APLN

细胞膜作为细胞与外界环境交流的重要通道，其上的膜蛋白在细胞的生理功能中发挥着至关重要的作用。正常细胞和肿瘤细胞的细胞膜蛋白存在显著差异。肿瘤细胞为实现不受控制的生长、侵袭和转移，会在其表面表达一些特殊的膜蛋白。这些蛋白有的参与细胞生长信号的传递，比如表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor， EGFR）；有的帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的监视，像程序性死亡配体 - 1（Programmed cell death ligand 1，PD-L1）；还有的在肿瘤血管生成过程中起关键作用，例如血管内皮生长因子受体（Vascular endothelial growth factor，VEGFR）。这些独特的细胞膜蛋白，成为了抗肿瘤药物精准打击的理想靶点。 细胞膜的脂质双层结构如同一个天然屏障，分隔了细胞外和细胞内的物质，使其无法自由交换和直接沟通。因此，环境中的分子或细胞内分子不得不遵循细胞固有法则，借助特异受体、离子通道、转运体、黏附蛋白等完成各自的功能。与传统的细胞毒性化疗不同，靶向细胞表面蛋白的疗法提供了一种提高癌细胞特异性，同时最大限度地减少毒性的策略。许多治疗性靶向药物（如抗癌药）的主要治病机制是通过特异性高表达的靶抗原或膜上受体将非靶向药物递送到肿瘤细胞内，从而达到特异性肿瘤杀伤的效果。 目前，已经开发了多种类型的细胞表面蛋白靶向疗法，具有不同的作用机制。科研人员已对75 种候选的细胞表面蛋白进行了深入研究，但在美国或欧盟，仅有25个治疗相关的细胞表面蛋白被批准用于癌症疗法[1]。尽管抗体-药物偶联物（Antibody-drug conjugate，ADC）和放射性药物疗法（Radiopharmaceutical therapy，RPT）等几类细胞表面靶向疗法已经获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，得以应用于临床实践，但不得不承认的是，这些疗法的许多疗效机制至今尚未完全明晰，仍存在着诸多待解之谜。临床抗肿瘤疗效的评估是一个复杂的系统工程，靶点蛋白的肿瘤特异性毋庸置疑是公认的重要指标，但并非唯一的决定因素，还需要考虑其他多种因素，如表达水平（临床常用免疫组织化学（Immunohistochemistry，IHC）和荧光原位杂交（Fluorescence in situ hybridization，FISH）的阳性分数以及生物学特征的丰度）、靶点蛋白的分布特性和肿瘤组织中靶点异质性等。这些因素同样对疗效、毒性以及成药性起着决定性作用。本文将围绕以上几点，对这些因素与靶向药的临床疗效关系逐一进行阐述。 膜蛋白表达水平通常采用临床常用的IHC和FISH的阳性分数，以及生物学特征的丰度这两种方法进行研究。1）靶点高表达：是指在细胞或组织中，某个特定的靶点（如基因、蛋白质等）的表达水平呈现显著高于正常状态的现象，这可能是由于基因突变、染色体异常、转录调控机制的改变或其他因素所导致。值得注意的是，过表达是一个相对的概念，通过与正常生理状态下的表达情况进行对比后得出，强调的是表达水平的异常增高，这一现象往往与疾病的发生、发展密切相关，例如在许多肿瘤细胞中，某些癌基因会出现过表达，进而促进肿瘤的生长和增殖。2）表达丰度：是指在特定细胞、组织或生物样本中，某种基因或蛋白质的实际含量或数量。它是一个更侧重于量化的概念，主要用来描述靶点在样本中的具体表达量，并不涉及与正常状态的比较，仅仅单纯地反映该靶点在某个环境中的丰富程度。表达丰度可以借助多种技术手段进行测量。在基因层面，可采用PCR、RNA 测序实时定量；在蛋白质层面，可运用蛋白质免疫印迹法（Western blot）、酶联免疫吸附测定（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）等方法，得到具体的拷贝数、浓度、相对含量等数值。这二者的区别在于：高表达反映肿瘤组织中阳性细胞的占比情况，属于相对参数，多用于临床研究中的病人筛选。而表达量体现单个细胞内的蛋白个数，如HER-2受体最高表达量可达106，当小于103则被认为是低表达，这是一个定量参数，多用于药物机制研究。 在临床实践中，医生通常会通过 IHC 和 FISH 等方法来检测肿瘤细胞的 HER-2 阳性水平，以指导治疗方案的选择并预测患者的预后。一般而言， IHC 检测为 3 + 或 FISH 检测显示基因扩增的患者，被认为是 HER-2 高表达，这类患者更有可能从 HER-2 靶向治疗中获益[2]（如下表）。 Orforglipron‌（LY3502970）是由礼来开发的口服GLP-1受体激动剂，一日一次。该小分子能够刺激GLP-1R诱导的cAMP积累，未检测到GLP-1R介导的β-arrestin蛋白的募集‌作用。II期临床试验结果显示[3]，在第26周时，Orforglipron剂量组（12, 24, 36,或45 mg）的体重与基线相比的平均变化范围为-8.6%至-12.6%，安慰剂组为-2.0%。在第36周，Orforglipron的平均变化范围为-9.4%至-14.7%，显示显著的减重效果。目前Orforglipron已经进入III期临床试验阶段，预计2026年上市。该药的上市将冲击注射型司马格鲁肽及替尔泊肽的市场份额。 CT-388原由Carmot Therapeutics公司开发，属于GLP-1/GIP受体双重调节剂，可以一周一次注射给药。2023年12月罗氏收购Carmot Therapeutics公司，继续进行开发。I期临床试验显示，健康肥胖成人每周皮下注射一次CT-388，24周后，平均体重可减少18.8%。该肽对β-arrestin的作用弱，可减少药物对心肌方面的副作用，目前正处于II期临床试验阶段（Roche官网）。 目前发现激活素受体ACVR、肌肉生长抑素MSTN、Apelin受体APJ、‌甲状腺激素受体β(THR-β)、选择性雄性激素受体（SARM）调节剂、瘦素leptin、黑色素受体MC4R、GDF-15、Gherin受体等具有发展减肥增肌或减肥不减肌药潜力，一些重要的单靶药物或与GLP-1激动剂多靶点药物或联合用药已进入I-III期临床试验（表1）。下面对几个重要的靶点及药物研发进展进行简要介绍。 激活素受体ActR2包括激活素受体ACVR2A及ACVR2B，是转化生长因子β（TGF-β）受体超家族中的两个重要成员，其在细胞生长、分化和组织修复等多种生理过程中发挥关键作用[4]。肌肉生长和发育是一个复杂的过程，受到多种因素的调控，其中ACVR2A和ACVR2B作为关键受体，扮演着重要角色。研究表明，抑制这两种受体可以促进肌肉生长并防止肌肉萎缩，这种双重作用使其成为治疗肥胖和相关代谢疾病有吸引力的靶点。目前，ACVR2A及ACVR2B融合蛋白用于治疗肺动脉高压、地中海贫血、骨髓增生异常综合征抑郁症等，如默沙东Sotatercept、BMS的Luspatercept已上市，一些也进入临床II-III期[5]。近期发现，靶向该受体的抗体药物具有显著的减重增肌活性。靶向ActR2A/B单抗Bimagrumab（礼来研发）的II期试验(NCT03005288)结果显示，75名体重指数介于28和40之间的2型糖尿病患者在48周内接受了bimagrumab治疗后，脂肪减少超过20.5%，而安慰剂组体重仅减少0.5%。除促进脂肪减少外，受试者瘦体重增加了3.6%，而安慰剂组瘦体重降低了0.8%[6]。此外，Alnylam、Arrowhead Pharmaceuticals等开展了Activin E、ActRIc(ALK7)的siRNA单药及与GLP-1联合用药用于减肥增肌的临床前研究（数据来源于公司网站），具有减肥不减肌活性。 国内来凯医药的对ActRIIA的单克隆抗体LAE102，与GLP-1受体激动剂联用可进一步减少脂肪，并显著降低GLP-1受体激动剂导致的肌肉流失。2024年6月，LAE102已开始临床I期试验。该公司的LAE-103（靶标ACVR2B）、LAE-123（靶标ACVR2AxACVR2B）也正在积极推进中。此外，宜明昂科的IMC-003（靶标ACVR2A）及一个双靶抗体（IMC-004）也在研发中。 肌肉生长抑制素（MSTN）(也称生长分化因子8（GDF8）)也属TGF-β家族成员，在骨骼肌中广泛表达，基因突变或敲除MSTN会导致肌肉质量显著增加。该靶点在肌肉萎缩症和肌肉衰减综合征等疾病治疗中具有显著疗效[7]。Trevogrumab是再生元开发的一款MSTN单抗，目前正在联合garetosmab（抗激活素A单抗）针对肥胖适应症开展临床Ⅱ期研究。2024年11月，再生元披露了Trevogrumab联合garetosmab的Ⅰ期临床结果。在单剂量研究中，设置了Trevogrumab （6 mg/kg, N=6）、garetosmab (10 mg/kg，N=6），Trevogrumab （6mg/kg）联合garetosmab（1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg）或安慰剂（N=12）组。结果显示，Trevogrumab（6 mg/kg）联合garetosmab（10 mg/kg）给药8周后，女性大腿肌肉体积较基线增加7.7%，而总脂肪量和腹部脂肪量较基线出现下降（-4.6%和-6.7%），显示联用疗法具有显著的减脂增肌效果。 Apitegromab 由Scholar Rock研发，其选择性地靶向MSLN的前体或非活性形式，阻断其在肌肉中的激活，主要适应症为脊髓性肌萎缩症。Apitegromab 的III期临床研究达到了主要终点，显著改善了患者的运动功能[8]。今年1月Scholar Rock已向美国FDA提交了Apitegromab上市申请。2024年5月，Apitegromab与GLP-1R药物（semaglutide或tirzepatide）联合使用治疗肥胖症的II期临床试验申请也获得FDA批准（来自Scholar Rock公司网站）。 甲状腺激素受体β（THR-β）通过甲状腺激素的多种代谢作用对肝脏稳态起着至关重要的作用，其激动剂可以改善脂质代谢。针对该靶点的ASC47（歌礼制药）已在澳大利亚完成Ib临床试验。结果显示，ASC47在LDL-C偏高的健康受试者(10毫克、30毫克、90毫克)和肥胖症患者(90 毫克)中单次皮下注射后，经安慰剂校准的LDL-C降幅为22%，总胆固醇(TC)降幅为16%。在与司美格鲁肽治疗的DIO小鼠比较试验中，低剂量ASC47联合司美格鲁肽显示显著减重增肌效果（表2），单剂量ASC47(9 mg/kg)的减重幅度不大（1.55%），但低剂量ASC47（3 mg/kg或9 mg/kg）联合司美格鲁肽（30 nmol/kg，皮下注射，每日一次）用药使体重下降36%，显著高于司美格鲁肽单药疗法（体重下降23%），且肌肉总量/总体重显著提高。 Apelin受体（APJ）属于孤儿G蛋白偶联受体，Apelin及其受体在多种器官和组织中表达，包括中枢神经系统、心脏、肺、脂肪组织和胃肠道等[9]。APJ的内源性配体包括Apelin和Elabela两类多肽。Apelin对APJ受体的激活触发细胞内G蛋白依赖性信号传导途径，增加心肌收缩性和血管舒张，而机械拉伸激活APJ介导的β-arrestin信号传导，导致心脏肥大。因此，G蛋白偏向的APJ激动剂可以用于心力衰竭的治疗。此外，APJ介导的β-arrestin信号传导的丧失可以缓解饮食诱导的代谢功能障碍等。 BioAge（AMG占股）开发的Azelaprag(AMG986)激动剂，可预防肌肉萎缩。2024年6月启动了与替尔泊肽联用治疗肥胖的临床II期试验，最近的结果显示患者出现转氨酶升高副作用，而单独的替尔泊肽无类似副作用，目前已终止临床试验。类似的激动剂还有BMS公司的BMS-986224[10]。总的来说，目前的APJ激动剂偏向性不高。最近APJ激动剂与APJ受体复合物结构被解析[10]，发现了完全偏向的激动剂，但活性仅为100 nM [11]。 瘦素单药减重效果不显著，但与pramlintide的联合使用后，可使超重者的体重减轻更多。再生元的瘦素单抗激动剂REGN4461，在全身性脂肪营养不良的小鼠模型中，REGN4461缓解了高食欲、高血糖、胰岛素抵抗、血脂异常和肝脂肪变性。I期临床结果显示，用REGN4461治疗超重或肥胖的人，在循环瘦素浓度低（<8 ng/ml）的人中，体重在12周内有所下降，但对基线瘦素水平较高的人的体重没有影响[12]。最近诺和诺德公司开展了GLP-1R/LepR双重激动剂研发，该多肽在leptin缺乏的肥胖小鼠模型中表现出显著的减少进食量和降低体重的效果（图3）[13]。 MC4R是公认的治疗肥胖的靶点，但目前还缺乏高选择性和安全的MC4R激动剂[14，15]。Palatin Technologies公司将上市的MC4R bremelanotide与替尔泊肽联合使用，小鼠试验显示，MC4R激动剂可增强GLP-1激动剂利拉鲁肽的药效[16], 2024年已开展II期临床试验。 笔者认为一些潜在的新靶点，如受体蛋白酪氨酸激酶Mer (MERTK)、GPR75、Irisin、Dysferlin、ANGPTL8、脂肪酸受体4（Ffar4）以及一些新发现多肽、蛋白质还未找到确切受体的靶点（表3）可能在减肥增肌中发挥作用[17-26]。BRP是最近发现的一种全新、非胰岛素促分泌素类的抗肥胖多肽，在小鼠和小型猪模型中，BRP单次给药即可显著降低食物摄入量，效果持续数小时。此外，BRP不会引起低血糖或恶心等GLP-1药物常见的不良反应，且减脂不减肌（图4）。其作用机制与GLP-1等不同，主要通过激活大脑下丘脑区域特定神经元中的cAMP-PKA-CREB-FOS信号通路来抑制食欲[18]。 目前已发现的减肥增肌靶点不少，但单独用药减肥效果不及GLP-1R激动剂及其多靶药激动剂，联合用药后的效果高于GLP-1R激动剂或具有显著的减肥增肌效果。一些原来只用于肿瘤患者恶质病的肌肉增强剂，与GLP-1R激动剂联合用药后，获得减肥增肌效果。 从进展来看，一些改进型的GLP-1R单靶点及多靶点激动剂将率先获得批准，如GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽和胰高血糖素受体激动剂（Retatrutide）、口服的GLP-1R小分子体激动剂（Orforglipron）等。新的GLP-1迭代产品预期在减少副作用、减少停药后体重反弹、使用方便方面发挥作用。在减肥增肌方面，激活素受体ACVRII、肌肉生长抑素MSTN抗体类拮抗剂可能跟进获批，靶向Apelin受体APJ、选甲状腺激素受体β、瘦素leptin、黑色素受体MC4R分子还需更多的临床试验，验证其减肥增肌或不减肌效果。 近期出现的新靶点可能在减肥增肌中发挥作用，显示诱人的发展潜力，但需进一步的动物实验及临床研究证实其效果。 1.Dolgin E. Dozens of new obesity drugs are coming: these are the ones to watch. Nature. 2025 Feb;638(8050):308-310. doi: 10.1038/d41586-025-00404-9. 2.Kokkorakis M, Chakhtoura M, Rhayem C, et al. Emerging pharmacotherapies for obesity: A systematic review. Pharmacol Rev. 2025, 77(1):100002. 3.Wharton S, Blevins T, Connery L, et al. Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity. N Engl J Med. 2023, 389(10):877-888. 4.Morvan F, Rondeau JM, Zou C, et al. Blockade of activin type II receptors with a dual anti-ActRIIA/IIB antibody is critical to promote maximal skeletal muscle hypertrophy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017, 114(47):12448-12453. 5.Nunn E, Jaiswal N, Gavin M, et al. Antibody blockade of activin type II receptors preserves skeletal muscle mass and enhances fat loss during GLP-1 receptor agonism. Mol Metab. 2024, 101880. 6.Heymsfield SB, Coleman LA, Miller R, et al. 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文章解读+创新点拓展，为您带来科研新体验～ 导读 随着单细胞测序技术和类器官培养技术的发展，科学家们对复杂生物系统的理解达到了前所未有的深度。近期，由张旭、吴倩和王小群领导的研究团队在《Cell》上发表了一篇重磅论文《Decoding transcriptional identity in developing human sensory neurons and organoid modeling》，通过构建人类胚胎期背根神经节（DRG）的时空发育图谱，开发了模拟人类DRG发育的类器官系统，揭示了感觉神经元分化的路径和调控机制。这项研究不仅加深了我们对神经系统发育的认识，也为未来临床治疗开辟了新的途径。 研究背景 感觉神经元是传递触觉、温度、疼痛等感觉信号的重要媒介。了解这些神经元如何从干细胞中分化而来，对于探索神经系统疾病的发生机制及开发相应的治疗方法至关重要。然而，由于伦理和技术限制，直接研究人体内感觉神经元的发育过程一直是一个巨大的挑战。本研究利用单核RNA测序（snRNA-seq）和转录因子序列荧光原位杂交（TF-seqFISH）技术，成功绘制了覆盖妊娠早期至中期的人类DRG发育的高分辨率时空图谱，填补了这一领域的空白。 研究设计与结果 研究人员首先收集了来自不同发育阶段的人类胚胎样本，并使用先进的snRNA-seq技术对其进行了全面分析。通过对数万个单个细胞的数据进行处理，他们识别出了多种特定的感觉神经元亚型及其随时间变化的空间分布模式。此外，还建立了一个人工模拟环境下的DRG类器官系统，能够再现体内DRG的发育特征。通过这种方式，研究人员可以在实验室条件下详细观察和操控感觉神经元的分化过程。 为了验证所建立的DRG类器官系统的可靠性，研究者们实施了一系列实验，包括钙成像、基因敲减以及药物抑制实验等。结果显示，这种体外培养系统可以有效地模拟真实组织中的神经元发育情况，并且发现了关键转录因子MEIS2对于某些类型感觉神经元分化的重要性。这些发现进一步证明了DRG类器官作为一种强大的工具，在研究人类神经系统发育方面具有巨大潜力。 图1：人类胚胎DRG的细胞异质性和空间分布 研究人员对妊娠周数（GW）为7-21的DRG样品进行了snRNA测序，观察到相应妊娠阶段样品之间明显的发育连续性和高转录相似性 （图1A）。并注释出19个主要细胞簇，这些细胞簇包括来自神经和胶质谱系的前体细胞及其衍生细胞。通过整合TF-seqFISH转录因子与snRNA-seq数据，研究人员分别绘制了GW8、GW10和GW18的全面DRG时空图谱，揭示了在人类DRG发育过程中细胞分化动态变化及空间特征的变化（图1B）。 通过定量分析人类胚胎DRG中主要细胞类型在妊娠阶段的变化，观察到两个明显的神经发生波。第一个波从GW7之前开始，在GW8结束，主要产生本体感受器和机械感受器；第二个波从GW7到GW12，主要产生伤害性感受器和C类低阈值机械敏感受体 (C-LTMR) 。同时，胶质细胞分化也分为两期进行，施旺细胞（SC） 和卫星胶质细胞（SGC）分别在GW12-GW15、GW17-GW21 进行分化 （图1C、1D）。值得注意的是，GW12 是一个关键的转折点，标志着神经嵴细胞（NCC）的命运从神经元向胶质细胞转变。 TF-seqFISH分析进一步揭示了不同细胞类型独特的时空分布：其中一簇未分化感觉神经元（uSN1）仅在GW8观察到，而另一簇未分化感觉神经元（uSN2）则在GW8和GW10均可见。与神经发生阶段（GW10）存在的少量胶质细胞相比，在GW18时，胶质细胞形成一个结构环包围着神经元，表明胶质增殖和分化进入后期阶段（图1E）。免疫荧光染色也验证了单细胞转录谱推断的发育轨迹，显示在GW7时，来源于uSN1的神经元（NTRK3+/RUNX3+/ISL1+，大直径神经元系）和来源于uSN2的神经元（NTRK1+/RUNX1+/ISL1+，小直径神经元系）的比例相当。 然而，到GW12时，uSN2衍生的神经元比例显著增加至76%，而uSN1衍生的神经元比例下降至8％。值得注意的是，在早期DRG发育过程中，NTRK2+机械感受器（一种uSN1衍生细胞类型）的比例始终保持较低水平（图1F-1I）。 为了准确量化SGC，研究人员对SGC-神经元单元进行了计数，反映了卫星胶质生成的动力学过程。在GW12时，有15.4% 的神经元被SGCs包围，这一比例在GW15时上升至40.9%。SC首次出现在GW17，并随后逐渐增多（图1J、1K ）。 综上所述，这些发现揭示了人类胚胎期早期和中期DRG中细胞特化严格的时间顺序以及不同类型细胞复杂的结构特征。 图2：信号通路和基因调控网络确保了ncc的多种命运分化潜能 对NCC衍生细胞分化轨迹分析发现，NCC衍生细胞可以分为感觉神经元前体细胞（SNP）和SC前体细胞（SCP）子类群。SNP进一步分化为uSN1和uSN2亚型，而SCP则进展到分化成SGC和SC（图2A）。 研究者将轨迹变量基因分为九个模块，进一步根据不同的表达趋势进行分组：持续下调、上调后下调、下调后上调和持续上调 （图2B）。这些基因模块在不同发育阶段的细胞中富集，调控人类DRG发育过程。 进一步发现了在细胞类型特异性中的各种转录因子的作用（图2C、2D）。通过进行信号通路富集分析发现 WNT 、MAPK 信号通路在 NCC 中高度富集，RA 信号通路在 NCC、SNP 和 uSN1 中富集。此外，BDNF 和 NT-3 信号通路在 uSN1 中富集，NGF 信号通路在 uSN2 中富集（图2E）。除了神经发生分支中 RUNX1/3 的特异表达外，还发现 MEIS2 和 SKOR2 是第一波神经发生的必要条件，该波主要产生大量感觉神经元，而 FOXO1 在第二波中起主导作用，主要是产生小的感觉神经元（图2F、2G）。 这一发现得到了GW7 DRG组织免疫荧光染色结果的支持，结果显示 NTRK2/3 与 MEIS2 具有显著共表达（94.6%），以及 NTRK2/RUNX3与SKOR2 之间具有显著共表达（84.8％）（图2H，2I）。同样地，NTRK1 / RUNX1与FOXO1的共表达（33.2％）强调了FOXO1作为第二波神经发生的关键调节因子的可能性（图2J）。 此外，TF-seqFISH数据证实了这些发现，并揭示了一致的RNA共表达模式，强调了uSN1中的MEIS2、SKOR2 和RUNX3以及uSN2 中的FOXO1和RUNX1 的共同表达（图2K，2L）。 图3：第一波感觉神经发生波的发育过程 第一波神经发育过程中uSN1分化为本体感受器和机械感受器（图3A、3B）。分析发现，从uSN1到本体感受器过渡期间上调的基因与神经肌肉接头有关，参与的转录因子有MEF2A 和SMAD9；机械感受器细胞中上调的基因与分化相关，参与的转录因子有DRGX 和SHOX2（图3C、3D）。差异性表达分析发现功能基因PIEZO2 主要在机械感受器中表达，ASIC1 和ASIC2 在本体感受器中表达（图3E），表明 ASIC 阳离子通道在增强本体感受器的机械敏感性方面发挥着重要作用。 研究者进一步探索了潜在的分子调节因子，将三种本体感受器亚型划分为：未特化的本体感受器P-1（NTRK3 和RUNX3）、腹侧远端本体感受器P-2 （CRTAC1、TCERG1L 和PCDH17）以及背侧远端本体感受器P-3 (CDH13、ETV1、TACR3 和ITGA2）（图3F、3G），表明本体感受器神经元的早期身份确定过程受肢体间充质信号的影响。 对于机械感受器，研究人员识别出几种不同的亚型：未特化的机械感受器（NTRK3、NTRK2 和SHOX2），Aβ纤维快适应低阈值机械感受器（Aβ RA LTMR；RET，GFRA2，MAFA和NTRK2-low），Aβ纤维慢适应低阈值机械感受器（Aβ SA LTMRs；NTRK3 和NTRK2-high） ，以及Aδ LTMR（NTRK2 和RET）（图3H、3I）。asmFISH证实了这些特殊本体感觉受和机械感受器亚型在GW18的存在及其定位（图3J）。 研究者进一步使用URD和SCENIC分析来确定分化轨迹的调节基因，发现ETV1+、NPAS2+和MEF2C+在背侧远端本体感受器中占主导地位，并且NFIA和PKNOX2在腹侧远端本体感受器表达显著（图3K）。这些发现表明，在不同的外源信号和转录因子组合在非常早的阶段就开始影响本体感受器的细胞身份和功能发育。此外，研究人员还还识别出不同机械感受器亚型富集的调控子（图3L）。 这些结果突出了TF在塑造机械感受器功能多样性的关键作用，以及皮肤类型依赖性机械感受器发育特征的作用。 图4：第二感觉神经发生波的触觉感受器多样性和分子逻辑 第二波神经发生启动了C-LTMR和伤害感受器的发育（图4A）。将uSN2衍生的神经元分为13个亚型，包括12种伤害感受器亚型和C-LTMR，每个亚型都由独特的离子通道、受体和已知的伤害感受器特异性标记物定义（图4B、4C左）。某些伤害感受器亚型表达多种感觉受体（图4C右），比如N11和N12都是NTRK3+伤害感受器，它们表达CHRNA7、GRM8、SCN1A、HRH1和TRPV1受体，表明其在多模式疼痛过程中的作用（图4B、4C）。asmFISH证实了这种表达模式，证明了这些不同类型的伤害感受器在发育过程中存在（图4D）。 在确定了伤害感受器细胞类型后，分化轨迹分析（图4E、4F）显示uSN2s中的一个分支被分为不同的亚群，这些亚群与伤害感受器亚型相关联。每个分支具有独特的调节子谱系特征。利用TF-seqFISH数据确认了相应伤害感受器亚型中RUNX1与这些特异性转录因子的表达类型，共同调节亚型多样性（图4G）。 由于在URD树中观察到uSN2的早期分离后，研究人员对uSN2进行了无监督聚类，产生了8个异质性亚组（uSN2-1到uSN2-8），每个亚组都显示出与特定的神经元亚型的强关联（图4H）。这些发现表明，从uSN2亚型衍生出的感觉神经元的命运限制可能发生在早期、未特化的阶段。 图5：非神经元细胞发育中的转录程序 在NCC分化为胶质细胞的过程中，出现了一种中间状态的SCP，能够同时向SC和SGC分化（图2A）。研究者使用树状图来追踪从SCP（CDH19+/CDH6+）到成熟SGC（APOE+）和SC（PMP22+）的胶质细胞谱系轨迹（图5A）。分析关键转录因子和基因的时空表达模式揭示了与SGC相关的基因比与SC相关的基因更早被上调，也表明SGC分化先于SC形成（图1C、1D及5B）。GO富集分析显示，在主要表达于SGC和SC中的基因参与了细胞迁移和神经功能成熟等过程（图5B）。 为了进一步阐明感觉神经元和胶质细胞之间的细胞相互作用，使用了CellChat分析，并将配体受体（LR）对分为14种不同的模块（LR1-LR14），以揭示不同细胞类型之间通信的特定LR信号通路（图5C）。神经-胶质单元的形成由外源性基质分子和特异性细胞表面受体介导，如纤连蛋白、胶原蛋白以及 Semaphorin家族超家族成员（图5D）。 值得注意的是，在各种感觉神经元亚型中识别出独特的LR对。例如，LR9 特征是LRRC4C与NTNG1的相互作用，分别富集在SGC和机械感受器中。此外，SGC表达SLIT2/3，它们专一地结合到痛觉感受器中的ROBO2（LR10），而SGC中表达的SEMA4B可以特异地结合到本体感受器中的DCBLD2（LR11）（图5E）。这些细胞类型的特殊胶质-神经元相互作用通过单细胞空间转录组数据进一步得到证实，表明周围 SGC在促进神经元特异功能方面可能发挥专门的作用（图5F）。 巨噬细胞对于免疫相关病理条件下疼痛感受器的激活起着关键作用，这些巨噬细胞表达ITGAM、CSF1R、PTPRC、MRC1和MERTK的细胞（图5G）。免疫染色显示，在DRG中巨噬细胞招募始于GW10，与第二波神经发生结束的时间一致，表明巨噬细胞可能参与并影响神经发育过（图5H）。巨噬细胞（P2RY12+）和神经元（ISL1+）的比例随着时间推移而增加（图5H、5I）。 为了阐明巨噬细胞和感觉神经元之间建立功能单元的分子相互作用，使用CellChat分析LR相互作用。GO富集分析帮助显示semaphorin-plexin和整合素信号通路在巨噬细胞招募中十分重要。此外，APOE-SCARB1、PTPRC-MRC1和SYK-FCGR2A之间的相互作用可能是巨噬细胞-神经元单位的关键调节因子，提示它们在调控DRG发育中巨噬细胞功能方面的潜在作用（图5J、5K）。 图6：感觉神经元的进化保护和分化 基于先前的数据和研究者的研究分析发现，从妊娠7周到21周的人类胚胎DRG发育过程与小鼠胚胎期第12天（E12）到出生后第4天（P4）的DRG发育进程高度相似（图6 A、6B），但存在时间上的差异，进一步分析发现在人类DRG中，细胞分化从妊娠7周至12周明显减少；而小鼠细胞分化在E12.5达峰值并持续下降直至出生（图6 C）。TRPA1、TRPV1、SCN10A、SCN11A 和ANO5 等与疼痛相关的基因的表达水平上在人类中更高；相反，P2RX2 在小鼠中的表达水平高于人类。瘙痒感知相关的基因，HRH1，在人类神经元中相对高表达；此外，参与多模态伤害感受过程的MRGPR家族成员MRGPRD未在人类胚胎DRG中表达。阿片类药物受OPRM1 和OPRD1 的表达水平在人类中较高且范围较广。 此外，TH在小鼠部分感觉神经元中表达，但在发育期的人类DRG中低表达。人与小鼠DRG发育过程中关键基因表达启动时间也有显著差，特别是与瘙痒感知相关的IL31RA、CYSLTR2 和HRH1 基因，这些基因在人类DRG中早于小鼠DRG表达（图6F）。这些观察结果强调了人类和小鼠DRG中独特的基因表达谱，揭示了感觉系统进化适应的重要见解。 此外，人类N6痛觉神经元类似于小鼠TRPM8+ 冷热感受器，N10痛觉神经元类似于小鼠SST+ 神经元，而N11痛觉神经元类似于小鼠CGRP-θ神经元（图6G）。有趣的是，免疫染色结果显示，由RET+特征标记并伴有DCC、SCN1A、NTRK3 和GRM8 的N12，在基因表达模式上没有明显的差异（图6H、6I）。N12神经元表现出钙信号通路、吗啡和尼古丁上瘾、阿片肽信号通路以及apelin信号通路相关基因的高表达。这些途径中的几个靶点被用于治疗精神疾病和偏头痛（图6J、6K）。 总体而言，这些发现揭示了物种间显著差异的基因表达和感受器细胞类型，在感觉和疼痛过程中起着关键作用。 图7：hDRGO模拟了人类感觉神经元的发育特征 基于先前的研究和对人类脊神经节发育的外源信号和内在转录因子调节的理解，研究者建立了一个稳健的方法来生成准确再现人类感觉神经元发育过程和多样性的人类背根神经节类器官（hDRGO）模型（图7A）。免疫荧光染色显示了各种感觉神经元亚型的存在（PRPH+），包括本体感受器（NTRK3+）、机械感受器（NTRK2+）和痛觉受体（NTRK1+）（图7B）。 结合钙成像和免疫荧光染，证实了hDRGO中存在丰富的DCC+/NTRK3+/NTRK1+人伤害感受器神经元，这些伤害感受器通过响应辣椒素显示伤害特征，表明hDRGO有效地反映了人类伤害感受子亚型的多样性和特异性（图7J）。研究人员在第30天和第60天分别进行了hDRGO的snRNA-seq分析，其中包括NCC、SNP、uSN1、uSN2、本体感受器、机械感受器、伤害感受器、SCP、SGC、纤维母细胞和内皮细胞（图7C，7E-7G）。 在整个hDRGO培养过程中，祖细胞（NCC、SNP和SCP）连续分化并形成复杂的细胞类型（图7D）。hDRGO的细胞组成和转录组与胚胎早期至中期发育阶段（GW7-GW15）表现出相似性（图7H）。 使用慢病毒载体递送靶向MEIS2、SKOR2以及FOXO1的shRNA，以分别抑制hDRGO第一波和第二波神经发生（图2F、2G），结果表明，在FOXO1敲除的类器官中NTRK1+神经元减少，而在MEIS2和SKOR2敲除的类器官中NTRK2+和NTRK3+神经元减少（图7K-M）。这些发现进一步证明MEIS2、SKOR2 和FOXO1 在uSN1和uSN2 的细胞命运决定中起关键作用，也验证了hDRGO对人胚胎DRG发育过程的模拟。 拓展延伸 ● 疾病建模 1.癌症研究：通过从肿瘤患者的样本中生成类器官，研究人员能够模拟肿瘤微环境，探索癌细胞的行为和反应机制。例如，结直肠癌类器官被广泛用于研究癌变过程、转移机制以及寻找新的治疗靶点。 2.神经系统疾病：脑类器官（如“迷你大脑”）是研究神经发育障碍（如自闭症谱系障碍）、神经退行性疾病（如亨廷顿舞蹈症）的有力工具。这些模型可以帮助科学家理解疾病的分子基础，并测试潜在的治疗方法。 3.遗传病：对于一些罕见或复杂的遗传病，可以从患者来源的诱导多能干细胞（iPSC）培养出相应的类器官，以研究基因突变如何影响器官功能。 ● 药物筛选与毒性测试 1.药物发现：制药公司利用类器官进行高通量药物筛选，快速评估大量化合物对特定器官的影响。这种方法有助于早期识别有潜力的候选药物，从而加速新药研发进程。 2.个性化医疗：针对个体患者的类器官可以用来测试不同药物的效果，预测患者对特定治疗方案的响应，实现精准用药。 3.安全性评估：相比传统的二维细胞培养和动物实验，类器官提供了更为真实的体内条件模拟，因此更适合于评估药物的安全性和可能产生的不良反应。 ● 再生医学 1.组织修复：类器官技术有望推动再生医学领域的发展，特别是对于那些难以自我修复的组织，如肝脏、肾脏等。科学家们正在探索将类器官移植到患者体内以促进组织再生的可能性。 2.器官移植：长远来看，如果能够解决免疫排斥等问题，类器官甚至有可能成为人工制造完整器官的基础，解决器官短缺问题。 ● 基础生物学研究 1.器官发育：类器官为研究器官形成过程中涉及的关键步骤提供了前所未有的视角，包括细胞分化、形态发生及器官特异性结构的建立。 2.细胞间通讯：由于类器官保留了原始组织的复杂性，它们非常适合用于研究细胞间的信号传导网络及其在健康和疾病状态下的变化。 ● 毒理学研究 化学物质暴露：类器官可用于评估各种化学物质对人体各器官系统的潜在危害，帮助制定更科学的环境保护政策和产品安全标准。 临床应用与展望 本研究所取得的技术成果将有助于推动神经科学领域向前迈进一大步。首先，通过创建高度仿真的DRG类器官模型，科学家们可以在不依赖于动物实验的情况下，更准确地模拟人类神经系统疾病的状态，从而加速新药研发进程。其次，基于此平台开展的基因编辑或CRISPR筛选实验，可以帮助识别出与特定神经退行性疾病相关的致病基因，为个性化医疗提供理论支持。最后，考虑到DRG在慢性疼痛管理中的重要作用，这项研究有望带来全新的治疗策略，比如针对特定类型的痛觉感受器设计特异性药物靶点，实现更加精准有效的镇痛效果。 注：本文旨在介绍医学研究进展，不做治疗方案推荐。如有需要，请咨询专业临床医生。 参考文献 Lu T, Wang M, Zhou W, Ni Q, Yue Y, Wang W, Shi Y, Liu Z, Li C, Hong B, Zhou X, Zhong S, Wang K, Zeng B, Zhang J, Wang W, Zhang X, Wu Q, Wang X. Decoding transcriptional identity in developing human sensory neurons and organoid modeling. Cell. 2024 Nov 4:S0092-8674(24)01205-4.  点击下方「阅读原文」，前往梅斯官网查询更多相关课程和实验技术服务支持~

把握时代机遇，攻克肝病顽疾！2024肝病新药联盟年会暨减重新药论坛今日启幕！ 冬风虽冷，医药人的心火不灭！2024年12月13日-14日，由肝病新药联盟和药时代共同举办的2024肝病新药联盟年会暨减重新药论坛在上海成功举行并圆满闭幕。会议齐聚30余位来自产、学、研、投的肝病专家和行业领袖，围绕主题“把握时代机遇，攻克肝病顽疾！”进行了精彩分享！现场座无虚席，气氛热烈非凡！ 在两天紧凑而充实的日程中，与会者们不仅聆听了多位顶尖学者和行业先锋带来的前沿报告，还参与了多场深度讨论和互动交流环节。演讲嘉宾结合各自行业经验，就肝病领域的临床诊疗、新药研发现状和前景、动物模型构建、投资市场分析等议题展开了干货满满的分享，并就当下热门靶点GLP-1在肝病领域的应用分享了新颖独到的见解。此外，为促进肝病领域合作交流，本次会议还特别设立了展台，为好产品、硬技术提供展示机会。 随着最后一个议程的结束，本次大会在一片热烈掌声中圆满落下帷幕。与会者纷纷表示受益匪浅，对肝病领域的未来发展充满期待。本次活动是肝病新药联盟举办的第三届年会，也是NASH新药联盟扩容为肝病新药联盟后的首次线下盛会，对联盟和肝病领域都意义非凡。未来，肝病新药联盟将继续携手药时代，为产学研投各界搭建交流合作桥梁，共迎肝病领域的美好明天！ 嘉宾合照 主办方丨肝病新药联盟 药时代 2024肝病新药联盟年会 上午场：开场致辞 主持人：董文心博士 美迪西药效部副总裁 2024肝病新药联盟年会 主题报告 毛化先生 沙利文大中华区合伙人兼董事总经理 MASH药物市场现状和未来趋势 MASH（代谢相关脂肪性肝炎）与代谢性疾病（如代谢综合征、2型糖尿病和心血管疾病）密切相关，这些疾病的发病率在全球范围内不断增加，造成了巨大的经济和社会负担。面对这一挑战，全球首款MASH创新药迎来获批，但鉴于疾病的复杂性和异质性，MASH市场仍是庞大的蓝海市场。据沙利文统计，截至2024年11月24日，全球已有6款MASH在研药物进入临床III期试验。可以预见的是，随着公众认知提升、政策支持加强以及临床研发进展，预计至2034年，全球MASH市场价值有望达到549亿美元。沙利文深耕全球资本市场及企业咨询服务，通过创新性提出的“全域投资管理”，为企业提供全方位的投融资及其他包括投融资CDD、估值服务、行业白皮书等各类专业咨询服务。 徐华强教授 中科院上海药物研究所药物靶标结构与功能中心主任，凯思凯迪创始人、董事长 基于第一性原理的肝病创新药物设计 药物发现的第一性原理是遵循和强化人体生理学的固有规律。违背这一原则可能导致药物开发失败，如奥贝胆酸因忽视昼夜节律的影响而屡次受挫。凯思凯迪深刻认识到这一点，在设计CS0159时采用了短半衰期化合物，并基于独特的DMPK特性，确保其符合胆汁酸的自然代谢周期。该药物目前正处于治疗原发性硬化性胆管炎（PSC）/原发性胆汁性胆管炎（PBC）的IIa阶段。之后，上海交通大学医学院附属仁济医院马雄教授作为该研究临床PI，为现场嘉宾带来了CS0159在用于PBC治疗40周的最新临床数据，期待后续延展性研究的顺利开展。 黄炜燊教授 香港中文大学医学院内科及药物治疗学系教授 代谢相关脂肪性肝病的无创检查 无创试验方法（Noninvasive test、NITS）在管理MASLD担任多维度角色，涵盖易感性评估、诊断、预后判断、疾病监测、治疗反应评估和替代终点设定。现代医学不应再依赖肝活检作为评估纤维化和炎症的主要手段，研究表明，NITS在预测肝细胞癌失代偿方面的准确度可与肝活检媲美，某些标志物甚至更胜一筹。对于现有的生物标志物，多数指南推荐采用两步法评估肝病严重程度：首先进行FIB-4评分，若结果异常，则进一步检测特异性标志物。然而，现有标志物的阳性预测值仍存在局限，因此新生物标志物的研究至关重要。 黄丽虹教授 香港中文大学医学院内科及药物治疗学系教授 乙肝与糖尿病的合并管理 准确预测慢性乙型肝炎（CHB）患者的肝癌（HCC）风险尤为关键。特别是在低风险糖尿病患者中，HCC风险不容忽视。研究表明，DM不仅增加了肝纤维化、肝硬化及HCC的风险，还影响现有HCC风险评分的表现。因此，在管理CHB合并DM患者时，需特别关注随年龄增长而增加的糖尿病患病率，以及由此带来的多重健康风险。有效的管理策略应包括谨慎选择药物，确保良好的血糖控制，并管理其他代谢危险因素，以降低HCC风险。综合考虑这些因素，可以更有效地预防和管理CHB合并DM患者的相关并发症，提高患者的生活质量和预后。 张敏华博士 来凯医药高级总监 解决纤维化问题的新一代MASH创新药 尽管现有的Resmetirom和Semaglutide等药物在抗肝纤维化方面取得了一定成效，但对于晚期代谢相关脂肪性肝炎（MASH）纤维化或肝硬化，这些药物尚未达到最佳的抗纤维化效果。为此，来凯医药致力于通过结合降脂治疗与抗纤维化机制，加速解决NASH晚期纤维化和肝硬化的难题。基于专有的aHSC（活化肝星状细胞）耗尽平台，来凯医药开发了多款抗纤维化候选药物，包括LAE105和LAE106。特别是LAE105，在体外实验中展示了对aHSC的强效杀伤作用，并在肝纤维化模型中证实了其显著的抗纤维化效果。此外，LAE105在非人类灵长类动物（NHP）的毒理学研究中表现出充足的安全余量，为临床应用提供了坚实的基础。来凯医药成立于2016年，专注于为全球肿瘤、代谢疾病及肝纤维化患者提供创新疗法。 宋光启博士 朴衡博迈创始人、董事长 体外3D培养技术在肝病研究中的应用 朴衡博迈是一家专注于新型体外3D培养技术（NAC-organ）的新兴企业，致力于攻克复杂疾病与免疫微环境的建模挑战。公司已成功开发出肝脏、慢性疾病及肿瘤微环境等多种3D模型，并建立了涵盖药物安全性、药效测试及递送系统效率评估的高通量检测平台。利用NAC-Organ技术优势，朴衡博迈构建了全系列慢性肝脏疾病3D模型，包括纤维化和脂肪变，显著缩短了建模周期并提高了检测效率。这些模型不仅保持了药物代谢酶的表达水平，响应药物处理，还适用于药物肝毒性评估和代谢研究。此外，公司提供定制化模型服务，涵盖以慢性肝病为重点的常见慢病模型库，以及以免疫微环境和CAF模型为特色的肿瘤模型库，助力个性化医疗的发展。 杨志伟博士 时安生物创始人、董事长 小核酸双靶和脂肪递送技术在特异减脂方面的应用 时安生物的双靶siRNA技术在时安的乙肝功能性治愈管线SA1211中已经得到了验证，很有希望成为第一款进入临床试验阶段的双靶siRNA药物。在减脂增肌领域，双靶siRNA技术又发挥出独特的优势。时安生物在脂肪和肌肉递送技术取得了重要突破，Stork-F递送技术达到和超过了GalNAc在肝脏递送的效率。与双靶siRNA技术结合，在减肥增肌领域布局了多个管线。靶向ALK7的siRNA实现了高效率高选择性的脂肪递送，有望成为国内首个进入临床的脂肪靶向siRNA药物。双靶siRNA同时实现了ACTRIIA和ACTRIIB mRNA在肌肉和脂肪组织的抑制。INHEBE siRNA也展现了对于起肝脏mRNA的高效抑制。时安生物布局的3个减脂增肌靶点（ALK7、ACTRII/IIB、INHBE）很有特色，值得期待。 2024肝病新药联盟年会 圆桌讨论 新技术、新实体、新模式，能否带来新突破？ 主持嘉宾： 郭劲松博士「药时代创始人、肝病新药联盟联合主席兼秘书长」 分享嘉宾： 徐华强教授「 中科院上海药物研究所药物靶标结构与功能中心主任，凯思凯迪创始人、董事长」 杨志伟博士「时安生物创始人、董事长」 宋光启博士「朴衡博迈创始人、董事长」 张敏华女士「来凯医药高级总监」 在圆桌讨论环节，主持人郭劲松博士紧扣会议主题“新技术、新实体、新模式，能否带来新突破？”围绕四个“新”展开了深入探讨，并邀请四位嘉宾分享各自领域的新见解。 徐华强教授强调了中国医药行业本土创新的重要性。他指出，在全球医药研发竞争日益激烈的背景下，中国需要更多原创性的创新药物，尤其是在探索新靶点与新适应症方面。 杨志伟博士则将目光投向了MASH和乙肝功能性治愈这两个领域。他提到，近年来业内研发者对这两种疾病的研究取得了新突破，特别是在理解疾病机制和开发新型治疗策略方面。 宋光启博士关注的是新技术的快速迭代。他认为，快速发展的生物技术和信息技术为医药行业带来了前所未有的机遇，但同时也提出了更高的要求。宋博士提倡建立更加紧密的合作关系，促进跨学科、跨国界的新合作。 张敏华博士从更宏观的角度出发，探讨了如何通过创新创造新价值。她认为，医药行业的终极目标是改善人类健康，因此任何技术创新都应以患者为中心，致力于提升治疗效果和生活质量。 2024肝病新药联盟年会 下午场：开场致辞 主持人：付伟教授 复旦大学药学院教授、NASH新药联盟创始委员 2024肝病新药联盟年会 主题报告 牛俊奇教授 吉林大学第一医院原副院长，肝胆胰内科教授、前任肝病新药联盟副主席 代谢性肝病创新药物临床试验中的挑战 NAFLD的全球患病率约为25%，NASH 的全球患病率约为 5%。NAFLD和NASH在欧洲和美国是比较严重的问题，被认为是欧美HCC增长最快的原因。据悉，美国NAFLD/NASH相关HCC的发病率估计在2015年到2030年间增加了137% 。在过去的时间里，FDA就此疾病领域的新药审评也起草了相应的指南草案，并就疾病的替代标志物和无创生物标志物作出了规定。这些因素正在同时推进这个领域的发展。不过目前NASH新药的临床试验开展中仍面临不少问题，比如：1）标准组织学评估的局限性；2）安慰剂反应的缺点；3）影像终点的局限性；4）临床试验的时长；5）共病治疗的影响等。 陈小新博士 众生睿创联合创始人/董事/总裁、前任肝病新药联盟副主席 全球GLP-1减重新药研发竞争格局及最新进展 肥胖是一种发生率高、严重影响健康的慢性进展性疾病。目前风靡全球的司美格鲁肽和替尔泊肽凭借优异的减重数据正在全球范围内陆续获批上市，这填补了赛道空白，对行业具有颠覆意义。但这种周制剂减肥产品的患者依从性仍有改善空间，比如降低给药频率，做成口服给药剂型等。此外，多靶点药物是减肥药研发中的另一趋势。GLP-1多靶点将逐步替代单靶点的巨大市场，而GLP-1/GIP则是首个被验证的有效多靶点，靶向GLP-1/GCG的玛仕度肽也已经等候在获批的门槛外了。RAY1225是我们目前正在研的一款两周一次给药超长效GLP-1/GIP双靶激动剂，目前正处于临床II期阶段。总得来说，肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪肝炎等代谢性疾病已对全球公共健康构成巨大挑战，迫切需要更多更好的治疗方法。并且要注意，减肥不一定是减得越快越好，也不一定是减得越多越好，安全性、耐受性一定是最大差异化！不过目前减肥药赛道已是一片红海，警钟长鸣，入局需谨慎。 顾祥巨博士 来凯医药首席科学官 全球靶向ActRIIA新药研发最新进展 激活素（Activin）于1986年首次被识别为一种能够刺激垂体促卵泡生成素（FSH）分泌的激素，属于转化生长因子-β（TGF-β）超家族，主要形式为Activin A。激活素信号通路是通过结合特定的受体，即激活素受体类型I和II（ActRI和ActRII），来启动的。激活素家族在真皮、肌肉、骨骼等其他中胚层组织发育中起着关键作用。目前，ActRII信号通路的过度激活也已经被发现于肌肉萎缩、恶性肿瘤等疾病中。从全球ActRII靶点的竞争格局来看，大多数在研药物主要针对血液病、肺动脉高压和癌症等适应症。在这一领域中，针对肥胖适应症并已进入临床研究阶段的ActRII抗体药物相对稀缺，目前仅有Bimagrumab和LAE102两款药物。其中，在 DOI 小鼠模型中，LAE102 与semaglutide联用显示出协同效应，能够减少脂肪质量，同时显著降低了司美鲁肽引起的瘦体重（即去脂体重）损失。这种组合疗法的潜力在于它不仅有助于更有效地减少体脂，还能保护肌肉等瘦组织的质量，这对于寻求改善身体成分和代谢健康的患者来说是非常有益的。 李福刚博士 药明康德生物学业务平台执行主任，体内药理学部代谢和免疫药理学平台负责人 脂肪肝纤维化减肥模型的最新进展 两款减肥药在全球的爆火程度不再作赘述。尤其是在美国，两款大热的减肥药几乎已经家喻户晓。据悉，超过40%的美国人口受肥胖影响，且每5个死亡的成年人口中就有1人的死亡与肥胖相关。另外，有数据显示，肥胖患者中MASH的患病率为30%。而在2型糖尿病患者中，MASH的患病率介于30%到超过50%之间。谈到减肥药，现在我们正在思考的一个问题是，如何在减重的同时尽可能的保留肌肉。目前，全球已有不少增肌减脂药物处于不同临床阶段，这些药物主要以主要靶向INHBE (Activin E)、ALK7、ActRII及Apelin。其中，包括Eli Lily/Versanis研发的Bimagrumab、LAEKNA的LAE102、Keros Therapeutics的KER-050和KER-012以及BioAge Labs的Azelaprag均已进入临床阶段。此外，我们在一些研究中也看到了司美格鲁肽联合脑穿透性的NLRP3抑制剂、CB1R靶点在肥胖和MASH中的治疗潜力。目前药明康德已经针对肥胖症、MASH及纤维化新药的研发开发出全流程平台，期待与各位业内同仁合作！ 王亚宁博士 瑞宁康生物创始人、前FDA定量药理学审评部部长 从奥贝胆酸被拒和首款MASH新药获批，深度 理解FDA，加速中国新药出海进程 2016年，FDA以碱性磷酸酶（ALP）为替代终点加速批准奥贝胆酸上市，用于原发性胆汁性胆管炎（PBC）的二线治疗。当时虽然作出了批准这款药上市的决定，但其实FDA对这款产品的疗效存在不少质疑。一年后，因为在药物的使用中出现了严重肝损伤和死亡风险事件，FDA因此发布警告文件，开启调查。最终在2018年FDA第一次修改了这款药的说明书，强调了在肝硬化患者中每日给药的肝功能失代偿风险，并重申了对肝硬化患者推荐的较低剂量。事实上，自奥贝胆酸上市后，争议一直未曾停歇。后来这款药又于2021年第二次修订说明书。就在今年，EMA也发布公告，指出这款药的确证性研究结果不足以支持其上市，产品需要撤市。FDA方面虽尚未作出撤市决定，但已经于今年11月份拒绝将有条件批准转正为完全批准。王博士在对奥贝胆酸PBC适应症的上市到撤市的故事进行简单的介绍后，又再次从一位前FDA工作人员的角度讲述了这款药在MASH适应症上的坎坷经历。并指出今年全球首款MASH新药重磅获批上市，临床空白得以填补。而展望未来，一众GLP-1单靶点/多靶点药物可能将为MASH领域带来更多可能，值得期待！ 2024肝病新药联盟年会 现场精彩 更多精彩瞬间▼ 点击，查看更多精彩!