤维细胞中，标准转录本占到了48%。这种差异导致同一个基因变异在不同组织中的影响大不相同。例如，当这个基因的第4个外显子发生变异时，对成纤维细胞的影响明显，但对豆状核的影响较小。图 4如图4所示，研究还发现基因表达的自然波动范围对判断表达异常至关重要。举例来说，LTBP3基因（与牙齿发育和身高相关）在胫动脉中的表达量如果下降30%就会被认为异常，因为该基因的表达通常很稳定。相比之下，嗅觉受体基因OR2W3在血液中的表达本来就很不稳定，波动范围在10%到230%之间，因此相同程度的表达下降并不会被判定为异常。通过将这些因素（组织特异性的基因表达形式和表达波动范围）整合到预测模型中，预测的准确度显著提升。相比原始模型，新模型的平均预测精确度提高到了5.0%，这一改进对于准确识别可能导致疾病的基因变异具有重要意义。研究结果表明，在预测基因表达异常时，不仅要考虑基因变异本身，还要考虑基因在不同组织中的表达特点和自然波动范围。最终开发的AbExp模型综合考虑了上述所有因素，能够预测49种不同人体组织中的基因表达异常。为了便于使用，研究团队设置了两个预测阈值：严格标准下（高置信度阈值），模型每预测两个异常就有一个是准确的，但可能会遗漏一些真实的异常情况；宽松标准下（低置信度阈值），模型每预测五个异常中有一个是准确的，但能发现更多潜在的异常情况。研究团队还在两个独立的数据集上验证了模型的可靠性：一个来自295名疑似线粒体疾病患者的数据，另一个来自233个运动神经元样本。验证结果表明，即使在这些完全不同的数据集上，AbExp模型的预测准确度仍然比现有工具高出2-3倍，证实了其实用价值。图 5研究团队首先评估了AbExp模型识别致病基因变异的能力。如图5所示，在医学基因变异数据库（ClinVar）的测试中，AbExp表现出色：在保持99%以上准确率的同时，能够发现近一半的已知致病变异。特别是在那些对基因功能要求严格的基因中，AbExp预测的高风险变异出现频率显著较高，这与生物学认知相符。图 6研究随后分析了AbExp在实际医学研究中的应用价值。如图6所示，研究团队利用英国生物银行的数据，分析了40种重要的血液指标。结果表明，使用AbExp进行分析比传统方法多发现了30%的基因-疾病关联。更重要的是，AbExp显著提高了对个体健康风险的预测准确度，尤其是对那些血液指标异常的个体。这一发现对于疾病的早期预警和个性化医疗具有重要意义。图 7如图7所示，研究还探索了如何进一步提高预测准确度。许多疾病可能源于难以采样的组织（如大脑或心脏），但研究发现可以通过分析容易获取的组织样本（如皮肤细胞）来预测其他组织的基因表达异常。特别是，当将皮肤成纤维细胞的基因测序数据整合到AbExp模型中时，预测其他组织基因表达异常的准确度提高到23.8%，这一突破为疾病诊断提供了新的思路。讨论这项研究建立了一个跨越49种人体组织的基因表达异常预测基准数据集，并开发了AbExp机器学习模型。该模型通过整合变异注释、组织特异性基因表达变异性和转录本构成，在预测准确度上显著优于现有工具。研究发现，基因表达的可变性在预测中起着双重作用：一方面，表达稳定的基因更容易因变异而出现异常；另一方面，这些基因往往具有调控机制来缓冲遗传变异的影响。虽然模型仍存在一些局限性，如无法预测远距离调控元件的影响，也未考虑多个变异的组合效应，但研究结果对临床诊断和个性化医疗具有重要意义。特别是在罕见变异关联分析和表型预测方面，AbExp展现出优异的性能，为未来的研究和临床应用奠定了基础。编译|于洲审稿|王梓旭参考资料Hölzlwimmer F R, Lindner J, Tsitsiridis G, et al. Aberrant gene expression prediction across human tissues[J]. Nature Communications, 2025, 16(1): 3061.

点击“蓝字”关注我们编者按：今年4月15日～4月21日是第31个全国肿瘤防治宣传周，2025年宣传周的活动主题围绕“科学防癌、健康生活”，旨在普及肿瘤防治知识，提高公众防癌意识，倡导科学抗癌理念。近年来，随着糖尿病患病率持续上升，其与多种肿瘤之间的流行病学关联、潜在机制及临床管理策略日益成为内分泌、肿瘤及公共卫生领域的关注焦点。越来越多研究提示，糖尿病不仅是代谢紊乱的代表性疾病，也可能通过“代谢-炎症-内分泌”轴促进肿瘤的发生、发展与转移。本文将结合最新研究证据，提及糖尿病与肿瘤关系的流行病学证据、潜在机制及临床意义。糖尿病患者的肿瘤风险增加大规模队列研究和荟萃分析一致指出，2型糖尿病（T2DM）患者罹患多种实体瘤的风险显著升高，尤其是肝癌、胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌及子宫内膜癌[1~3]。在一项纳入亚洲77万人群的荟萃研究中，糖尿病与肝癌（HR=2.05）、胰腺癌（HR=1.53）、结直肠癌（HR=1.41）、乳腺癌（HR=1.72）和子宫内膜癌（HR=2.73）等肿瘤死亡风险显著相关[2]。在欧美人群中，同样观察到类似趋势。一项纳入超过250万人的荟萃分析发现，T2DM与胆囊癌（RR=1.56）、肾癌（RR=1.42）、胃癌（RR=1.23）之间也存在一定相关性[4]。糖尿病与前列腺癌的关联则较为特殊。部分研究显示T2DM可能降低前列腺癌风险，可能与睾酮水平下降、高胰岛素状态对前列腺细胞抑制增殖、检查率偏低等有关[5]。此外，目前乳腺癌合并糖尿病问题日益严峻。一方面，中国人群糖尿病患病率不断攀升，乳腺癌患者中糖尿病及糖尿病前期的发病风险也显著增加，中国女性乳腺癌患者总糖尿病发生率约为24.5%～36.7% ，总糖尿病前期发生率约为41.8%～46.1% ，远超正常女性人群。另一方面，乳腺癌人群中糖尿病的的知晓率和治疗率知晓率和治疗率极低，知晓率仅约11.8%～17.5% ，接受治疗率仅13.2%，治疗达标率仅33.6% ，远低于中国女性糖尿病人群。而且糖尿病与乳腺癌相互影响复杂，糖尿病可通过多种机制促进乳腺癌发展，乳腺癌的化疗、内分泌治疗、免疫治疗等也会增加糖尿病发生风险。此外，乳腺癌合并糖尿病还会加重患者并发症，降低生活质量，增高死亡率，恶化预后，甚至影响乳腺癌筛查[6]。糖尿病对肿瘤预后的影响不容忽视糖尿病不仅增加肿瘤的发生风险，也会显著影响肿瘤患者的治疗效果与预后。研究表明，与非糖尿病者相比，糖尿病患者的癌症死亡风险（HR=1.36）和全因死亡率（HR=1.61）显著上升[7]。在肿瘤患者中，糖尿病合并者的术后感染、创口愈合不良、化疗耐受性下降、毒副反应风险升高均更加常见。在结直肠癌和乳腺癌中，糖尿病显著降低了患者的特异性生存率。系统评价发现，糖尿病患者的结直肠癌死亡风险增加30%（HR=1.30），乳腺癌死亡风险增加38%（HR=1.38）[8]。肝癌与胰腺癌等代谢相关肿瘤更易受糖尿病影响，甚至出现治疗受限的情况。糖尿病还可能影响免疫治疗效果。一项关于非小细胞肺癌的研究发现，糖尿病患者接受PD-1抑制剂治疗的无进展生存期较短，提示代谢异常可能削弱抗肿瘤免疫反应。糖尿病与肿瘤之间的机制复杂高胰岛素血症与胰岛素样生长因子（IGF）系统的激活状态：T2DM患者普遍表现出胰岛素抵抗现象及高胰岛素血症特征。胰岛素通过刺激胰岛素受体（IR）和胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R），激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）-Akt和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信号通路，从而促进细胞增殖、血管生成以及抗细胞凋亡。例如，IGF-1R在多种肿瘤中存在过表达，并与肿瘤细胞增殖、存活、侵袭及转移密切相关[9~11]。高血糖与氧化应激：在高血糖的条件下，会生成大量的晚期糖基化终产品（AGEs）和活性氧（ROS），这可能导致DNA损伤、染色体不稳定，并激活RAGE-NFκB信号通路，从而引发促炎反应，促进肿瘤微环境的形成[12]。慢性炎症：糖尿病被认为是一种“低度炎症状态”。持续激活的IL-6、TNF-α等因子可能促进细胞突变、上皮间质转化（EMT）以及免疫抑制，从而加速癌症的发展。[3]肥胖与激素失衡：肥胖作为2型糖尿病的一个重要共病，通过脂肪组织分泌的激素（例如瘦素的增加和脂联素的下降）以及外周雌激素转化的增加，显著促进了乳腺癌和子宫内膜癌的发生[13~14]。临床应对策略：如何管控“双高”风险？加强高危肿瘤的筛查：在T2DM患者中，应重点关注肝癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌及结直肠癌的筛查，建议纳入常规慢病管理路径。根据性别、年龄、肥胖状况进行分层筛查策略。关注肿瘤患者中糖尿病的漏诊与管理：研究发现，乳腺癌老年患者中糖尿病的漏诊率高达40%[15]。在肿瘤患者的治疗流程中，尤其是使用糖皮质激素、mTOR抑制剂或IGF抑制剂等药物时，应密切监测血糖水平，并在必要时与内分泌科协作进行干预。个体化选择降糖药物：二甲双胍因其可能的抗肿瘤作用而被广泛推荐。研究表明，其可通过AMPK-mTOR通路抑制细胞生长并增强抗肿瘤治疗效果[16]。相比之下，部分胰岛素类似物与某些肿瘤风险增加有关，尚需进一步证实。在T2DM合并肿瘤的患者中，应个体化调整降糖方案，在保障代谢控制的同时，最大程度降低潜在的促癌风险。结语糖尿病与肿瘤的关系远非巧合。两者之间的相互作用贯穿从发病到治疗全周期。临床医生在面对这类共病患者时，不能仅以“单病管理”为导向，而应树立整合健康观，从代谢控制、肿瘤筛查、治疗方案选择到生活方式干预等多个层面入手，真正实现“糖瘤共控，双向获益”。参考文献（上下滑动可查看）1.De Bruijn KMJ, et al. Br J Surg. 2013;100(11):1421-9. PMID: 24037561.2.Chen Y, et al. Diabetologia. 2017;60(6):1022-1032. PMID: 28265721.3.  Suh S, et al. Diabetes Metab J. 2019;43(6):733-743. PMID: 31902143.4.Larsson SC, et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97(22):1679-87. PMID: 16288121.5.Saarela K, et al. Eur J Epidemiol. 2019;34(3):259-265. PMID: 30182324.6.《中国女性乳腺癌患者糖尿病和糖尿病前期管理专家共识》（2024版）。中华内分泌外科杂志（中英文）2024年10月第18卷第5期。7.Yeh HC, et al. Diabetes Care. 2012;35(1):113-118. PMID: 22100961.8.Yeh HC, et al. Diabetes Care. 2012;35(1):113-8. PMID: 22100961.9.Cannata D, et al. Mt Sinai J Med. 77(2):197-213. PMID: 20309918.10.Strickler HD, et al. Diabetes Technol Ther. 2001;3(2):263-74. PMID: 11478333.11.Vigneri P, et al. Endocr Relat Cancer. 2009;16(4):1103-23. PMID: 19620249.12.Rojas A, et al. Mol Cell Biochem. 2023;478(8):1743-1758. PMID: 36565361.13.Garg SK, et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16(2):97-110. PMID: 23668396.14.Anastasi E, et al. Clin Chem Lab Med. 2018;56(9):1413-1425. PMID: 29427549.15.Griffiths RI, et al. BMC Cancer. 2012;12:613. PMID: 23259613.16.Noto H, et al. J Diabetes Investig. 2013;4(3):225-32. PMID: 24843658.声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际糖尿病》编辑部）版权声明版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

【导读】 耐药和复发仍是卵巢癌（OC）临床治疗的瓶颈，严重影响患者的预后。因此，研究卵巢癌的耐药机制，寻找新的耐药靶点，开发新的有效治疗策略，是卵巢癌走向精准治疗的迫切挑战。在这项研究中，团队发现lncRNA LOC730101在减弱OC耐药性中起着至关重要的作用。 2024年12月18日，中南大学基础医学院肿瘤研究所彭淑平教授团队在期刊《Cell Death & Disease》上发表了题为“LOC730101 improves ovarian cancer drug sensitivity by inhibiting autophagy-mediated DNA damage repair via BECN1”的研究论文。研究结果表明，LOC730101在调控自噬复合物的形成中发挥了重要作用，抑制自噬可显著增强OC的药物敏感性。 LOC730101可作为预后标志物，用于预测OC对铂类和PARP抑制剂的敏感性。 https://www.nature.com/articles/s41419-024-07278-1 长非编码RNA与卵巢癌 01 长非编码RNA（lncRNA）是指长度超过200nt的转录本家族，它们不编码蛋白质或编码潜力低。LncRNAs可通过调控基因转录、剪接和其他表观遗传过程，影响新陈代谢、细胞凋亡、自噬和免疫微环境，从而调节靶细胞对药物的反应。LncRNA H19、UCA1、MALAT1等可通过参与药物外流功能影响药物敏感。NEAT1、OR3A4、HOTTIP等可通过调控细胞周期来调节药物敏感性。然而，lncRNA在调控OC化疗耐药性中的功能和内在机制尚不清楚。因此，确定在化疗敏感性中具有调控作用的lncRNAs并研究其潜在机制，可能会为OC治疗提供新的治疗靶点。 在这项研究中，团队发现lncRNA LOC730101在减弱OC的化疗耐药性中起着至关重要的作用。LOC730101在铂类化疗耐药卵巢癌中明显下调，而LOC730101的过表达会大大增加铂类化疗和PARP抑制剂诱导的细胞凋亡。研究结果表明， LOC730101在调节自噬和DNA损伤修复中发挥着重要作用， 抑制自噬可显著提高卵巢癌的药物敏感性。 LOC730101通过抑制体内自噬，促进卵巢癌的药物敏感性 02 Vector组和OE-LOC730101组皮下肿瘤分别经顺铂或尼拉帕利治疗后，p-BECN1、RNF168、H2AK119ub和γ-H2AX的表达均有所增加，但与OVCAR3 Vector组相比，OVCAR3 OE-LOC730101组p-BECN1、RNF168、H2AK119ub和H2AX的表达增加较少；然而，顺铂或尼拉帕利治疗的OVCAR3 Vector组和OVCAR3 OE-LOC730101组皮下肿瘤中p62的表达分别下降，但与OVCAR3 Vector组相比，OVCAR3 OE-LOC730101组p62的表达下降较少。 LOC730101通过抑制体内自噬，促进卵巢癌的药物敏感性 临床样本验证LOC730101通过抑制自噬，促进卵巢癌药物敏感性 03 与铂金耐药OC组织相比，p62在铂金敏感OC组织中高表达。此外，p62的高表达与卵巢癌患者的无进展生存期呈正相关，表明p62高表达的卵巢癌患者预后较好， 进一步表明LOC730101通过抑制自噬促进卵巢癌药物敏感性。 LOC730101通过抑制自噬和调节组蛋白H2A泛素化，来抑制DNA损伤修复。 总结 04 1. LOC730101的作用与机制： 研究发现LOC730101能够与卵巢癌细胞中的自噬关键蛋白BECN1特异性结合，通过降低BECN1的磷酸化，抑制BECN1-Bcl2复合物解离，减少自噬体BECN1-VPS34的形成。 2. 自噬与DNA损伤修复： LOC730101的高表达导致自噬底物p62积累增加，阻止RNF168释放到细胞核，抑制组蛋白H2A泛素化，影响DNA损伤因子BRCA1、RAD51和RAP80的核内招募，从而抑制DNA损伤修复。 3. LncRNA的作用机制： LncRNA在癌症中通过多种机制发挥作用，包括染色质重塑、相互作用、ceRNA和天然反义转录本等，参与基因的表观遗传状态控制、转录调控、可变剪接过程以及转录后调控。 4. LOC730101的分布与作用： LOC730101分布在核质中，通过RNA pull-down实验和质谱鉴定，发现BECN1是LOC730101的下游靶标，LOC730101通过翻译后修饰（PTM）的方式调控BECN1。 5. BECN1的PTM与自噬： BECN1的PTM对自噬的控制和调节至关重要，LOC730101通过抑制BECN1的磷酸化来调节自噬。 6. 卵巢癌耐药性与自噬： 卵巢癌耐药性的产生与自噬的激活有关，自噬在顺铂治疗卵巢癌的过程中发挥保护作用。 7. 自噬抑制剂的临床应用： 氯喹（CQ）和羟氯喹（HCQ）作为自噬抑制剂，可能与化疗联用或与靶向药物联用，成为治疗耐药卵巢癌患者的有效策略。 8. LOC730101作为预后标志物： LOC730101在卵巢癌的铂敏感组织中高表达，与预后正相关，可作为一种预后标志物来预测卵巢癌对铂类和PARP抑制剂的敏感性。 参考资料： 1.Lheureux S, Braunstein M, Oza AM. Epithelial ovarian cancer: evolution of management in the era of precision medicine. CA Cancer J Clin. 2019;69:280–304. 2.Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality Worldwide for 36 cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71:209–49. 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 线上｜2024年12月6日-2025年1月16日 ▶ 《我的2024》 🕓 全国｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会 🕓 上海｜2025年02月28日-03月01日 ▶ 第四届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛 点击对应文字 查看详情