KMT2C

点击蓝字，关注我们 编者按：组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是调控表观遗传学改变的组蛋白修饰酶，与乳腺癌的发生发展以及耐药密切相关。HDAC抑制剂（HDACi）可靶向性调控表观遗传学特征，从而控制肿瘤细胞增殖、调节肿瘤细胞周期及修复DNA损伤，是当前调控表观遗传学抗肿瘤治疗的典型代表，也是我国指南推荐的HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌耐药后的重要治疗选择。本文特邀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授为我们分析当前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗现状，从而进一步梳理HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌耐药后的可选治疗方案。 HR+晚期乳腺癌 一线CDK4/6i＋ET进展后如何“续航” HR+乳腺癌是最常见的乳腺癌分子亚型，约占总体乳腺癌的70%，在患者数量上代表了最为广泛的临床治疗需求。针对晚期HR+乳腺癌，目前CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（CDK4/6i＋ET）已经成为标准一线治疗，可使患者的中位无进展生存期（PFS）延长至2年以上，中位总生存期（OS）延长至5年以上[1]。 然而，CDK4/6i＋ET治疗进展后的患者，目前尚无治疗标准，不同治疗方案均有一定的局限性：（1）对于化疗，仅能带来3-4个月的PFS，而且化疗毒副作用大、治疗耐受性差[2-4]。（2）对于CDK4/6i跨线治疗，虽然部分研究结果提示有一定程度的获益，但总体上的证据有限，需谨慎选择[5]。目前获阳性结果的3期研究仅有一项（postMONARCH研究），且CDK4/6i跨线组与对照组的PFS仅有0.7个月的微弱改善（6.0 vs 5.3个月，HR 0.73；P=0.02）[6]。（3）另一大类的后线治疗是基于生物标志物选择的靶向治疗或新型内分泌治疗，但这些治疗仅限于PI3K/AKT/mTOR通路（PAM通路）、ESR1、BRCA等突变人群中，而且目前临床实践中的基因检测仍存在标准不统一、可及性不足、经济负担大等挑战。 因此，临床亟需为CDK4/6i＋ET失败患者提供更多生存“续航”的治疗方案，既要关注治疗方案的有效性和安全性，也要关注其可及性、可负担性和便捷性。 表观遗传调控 抗肿瘤新药研发的“热门赛道” 有别于基因突变，表观遗传是在不改变DNA序列的前提下，机体通过DNA甲基化、乙酰化、染色质重构、非编码RNA等机制，引起可遗传的基因表达变化或表型改变；某些基因突变也可导致表观调控异常。对中国乳腺癌中常见突变基因和肿瘤突变负荷（TMB）特征的研究[7]显示，我国乳腺癌患者存在KMT2C、ARID1A、KAT6A、CREBBP、KDM5A等众多表观遗传因子的异常，针对表观遗传调控的抗肿瘤治疗策略蕴藏着较大的潜力。 2004年，FDA正式批准了全球第一款表观遗传学抗肿瘤药物阿扎胞苷（Azacitidine），用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS）。此后的二十年间，随着抗肿瘤表观遗传学研究不断深入而涌现了多种新型靶点药物，较为常见的作用蛋白主要集中在DNA甲基转移酶（DNMT）、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）、异柠檬酸脱氢酶（IDH）、Zeste 增强子同源物（EZH）[8]。其中，乳腺癌的表观遗传抗肿瘤药物研究最为丰富，一项对美国临床试验注册网站ClinicalTrials.gov进行乳腺癌表观遗传学试验的横断面研究显示，在涉及22种表观遗传学抗肿瘤药物的100个临床试验中，有38个是针对乳腺癌的临床试验，其中HDACi是被研究最多的体外药物，占总数的45.45%[9]。 HDAC抑制剂 延缓内分泌耐药 组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是一类影响肿瘤表观遗传学改变的关键修饰酶，参与肿瘤细胞生长与表达调控等诸多过程，是目前乳腺癌表观遗传学抗肿瘤药物设计中最常见的靶点之一[10]。组蛋白乙酰化和去乙酰化的失衡与乳腺癌的发生发展密切相关，一项基于300例乳腺浸润性导管癌患者的组织芯片研究发现，有42.3%～73.0%的患者高表达HDAC1、HDAC2、HDAC4或HDAC6，且HDAC1和HDAC6与HR+乳腺癌较长的OS相关[11]；另一项分析24例乳腺癌的研究显示，有75%的癌组织HDAC1 mRNA水平高于癌旁组织[12]。 除了广泛存在的HDAC表达以外，HDAC还与多种乳腺癌内分泌治疗耐药模式息息相关，在CDK4/6i的细胞周期特异性耐药机制中也存在广泛的联系。例如，p21表达缺失是CDK4/6i的耐药机制之一，HDAC抑制剂（HDACi）可直接激活p21或通过激活p53而上调p21表达，进而诱导乳腺癌多药耐药细胞周期阻滞和细胞凋亡，从而逆转CDK4/6i耐药[13-15]。此外，HDACi还可以上调PTEN水平，从而抑制PAM信号通路所导致的内分泌或CDK4/6i耐药[16]。 △HDACi逆转CDK4/6i耐药机制示意图（图源[13]） 由此可见，HDAC广泛参与乳腺癌内分泌治疗和细胞周期治疗的相关耐药机制，抑制HDAC是延缓内分泌治疗和CDK4/6i耐药的重要策略。 恩替司他落地 为乳腺癌患者提供更多选择 恩替司他于2024年4月获中国NMPA批准联合AI用于经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者治疗，标志着恩替司他正式进入中国临床实践。 恩替司他的获批主要基于中国3期临床试验（EOC103A3101）[17]所取得的积极结果。该研究入组经内分泌（辅助或解救）治疗复发或进展的局晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者，随机接受恩替司他或安慰剂联合依西美坦治疗。研究结果显示达到主要终点，恩替司他组经独立评审中心（IRC）评估的中位无进展期（PFS）相较于对照组延长近1倍，风险显著降低24%（6.32 vs 3.72个月，HR 0.76，95%CI：0.58～0.98，P=0.046），各个亚组的获益趋势保持一致。在经CDK4/6i治疗的患者中，恩替司他组的PFS事件风险显著降低43%（HR 0.57），经解救化疗的患者PFS事件风险则降低29%（HR 0.71）。在次要终点方面，恩替司他的总生存期（OS）长达38.39个月，是目前HDACi同类3期研究中取得的最长OS，相较于对照组的死亡风险降低17%（HR 0.83）。 △EOC103A3101研究：IRC评估的PFS K-M曲线 在安全性方面，恩替司他常见的≥3级血液学不良事件为中性粒细胞减少症（43.8%）、血小板减少症（8.5%）和白细胞减少症（6.4%），这些不良事件的发生率在数值上低于既往HDACi报道的发生率[18]；此外，恩替司他最常见≥3级非血液学治疗相关不良事件是天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（2.6%）。 另外一个值得关注的特点是，恩替司他的平均消除半衰期长达61.9小时[19]，采用的1周1次口服方案，这是目前乳腺癌抗肿瘤治疗药物中首个应用于临床的口服周疗方案，用药间隔的延长可以大大提高患者的治疗依从性。 总之，表观遗传学普遍存在于乳腺癌患者中，对肿瘤的发生发展发挥重要作用；精准调控表观遗传学的治疗策略已经成为乳腺癌抗肿瘤药物的研发新热点。恩替司他作为原创的HDAC抑制剂，是精准调控表观遗传学抗肿瘤治疗的典型代表。3期临床试验已经证实其可以为患者带来显著的PFS获益以及超过38个月的OS，且血液学毒性较既往HDACi更低。此外，恩替司他为乳腺癌首个周疗口服的新型靶向治疗方案，用药方便。这些药物优势使得恩替司他可以极大的丰富临床治疗选择。 张清媛 教授 主任医师、二级教授、博士生导师 肿瘤学国家重点专科带头人 国家百千万人才工程入选者 国家突出贡献中青年专家 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员 中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会副主任委员 中国抗癌协会化疗专业委员会副主任委员 参考文献：（滑动查看） [1]Guo X, Zhou Y, Zhang K, et al. 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乳腺癌是最常见的癌症，也是全球女性癌症相关死亡的主要原因，根据雌激素和孕激素受体以及人类表皮生长因子受体2（HER2）的表达，可将其分为激素受体阳性、HER2阳性或三阴性乳腺癌 (TNBC) 三种。这之中属TNBC远端转移的风险最高，预后最差，大约30%的转移性TNBC患者发生脑转移，总生存期最短【1】。 有研究发现，与原发乳腺肿瘤相比，组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶2C（KMT2C）在远端转移中更常发生突变。同时，KMT2C和KMT2D在乳腺癌脑转移中也经常发生突变，提示了功能上的相关性。KMT2C和KMT2D可编码组蛋白H3赖氨酸4（H3K4）甲基转移酶，催化未甲基化的H3K4位点发生甲基化，形成单甲基化（H3K4me1）。H3K4me1e可在活性或准备状态的增强子和启动子区域富集，并能够招募其他组蛋白修饰酶，例如组蛋白H3K27的乙酰转移酶（例如P300）和去甲基化酶（例如KDM6A），对于基因表达的调控至关重要。KDM6A和KMT2C或KMT2D是SET1相关蛋白表观遗传调控复合体（COMPASS）的组成部分，并且KDM6A的结合依赖于KMT2C的存在，而与其催化活性无关。KMT2D与COMPASS复合体其他组分的结合也与其酶活性域无关。因此，KMT2C和KMT2D被认为是COMPASS复合体的核心蛋白，缺乏它们中的任何一个都会影响表观遗传景观【2,3】。然而，目前KMT2C/D突变如何影响表观遗传和转录组景观以促进肿瘤发生尚不清楚，哪些潜在途径可能驱动KMT2C或KMT2D缺陷肿瘤的转移也未可知。 近日，来自美国丹娜-法伯癌症研究所的Kornelia Polyak团队在Nature Cell Biology上在线发表了文章Loss of Kmt2c or Kmt2d drives brain metastasis via KDM6A-dependent upregulation of MMP3，发现在非转移性TNBC小鼠模型中，Kmt2c或Kmt2d的缺失会导致转移（尤其是脑转移），揭示了KMT2C或KMT2D缺失通过KDM6A依赖的方式促进MMP3的表达，从而驱动TNBC的脑转移的新机制，不仅在表观遗传层面为TNBC的治疗提供了新的视角，也为开发针对脑转移的靶向治疗策略提供了潜在靶点。 本文研究人员发现，KMT2C和KMT2D是TNBC中最常见的突变基因，可分别在8.0和8.7%的肿瘤中检测到。与匹配的原发性TNBC相比，KMT2C和KMT2D的表达在远端转移中显著降低，提示KMT2C/D功能的丧失在转移中起作用。为了研究Kmt2c和Kmt2d缺乏的后果，研究人员在小鼠的乳腺脂肪垫（MFP）中注射带有H2B-mCherry标签的非转移性小鼠乳腺肿瘤细胞系168FARN，发现虽然原位肿瘤生长不受影响，但在注射了Kmt2c或Kmt2d基因敲除（KO）168FARN细胞的小鼠中，肝脏、肺和大脑中出现了mCherry+的微转移病灶。与匹配的原发肿瘤相比，转移瘤中Kmt2c和Kmt2d的表达普遍较低，表明它们确实来源于KO细胞。重要的是，Kmt2d KO细胞中没有Kmt2c的代偿性上调，反之亦然。 随后，研究人员对MFP注射的168FARN来源的原发性肿瘤进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq）。根据mCherry和上皮标记物Krt8的表达识别肿瘤上皮细胞，并用已知的细胞类型特异性标记物来注释基质细胞，结果发现Kmt2c和Kmt2d KO的肿瘤细胞与野生型（WT）明显分离。差异表达基因（DGE）分析发现，与WT相比，两种KO肿瘤细胞中Ly6a、Bst2、Ifi27l2a和Stat1表达显著上调，暗示了一种通过潜在的干扰素信号激活而产生的促炎环境。与此同时，对非上皮细胞进行亚聚类和注释，并根据基因型对它们进行分组，发现KMT2C和KMT2D的缺失对肿瘤微环境中不同类型的细胞亚群有特定的影响，但Kmt2c或Kmt2d缺失相关的免疫抑制可能不是其转移表型的主要驱动因素。 为了剖析Kmt2c或Kmt2d缺失引起的细胞内在变化，研究人员首先关注了作为KMT2C和KMT2D的直接靶点的组蛋白。定量组蛋白质谱分析显示，与WT相比，两种KO细胞的组蛋白修饰相似，KMT2C或KMT2D基因敲除会导致H3K4me1和H3K27me3水平显著降低，而H3K27ac水平显著升高。通过染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）技术，研究人员发现Kmt2c KO和Kmt2d KO细胞中H3K4me1和H3K27ac的峰值有显著的增加或减少，而H3K27me3的峰值变化不大。KDM6A——H3K27me3去甲基化酶，是KMT2C/D COMPASS复合物的一部分，KDM6A-ChIP-seq结果显示，与WT细胞相比，KO细胞中的峰值显著增加，且峰丢失很少。与此同时，RNA-seq分析显示，与WT细胞相比，Kmt2c KO和Kmt2d KO细胞存在大量DGE，这些基因表达的变化更多是独特的，而不是两者之间共享的，但都影响了上皮-间充质转换（EMT）的平衡。值得一提的是，即使在没有EMT的情况下，也能观察到Kmt2c和Kmt2d缺失促进转移的作用。进一步地利用结合与表达靶标分析（BETA）整合RNA-seq和ChIP-seq数据，研究人员发现在Kmt2c KO和Kmt2d KO细胞中，增加的H3K4me1、H3K27ac和KDM6A峰与上调基因显著相关，而丢失的H3K4me1和H3K27ac峰分别与下调基因显著相关，H3K4me1, H3K27ac和KDM6A具有相似的靶基因调控。这些结果提示KMT2C/D的缺失可通过影响染色质状态来调控基因表达，进而可能影响肿瘤的转移，而KDM6A可能是KMT2C/D缺失相关转录组变化的介质。 为了识别Kmt2c和Kmt2d KO细胞转移表型的共同表观遗传调控驱动因素，研究人员整合了H3K4me1和H3K27ac ChIP-seq中显著增加的峰以及在癌细胞RNA-seq和scRNA-seq中显著上调的基因，结合实验验证，证实基质金属蛋白酶3（Mmp3）是唯一重叠的基因。更重要的是，对临床样本的分析发现，与WT肿瘤相比，MMP3在KMT2C突变的TNBC中表达明显更高，并且 MMP3高表达肿瘤的KMT2C突变频率明显更高。进一步地利用shRNA在Kmt2c和Kmt2d KO细胞中下调Mmp3的表达，并将其注射到小鼠体内，结果表明，Mmp3的下调显著减少了Kmt2c和Kmt2d KO细胞的脑转移。已有的MMP抑制剂临床试验表明，其毒性高且疗效低。不过，庆幸的是，研究人员发现，通过shRNA或药理学抑制KDM6A能够减少Mmp3的表达，并在小鼠模型中减少Kmt2c和Kmt2d KO细胞的脑转移，表明通过靶向KDM6A间接抑制MMP3可以阻止KMT2C或KMT2D突变肿瘤的转移。此外，研究人员还发现，KDM6A的抑制对小鼠是耐受的，这表明KDM6A抑制剂可能在临床上对TNBC患者具有潜在的应用价值。 综上所述，本研究阐明了KMT2C/D突变导致的染色质重塑和组蛋白修饰变化，通过KDM6A间接影响MMP3的表达，从而诱导TNBC远端转移的分子机制。同时证明通过抑制KDM6A的活性，可以减少MMP3的表达，并可预防由KMT2C/D突变引起的脑转移（图1），不仅增进了人们对TNBC转移机制的理解，也为开发新的治疗策略提供了有价值的信息。 参考文献 1. Darlix, A. et al. Impact of breast cancer molecular subtypes on the incidence, kinetics and prognosis of central nervous system metastases in a large multicentre real-life cohort. Br. J. Cancer 121, 991–1000 (2019). 2. Morgan, A. J., Giannoudis, A. & Palmieri, C. The genomic landscape of breast cancer brain metastases: a systematic review. Lancet Oncol. 22, e7–e17 (2021). 3. Sze, C. C. & Shilatifard, A. MLL3/MLL4/COMPASS family on epigenetic regulation of enhancer function and cancer. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 6, a026427 (2016). https://doi.org/10.1038/s41556-024-01446-3 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Sophia 导读： 越来越多的证据表明，肿瘤免疫与表观遗传调控之间存在很强的关联。组蛋白-赖氨酸 N-甲基转移酶 2 （KMT2） 家族在赖氨酸 4 位点组蛋白 H3 的甲基化中起着至关重要的作用。通过影响染色质结构和 DNA 可及性，这种修饰是肿瘤进展和各种肿瘤免疫耐受的关键调节因子。这些发现强调了KMT2家族在确定对免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的反应方面的潜在意义，这值得进一步探索。 近日，山东大学齐鲁医院李涛团队、北京协和医院赵海涛团队、山东第一医科大学附属肿瘤医院刘洁团队联合发表了一篇文章“Mutation status of the KMT2 family associated with immune checkpoint inhibitors (ICIs) therapy and implicating diverse tumor microenvironments”在《Molecular Cancer》上， 他们在分析了四个ICI队列和TCGA泛癌队列后发现，存在组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶2（KMT2）突变的患者更容易从ICI治疗中获益（具体表现为总生存期[OS]、无进展生存期[PFS]更长，客观缓解率[ORR]更高）。 https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-023-01930-8 研究背景 01 组蛋白甲基化是一种常见的 DNA 修饰，在基因转录的调控中起着关键作用。这种修饰主要发生在组蛋白 N 末端的赖氨酸残基上，并由称为组蛋白-赖氨酸 N-甲基转移酶 （KMT） 的酶家族催化。组蛋白-赖氨酸 N-甲基转移酶 2 （KMT2） 家族的成员包括几种亚型，包括 KMT2A、KMT2B、KMT2C 和 KMT2D，它们在不同阶段对细胞过程（如增殖、生长、发育和分化）产生显著影响。 新兴研究表明，在各种肿瘤中经常观察到 KMT2 基因的突变或异常表达。这些改变破坏了组蛋白甲基化，导致DNA损伤修复、基因表达和染色体结构失调，最终影响其正常功能。因此，这些异常直接导致基因组不稳定性的积累，增加基因突变和染色体畸变的风险，从而促进肿瘤的发生和进展。此外，肿瘤细胞中的基因组不稳定性增强了肿瘤免疫原性，可能提高对免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的敏感性。因此， 人们越来越关注研究KMT2基因在肿瘤免疫治疗中的作用。 然而，目前的研究主要集中在KMT2家族或特定癌症类型的单个基因上，缺乏对整个KMT2家族的全身效应及其对肿瘤免疫微环境的影响的全面研究。因此，使用多个免疫治疗队列和泛癌数据库进行系统分析至关重要，这些数据库可以提供广泛的遗传特征。本研究旨在从免疫治疗效果和肿瘤免疫微环境等多个维度探讨 KMT2 突变肿瘤对 ICI 治疗的反应和内在生物学联系。通过检查多个特征， 本研究旨在为KMT2改变与肿瘤免疫治疗之间的关系提供强有力的证据，为该领域的进步做出贡献。 研究结果 02 在这项研究中，我们整合了 10 种癌症类型的四个接受 ICI 治疗的队列 （n = 2069） 和 The Cancer Genome Atlas 泛癌队列，并进行了全面的临床和生物信息学分析。我们的研究表明， KMT2家族基因突变患者在总生存期（P < 0.001，风险比[HR]=0.733[95%置信区间（CI）：0.632-0.850]）、无进展生存期（P=0.002，HR=0.669 [95%CI：0.518-0.864]）、持久临床获益（P < 0.001,54.1% vs. 32.6%）和客观缓解率（P < 0.001,40.6% vs. 22.0%）方面获益更多。 通过对不同KMT2突变状态的肿瘤微环境的综合分析，我们观察到携带KMT2突变的肿瘤表现出增强的免疫原性，免疫细胞浸润增加，免疫细胞细胞毒性水平更高，表明倾向于“热肿瘤”表型。因此，我们的研究表明 KMT2 突变与对 ICI 治疗的更有利反应之间存在潜在关联，并涉及与 ICI 治疗反应相关的不同肿瘤微环境。 研究结论 03 这项研究表明， KMT2突变患者在OS、PFS、DCB和ORR方面从ICI治疗中获益显著。这些肿瘤被认为是“热肿瘤”，具有可能对ICI治疗更敏感的肿瘤微环境。 因此，KMT2家族突变状态可以作为ICI治疗结果的有效预测因子，指示相关的肿瘤微环境变异并指导个性化治疗策略。 参考资料： https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-023-01930-8 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜3月01日-02日 ▶第三届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛将在上海召开，诚邀您的参与！ 点击对应文字 查看详情