IL-13 x IL-4 x IL-4Rα x TSLP

变应性支气管肺曲霉病（ABPA）是哮喘和囊性纤维化患者中一种由烟曲霉过敏引起的复杂肺部疾病。标准治疗（口服糖皮质激素和/或抗真菌药物）虽有效，但约半数患者在激素减量或停药后早期即出现复发。长期激素使用带来的副作用，使生物制剂成为难治性ABPA的重要突破口。 针对ABPA的生物制剂，目前的临床证据与实践探索究竟走到了哪里？ 一、奥马珠单抗：证据最充分，探索最早 作为首个用于ABPA的生物制剂，奥马珠单抗（抗IgE单抗）积累了最多的临床证据。近期发表的一项系统综述和Meta分析纳入了86项研究、共346例患者，其中16项奥马珠单抗研究进行了定量分析。 结果显示，奥马珠单抗显著降低了急性发作频率（−2.29次/年）、口服糖皮质激素（OCS）剂量（−10.91 mg/d）和总IgE水平（−273.07 IU/mL），同时改善了一秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV₁%pred）（+10.09%）。 真实世界研究同样支持这一结论：奥马珠单抗可有效减少ABPA急性发作次数、降低OCS剂量、改善呼出气一氧化氮（FeNO），并促进粘液栓的吸收。 二、美泊利珠单抗与本瑞利珠单抗：靶向嗜酸性粒细胞 美泊利珠单抗和本瑞利珠单抗通过靶向IL-5/IL-5受体α来抑制嗜酸性粒细胞炎症。在上述涵盖多种生物制剂的Meta分析中，对度普利尤单抗、美泊利珠单抗或本瑞利珠单抗的研究进行了个体患者数据分析。 数据表明，美泊利珠单抗显著降低了急性发作频率、OCS剂量和总IgE水平。此外，美泊利珠单抗还可有效改善胸部影像学异常，如支气管内粘液栓。值得注意的是，本瑞利珠单抗虽然显示出类似改善趋势，但部分指标差异尚未达到统计学显著性。 三、度普利尤单抗：后来居上的有力竞争者 度普利尤单抗通过阻断IL-4受体α（IL-4Rα），同时抑制IL-4和IL-13两条效应通路。基于其机制——IL-13促进气道粘液产生，IL-4促进B细胞分化为IgE分泌细胞——度普利尤单抗从两个关键环节同时干预ABPA的病理生理过程。 多项研究提示其可能是ABPA生物制剂中的优选。一项近期发表的回顾性研究直接比较了三大类生物制剂在ABPA中的疗效。结果显示，抗IL-4Rα治疗与显著更少的急性发作和更低的OCS使用相关，优于抗IgE或抗IL-5/IL-5Rα治疗。 在10例序贯使用≥2种生物制剂的患者中，8例在抗IL-4Rα治疗后获得了临床控制——这些患者此前曾对奥马珠单抗和/或美泊利珠单抗/本瑞利珠单抗治疗失败。中国真实世界数据同样支持这一结论：一项针对16例中国成人ABPA患者的分析显示，度普利尤单抗具有良好的疗效和安全性[4]。病例报告也证实，度普利尤单抗可在2周内显著改善症状，12周内使大部分粘液栓消失。 四、替泽佩单抗：上游阻断的新希望 替泽佩单抗靶向胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP），作用于2型炎症级联反应的上游。虽然目前的Meta分析显示其证据仍较薄弱，但初步研究带来了希望。 近期发表的3例生物制剂初治ABPA患者病例报告显示，替泽佩单抗的添加带来了显著的临床反应，包括更少的急性发作、OCS剂量减少、外周血嗜酸性粒细胞计数和IgE水平下降，以及胸部CT上粘液栓和浸润影的改善。 五、双生物制剂联合治疗：极早期的探索前沿 对于单药治疗无效的难治性ABPA，联合使用不同靶点的生物制剂是一个探索方向。最新发表的病例系列报道了美泊利珠单抗联合奥马珠单抗治疗两例难治性ABPA患者。 治疗前患者几乎每月都有急性发作、需持续使用OCS和抗生素；联合治疗后，绝对嗜酸性粒细胞计数降至正常，每月急性发作被完全消除。这一策略通过同时靶向IgE介导和嗜酸性粒细胞介导两条炎症通路，为难治性患者提供了新选择，但目前尚处于极早期探索阶段，不宜在临床常规推广。 临床选择策略：如何为患者选对生物制剂？ 基于现有证据，ABPA生物制剂的选择可参考以下逻辑： 伴有显著哮喘症状、IgE极高：奥马珠单抗是首选（基于多项Meta分析与真实世界研究，证据较充分）。 嗜酸性粒细胞显著升高、粘液栓突出：可考虑美泊利珠单抗（基于临床观察与Meta分析）。 难治性/激素依赖/对上述治疗反应不佳：度普利尤单抗可能是更优选择（现有回顾性比较研究提示其疗效优于其他类别，尤其在挽救治疗中表现优异）。 多种生物制剂失败：可尝试替泽佩单抗，或谨慎考虑联合治疗（基于病例报告，初步探索阶段）。 总结 ABPA的生物制剂治疗已从“奥马珠单抗一枝独秀”发展到“多靶点、多选择”的格局。度普利尤单抗凭借其同时阻断IL-4和IL-13的机制优势，以及“挽救治疗”中的优异表现，正在成为ABPA生物制剂中的重要选择。替泽佩单抗和双生物制剂联合治疗则为更棘手的病例提供了新希望。 然而，目前多数证据仍来自观察性研究和病例系列，缺乏头对头比较不同生物制剂的大规模随机对照试验。未来需要在更大样本、更长随访中验证这些发现，并探索可预测个体化治疗反应的生物标志物。我们正在路上，但尚未抵达终点。 互动话题：你在临床上遇到过难治性ABPA吗？最后是怎么处理的？评论区聊聊吧！ 免责声明：本文基于最新指南及已发表的临床研究数据撰写，仅用于科普健康教育，不构成诊疗建议。所有用药方案的调整，必须由您的主治医师根据您的全面评估结果做出决策。如有不适，请及时线下就医。 @关注我， 带你用医生的视角看懂呼吸世界！

伊顿健康前言： 2026年5月更新的全球哮喘防治倡议（GINA）报告，从3540篇候选文献里最终纳入252篇高质量研究，给出了一个和更新的方向——生物制剂不再是走投无路才用的底牌，生物制剂在哮喘治疗中地位升级。 注：GINA是哮喘领域最具影响力的国际指南制定机构，2002 年起每年更新发布《全球哮喘管理和预防策略报告》，汇总全球最新循证医学证据。 GINA 2026更新：生物制剂角色转变 过去，生物制剂被放在重度哮喘的末尾，得先试遍所有吸入、口服方案。GINA 2026明确转变这一观念：对频繁急性发作、肺功能持续下滑、共病（鼻炎、特应性皮炎）控制不佳或需要靠口服激素维持的患者，早期启动生物制剂是合理的选择。 四大类生物制剂，一次说清 目前哮喘的生物制剂按作用通路分四类，每一种都精准阻断特定炎症信号。 l 抗IgE类：奥马珠单抗，靶向IgE。适用人中重度过敏性哮喘，血IgE水平符合条件 l 抗IL-5/IL-5R类：美泊利珠单抗、本瑞利珠单抗，针对IL-5或其受体，抑制嗜酸性粒细胞。这次还新增了长效制剂德莫奇单抗depemokimab，减少频繁就医的负担。 l 抗IL-4Rα类：度普利尤单抗，同时阻断IL-4和IL-13这两条2型炎症的关键信号，可同时改善特应性皮炎共病。 l 抗TSLP类：特泽利尤单抗Tezepelumab，作用于更上游的警报素TSLP，所以覆盖范围不只限于2型炎症，非2型哮喘也有可能获益。 三联疗法和生物制剂疗效差距 以往重度哮喘患者会纠结选择三联疗法还是直接上生物制剂。GINA 2026这次对比得很清楚：三联疗法相比二联（ICS-LABA），减少急性发作的作用有限，而生物制剂的疗效远高于三联疗法。符合条件时，优先考虑生物制剂，比继续叠加吸入药更有依据。 共病一同获益 新指南还列了一张表格，把生物制剂的非哮喘适应证一次性理清。比如，奥马珠单抗也用于慢性自发性荨麻疹、季节性过敏性鼻炎；度普利尤单抗同时覆盖特应性皮炎和慢性鼻窦炎伴鼻息肉；本瑞利珠单抗对嗜酸性食管炎有效。如果孩子除了哮喘，还有这些共病，就可能实现一药多管。 目前哮喘多种新型生物制剂靶向药相关临床试验正在稳步推进中。 如需参与相关临床用药，可在本公众号内发关键词（私❤️）：哮喘。 感谢阅读，希望内容能对你有所帮助！ 参考文献 1.Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2026 update. 2.GSK. Exdensur (depemokimab) approved in China for severe asthma. 2026. 3.南方 +. GINA 2026 更新：对话 GINA 推广大使. 2026. 4.Guideline Central. New 2026 GINA Asthma Guideline Update – Key Highlights. https://www.guidelinecentral.com/insights/may-2026-gina-asthma-guideline-spotlight/ 5.Pulmonology Advisor. GINA 2026 Update: Asthma Management in Primary Care & More. https://www.pulmonologyadvisor.com/features/asthma-gina-2026-update/ 本文内容仅供参考，不构成医疗建议或药物推广宣传；药品疗效存在个体差异，请勿自行用药，如有不适请就医咨询。药品数据源于官方公开信息，仅供客观分享，部分图片及素材来自网络，侵删。 END

特应性皮炎（AD）是一种慢性、复发性炎症性皮肤病，具有显著的临床和免疫学异质性。过去曾主要被视为表皮屏障功能障碍的疾病，如今AD被认为是涉及免疫应答失调、上皮源性信号传导、神经免疫相互作用以及多种分子内型的复杂系统性炎症状态。分子免疫学的进展已显著提高了对疾病发病机制中细胞因子网络的理解，并加速了AD向精准医学方法的转变。本综述总结了当前关于AD免疫发病机制的证据，重点关注经典和新兴细胞因子通路之间的相互作用、生物标志物开发以及近期治疗创新。虽然白细胞介素（IL）-4和IL-13仍然是2型炎症和屏障损伤的核心驱动因素，但其他介质，包括IL-31、IL-33、IL-22、胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）和OX40/OX40L信号通路，以及新兴的Th9/IL-9轴，均参与慢性炎症、神经免疫激活、表皮重塑、瘙痒和疾病异质性。对这些通路的比较评估支持识别与疾病分层和靶向治疗相关的不同免疫学内型。本综述进一步讨论了当前与疾病严重程度、治疗反应性和炎症特征相关的生物标志物，包括细胞因子特征、血清生物标志物和转录组学方法。近期在生物制剂、Janus激酶（JAK）抑制剂和新型细胞因子靶向干预方面的进展，在整合免疫学分析、分子内型和基于机制的治疗创新的精准医学框架内进行了讨论。生物标志物发现、多组学技术和预测性治疗算法的持续进展，预计将进一步完善疾病分层，并支持针对AD患者的日益个体化的管理策略。1. 引言特应性皮炎（AD）已从主要被视为表皮屏障障碍演变为一种高度异质性的系统性炎症性疾病，其特征为复杂的免疫失调、多样的分子内型和可变治疗反应。作为全球最常见的慢性炎症性皮肤病之一，AD影响儿童和成人人群，由于其慢性复发病程、剧烈瘙痒、睡眠障碍、心理社会影响和生活质量下降，构成重大公共卫生负担。尽管表皮屏障功能障碍仍是AD发病机制的核心组成部分，但越来越多的证据表明，该疾病远远超出结构性皮肤异常。当代模型强调角质形成细胞功能障碍、2型免疫激活、神经免疫信号传导、环境触发因素和系统性炎症通路之间的动态相互作用。这种不断发展的理解加速了精准医学策略的开发，以识别个体化疾病机制和治疗靶点。AD的免疫学景观主要由T辅助2（Th2）细胞介导的炎症驱动，其中白细胞介素（IL）-4和IL-13在表皮屏障损伤、免疫球蛋白E（IgE）产生、嗜酸性粒细胞炎症和慢性瘙痒中发挥关键作用。然而，近期研究表明，其他免疫通路，包括Th17、Th22和Th1相关反应，对疾病慢性化、皮损异质性和种族或年龄相关表型有显著贡献。因此，AD越来越被视为一个免疫学内型谱，而非单一疾病实体。在这一不断发展的框架内，细胞因子分析已成为改善疾病分层和治疗个体化的有前景策略。尽管经典2型细胞因子仍是AD免疫发病机制的核心，但越来越多的证据表明，其他细胞因子通路对疾病异质性、慢性炎症、神经免疫相互作用和组织重塑有贡献。这些进展激发了对细胞因子生物标志物的日益增长的兴趣，这些标志物可以定义临床相关内型、预测治疗反应并支持AD的精准医学方法。以下章节将讨论各细胞因子通路及其生物学和临床意义。向精准医学的转变进一步由中重度AD的重大治疗进展所加速。靶向IL-4/IL-13信号通路的生物制剂以及调节多种细胞因子级联反应的Janus激酶抑制剂（JAKi）的引入，已彻底改变了治疗策略并显著改善了临床结局。然而，治疗反应中仍存在相当大的个体间差异，凸显了对可靠免疫学分析工具和生物标志物指导治疗算法的需求。在此背景下，精准医学旨在整合临床表型与分子和免疫学特征，以优化个体化治疗策略。这些方法的生物学基础，包括已确立和新兴细胞因子通路的贡献，将在以下章节中讨论。因此，本综述提供了AD免疫发病机制的最新概述，强调细胞因子网络、免疫学分析、生物标志物开发和靶向治疗创新之间的相互作用。以下章节将讨论这些进展如何支持精准医学方法，并可能有助于改善疾病分层和个体化患者管理。2. 特应性皮炎的免疫发病机制：超越皮肤屏障基于上述概念，当前研究聚焦于阐明AD疾病异质性的细胞和分子机制。这些机制涉及表皮屏障功能障碍、上皮源性细胞因子、先天性和适应性免疫应答、神经免疫通路和环境因素之间的动态相互作用，共同塑造不同的炎症内型和治疗反应性。2.1 表皮屏障功能障碍与角质形成细胞的主动作用表皮屏障损伤仍是AD最早的致病事件之一，并且是环境刺激与免疫激活之间的关键界面。健康表皮作为物理和免疫屏障，保护免受过敏原、微生物抗原和污染物的侵害，并有助于防止经表皮水分流失。在AD中，这种保护功能的破坏促进了环境触发因素的渗透增加，从而启动和维持慢性皮肤炎症。多种结构异常导致AD的表皮屏障功能障碍，包括丝聚蛋白表达减少、神经酰胺组成改变、紧密连接完整性受损和角质形成细胞分化缺陷。尽管丝聚蛋白缺乏与屏障完整性受损密切相关，但当代证据表明，AD中的屏障功能障碍不能仅通过结构蛋白异常来解释。相反，炎症细胞因子本身通过抑制表皮分化和屏障维持所必需的蛋白质表达，积极促成表皮损伤。在此过程中，IL-4和IL-13对丝聚蛋白、兜甲蛋白和内披蛋白的合成产生强烈的抑制作用，从而延续表皮脆弱性并增加对环境刺激的易感性。炎症与屏障功能障碍之间的这种相互关系建立了一个自我放大的致病循环，其中表皮破坏促进免疫激活，而炎症介质进一步加重屏障损伤。角质形成细胞现在被认为是主动的免疫参与者，而非被动的结构细胞。在表皮损伤或暴露于过敏原和刺激物后，角质形成细胞释放上皮源性细胞因子（警报素），包括TSLP、IL-25和IL-33，通过激活树突状细胞、固有淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和Th2淋巴细胞，启动和放大2型炎症反应。在上皮警报素中，TSLP和IL-33已成为AD发病机制的关键介质。在AD皮损皮肤中已显示TSLP表达增加，并与疾病活动性相关。除了启动2型免疫反应外，TSLP还促进慢性免疫极化，并已成为一个有吸引力的治疗靶点。IL-33在放大上皮驱动炎症中发挥核心作用，并与瘙痒信号传导、慢性组织重塑和持续疾病活动相关，进一步支持其作为治疗靶点的潜力。总之，这些发现确立了表皮作为一个主动免疫器官，不仅提供结构保护，还通过上皮-免疫串扰协调炎症反应，从而维持慢性疾病活动。2.2 2型炎症作为核心免疫轴2型免疫激活是AD的主要免疫学标志，主要由Th2淋巴细胞、ILC2、树突状细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和角质形成细胞之间的相互作用介导。包括IL-4、IL-13和IL-5在内的细胞因子协调了AD中观察到的大部分急性炎症反应，并直接促成表皮屏障破坏、嗜酸性粒细胞炎症、IgE合成和慢性瘙痒。IL-4和IL-13被认为是AD免疫发病机制的主要驱动因素，并已成为现代生物治疗的核心靶点。这些细胞因子通过共享的受体通路信号传导，激活JAK和信号转导及转录激活因子（JAK-STAT）信号传导，从而放大2型免疫反应并抑制抗菌防御机制。它们对表皮屏障完整性的有害影响进一步强化了屏障功能障碍与慢性炎症之间的自我维持相互作用。尽管IL-4和IL-13具有重叠的生物学功能，但越来越多的证据表明它们可能对疾病发病机制有不同贡献。IL-4似乎在Th2极化的早期阶段特别重要，而IL-13与慢性组织炎症、表皮重塑和持续疾病活动更密切相关。一致地，皮损皮肤中IL-13表达增加与疾病严重程度强烈相关。IL-5也通过激活、招募和维持皮肤组织中的嗜酸性粒细胞，显著促进嗜酸性粒细胞炎症。嗜酸性粒细胞计数升高常与严重疾病表型相关，并可能反映系统性2型炎症激活。除了适应性免疫外，先天性免疫机制通过ILC2的活性放大2型炎症，ILC2独立于抗原特异性适应性免疫反应产生IL-5和IL-13。与第2.1节讨论的上皮警报素一起，这些细胞有助于AD中早期炎症反应的启动和维持。2型炎症的致病重要性体现在靶向IL-4和IL-13信号通路的生物制剂（包括dupilumab、tralokinumab和lebrikizumab）的显著疗效上。2.3 超越Th2优势：其他炎症通路和疾病异质性尽管2型炎症仍是AD的主要免疫轴，但近期研究表明，该疾病涉及比以前认识的更为复杂的炎症网络。慢性AD皮损常表现出Th1、Th17和Th22相关通路的同时激活，导致疾病慢性化、表皮增生、治疗抵抗和表型多样性。Th22细胞及其特征性细胞因子IL-22通过促进角质形成细胞增殖和损害终末分化，在表皮重塑和苔藓化中发挥核心作用。IL-22表达升高与慢性AD一致相关，可能代表疾病进展的有用生物标志物。类似地，Th17相关细胞因子似乎对特定AD表型有贡献，特别是以增强的IL-17信号传导和中性粒细胞炎症为特征的儿童和亚洲变体。IL-17还可能影响抗菌肽表达并导致表皮微环境中的微生物失调。慢性皮损也表现出干扰素-γ（IFN-γ）表达增加，反映了疾病长期演变过程中Th1的渐进激活。这种向混合炎症谱的转变可能部分解释为何一些患者对靶向孤立2型通路的疗法反应不完全。总之，这些发现支持了不同炎症内型构成AD临床异质性的概念，并可能解释疾病严重程度、表型和治疗反应性的差异。近期分子分析研究已识别出内在性和外源性AD、儿童和成人疾病以及急性和慢性皮损之间的显著差异，进一步支持基于生物标志物的患者分层和个体化治疗方法。2.4 神经免疫相互作用与瘙痒的分子基础瘙痒是AD的标志性症状，且越来越被认为是涉及细胞因子、表皮炎症、外周感觉神经元和中枢神经系统信号通路的复杂神经免疫相互作用的结果。慢性瘙痒显著导致睡眠障碍、心理压力、生活质量受损以及瘙痒-搔抓循环的持续。在AD中新兴的细胞因子中，IL-31因其在神经免疫信号传导和慢性瘙痒中的核心作用而特别受到关注。IL-31的生物学功能和临床相关性将在第3.3节中更详细讨论。IL-31促进神经元超敏反应和慢性瘙痒，从而维持瘙痒-搔抓循环并放大皮肤炎症。血清IL-31浓度升高与瘙痒严重程度、睡眠障碍和疾病活动增加一致相关，支持其作为致病介质和潜在生物标志物的价值。AD中的神经免疫信号传导还涉及上皮源性细胞因子，特别是TSLP和IL-33，它们进一步放大神经元致敏并促进持续性瘙痒和慢性炎症。将神经免疫通路识别为核心致病机制，已引起对与瘙痒信号传导相关的细胞因子的重大治疗兴趣。Nemolizumab是一种抗IL-31受体单克隆抗体，体现了这种转化方法，其临床疗效和安全性将在第6节中详细讨论。2.5 免疫学内型与精准医学视角AD的显著免疫学异质性已将临床研究转向基于免疫学分析和疾病内型的精准医学策略。整合临床表型与分子特征可能改善患者分层和治疗选择。近期转录组学和免疫学分析方面的进展表明，细胞因子表达模式根据年龄、种族、疾病慢性化和治疗暴露而显著变化。这些发现强化了AD包含多种免疫学内型的概念，并强调了分子特征在预测疾病行为和治疗反应方面的潜在价值。因此，炎症内型的表征已成为当代AD研究的主要目标。目前正在研究的生物标志物及其潜在临床应用将在第4节中讨论。3. 细胞因子网络与新兴免疫学靶点基于第2节描述的免疫致病机制，AD现在被认为是由相互连接的细胞因子网络驱动的疾病，这些网络影响表皮屏障完整性、神经免疫信号传导、组织重塑和治疗反应性。分子分析研究进一步表明，这些细胞因子特征根据疾病阶段、年龄、种族、严重程度和治疗暴露而变化，导致AD的显著免疫学异质性。尽管2型细胞因子仍是AD发病机制的核心，但越来越多的证据表明，其他炎症介质对疾病慢性化、表皮重塑、神经免疫激活和临床异质性有贡献。以下章节比较了这些经典和新兴细胞因子通路的生物学和临床意义。细胞因子并非作为孤立介质发挥作用，而是在相互连接的炎症回路中发挥作用，这些回路塑造疾病内型并影响治疗反应性。理解这些相互作用为以下章节讨论的生物标志物和治疗视角提供了基础。3.1 经典Th2细胞因子：IL-4、IL-13和IL-52型炎症仍是AD的核心免疫学标志，主要通过IL-4、IL-13和IL-5信号通路介导。如第2.2节所述，这些细胞因子在免疫极化、表皮屏障功能障碍、嗜酸性粒细胞炎症和慢性疾病进展中发挥核心作用。其中，IL-4和IL-13因其与疾病严重程度的强关联以及成功的治疗靶向而成为最临床相关的介质。除了致病作用外，IL-4和IL-13相关的分子特征越来越多地被研究作为支持疾病分层和治疗反应的生物标志物。特别是，IL-13表达升高与皮损皮肤炎症和更严重的疾病表型一致相关，支持其在患者分层和治疗选择中的潜在价值。IL-4/IL-13轴的临床相关性体现在靶向这些通路的生物疗法（包括dupilumab、tralokinumab和lebrikizumab）的疗效上。IL-5仍然是嗜酸性粒细胞炎症的重要贡献者，并可能提供关于系统性2型免疫激活的补充信息。尽管IL-5导向疗法在AD中显示出有限的疗效，但嗜酸性粒细胞相关通路仍是疾病活动和炎症负担的相关生物标志物。总之，IL-4、IL-13和IL-5定义了核心2型炎症内型，并为AD中细胞因子指导的患者分层提供了生物学基础。3.2 上皮警报素与早期免疫激活越来越多的证据表明，上皮源性细胞因子（通常称为警报素）在启动和放大AD中的炎症反应中发挥核心作用。在这些介质中，TSLP、IL-25和IL-33已成为早期免疫激活和上皮-免疫通讯的关键调节因子。如第2.1节所述，TSLP是将表皮屏障破坏与2型免疫激活联系起来的关键上皮警报素。皮损皮肤中TSLP表达升高与疾病活动性相关，并凸显了其作为生物标志物和治疗靶点的潜力。除了在适应性免疫中的作用外，TSLP还促进神经免疫激活，并可能通过与外周感觉神经元的相互作用直接影响瘙痒。这些额外功能进一步支持其作为AD治疗靶点的相关性。与TSLP类似，IL-33放大上皮驱动的2型炎症，并与严重AD表型、增强的嗜酸性粒细胞炎症、慢性瘙痒和组织重塑相关。其多效生物学效应进一步支持IL-33作为有前景的生物标志物和新兴治疗靶点。IL-25也通过激活ILC2和增强2型细胞因子产生，促进Th2极化。尽管研究不如TSLP和IL-33深入，但IL-25越来越被认为是AD中上皮驱动炎症的重要介质。上皮警报素的治疗潜力将在第6节中更详细讨论。简言之，靶向TSLP和IL-33的生物制剂目前正在临床研究中，可能代表严重或治疗抵抗性AD患者的未来治疗选择。3.3 IL-31与神经免疫轴基于第2.4节描述的神经免疫机制，IL-31已成为AD中有前景的生物标志物和治疗靶点。血清IL-31水平升高与疾病严重程度、慢性瘙痒、睡眠障碍和生活质量受损一致相关，支持其作为神经免疫激活和疾病负担标志物的潜在效用。IL-31的临床相关性超出症状产生。近期证据表明，增强的IL-31信号传导可能促进表皮屏障功能障碍、慢性炎症放大和瘙痒-搔抓循环的持续，从而将神经免疫失调与疾病慢性化联系起来。因此，IL-31已成为AD中生物标志物指导治疗分层研究最广泛的细胞因子之一。IL-31的治疗相关性体现在nemolizumab（一种靶向IL-31受体α的单克隆抗体）上。临床研究已显示在瘙痒、睡眠质量和整体疾病控制方面有显著改善，而其更广泛的临床意义，包括安全性考虑和皮肤不良事件，将在第6节中讨论。这些发现确立了IL-31既是神经免疫激活的生物标志物，也是临床可操作的治疗靶点。3.4 Th22反应、IL-22与表皮重塑如第2.3节所述，IL-22是AD中表皮重塑、苔藓化和慢性组织炎症的关键介质。除了促进角质形成细胞增殖和受损表皮分化的作用外，IL-22与慢性皮损、表皮增生和苔藓化一致相关。这些发现支持其作为慢性疾病活动生物标志物和潜在治疗靶点的价值，特别是在长期或治疗抵抗性AD患者中。近期分子分析研究已证明，IL-22表达根据种族和疾病表型而变化，在亚洲AD人群中报道了特别强烈的激活。这些观察结果进一步支持IL-22在患者分层中的临床相关性。尽管IL-22靶向疗法仍处于研究阶段，但该通路代表了慢性AD的有前景生物标志物和潜在治疗靶点。3.5 Th9细胞和IL-9的新兴作用尽管Th2细胞仍是AD中主要的适应性免疫群体，但越来越多的证据表明，Th9细胞也通过IL-9的产生对疾病发病机制有贡献。Th9淋巴细胞以产生IL-9为特征，IL-9是一种多效细胞因子，可增强肥大细胞激活、促进嗜酸性粒细胞炎症并放大2型免疫反应。在AD患者的皮损皮肤和外周血中已检测到IL-9表达升高，并与疾病严重程度和慢性炎症相关。Th9和Th2驱动通路之间的相互作用进一步增加了AD中细胞因子网络的复杂性，并表明IL-9轴可能作为额外的生物标志物和潜在治疗靶点。3.6 OX40/OX40L信号传导与T细胞激活OX40/OX40L信号通路最近已成为AD中另一个重要的免疫学靶点。OX40/OX40L信号通路最近已成为调节AD中持续性T细胞激活和慢性炎症的重要调节因子。在AD皮损中已识别出OX40/OX40L表达增加，并与持续性Th2极化相关，凸显了该通路作为潜在生物标志物和治疗靶点的价值。由于OX40信号传导影响多个下游细胞因子通路，包括IL-4、IL-13和IL-31介导的反应，因此它代表了AD中有吸引力的治疗靶点。早期临床研究已显示炎症生物标志物和疾病严重程度有令人鼓舞的降低，而OX40靶向疗法的临床开发将在第6节中进一步讨论。3.7 细胞因子网络、生物标志物与精准医学总之，上述细胞因子通路表明，AD是由相互连接的炎症网络驱动的，而非孤立的免疫介质。这些网络的特征为免疫学分析、生物标志物开发和个体化治疗决策提供了生物学框架。表皮屏障功能障碍、上皮警报素、先天性和适应性免疫通路以及神经免疫信号传导之间的整合相互作用在图1中示意性总结，强调了它们对疾病发病机制的贡献以及对靶向治疗策略的意义。图1说明了特应性皮炎中机制性免疫致病通路和精准医学靶点。环境触发因素（包括过敏原、微生物抗原、污染物和刺激物）启动表皮屏障破坏，其特征为丝聚蛋白缺乏、脂质组成改变、紧密连接完整性受损和经表皮水分流失增加。屏障功能障碍促进外部抗原的渗透增强，并促进角质形成细胞激活。激活的角质形成细胞作为免疫传感器，释放上皮源性警报素，包括胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、白细胞介素（IL）-25和IL-33，这些警报素通过激活树突状细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和2型固有淋巴细胞（ILC2）启动和放大2型免疫反应。适应性免疫激活主要由产生IL-4、IL-5和IL-13的T辅助2（Th2）细胞介导，导致免疫球蛋白E（IgE）类别转换、嗜酸性粒细胞炎症、表皮分化蛋白抑制和屏障功能障碍放大。涉及Th22、Th17和Th1相关细胞因子的其他炎症通路促进疾病异质性和慢性炎症。IL-22促进角质形成细胞增殖、表皮增生和苔藓化，而IL-17A/F增强中性粒细胞炎症和炎症放大。Th1细胞产生的干扰素-γ（IFN-γ）促进持续性免疫激活。神经免疫相互作用是特应性皮炎的主要致病组成部分。细胞因子如IL-31、TSLP、IL-33和IL-4/IL-13通过激活瘙痒相关信号通路（包括TRPV1、PAR2和Mas相关G蛋白偶联受体（Mrgprs））直接刺激感觉神经元。IL-31介导的神经元致敏促进慢性瘙痒并维持瘙痒-搔抓循环，导致进一步的角质形成细胞损伤、肥大细胞激活、神经源性炎症和疾病慢性化。特应性皮炎中涉及的中央细胞内信号通路包括在IL-4/IL-13、TSLP和IL-31受体信号传导下游激活的Janus激酶-信号转导及转录激活因子（JAK-STAT）级联反应。这些通路的激活诱导促炎基因的转录，包括CXCL8、CCL17、CCL22、CCL26和胸腺和激活调节趋化因子（TARC）。下面板说明了将细胞因子分析和免疫学内型整合到精准医学方法中。识别主要炎症通路可能促进生物标志物指导的治疗选择和个体化治疗策略。当前靶向疗法包括靶向IL-4Rα、IL-13、IL-31受体α、TSLP和OX40/OX40L信号传导的生物制剂，以及抑制多种细胞因子介导炎症通路的JAK抑制剂。总之，这些机制凸显了特应性皮炎从传统上以屏障为中心的疾病向高度异质性系统性炎症性疾病的转变，适用于精准医学干预。实心黑色箭头表示连接连续事件的机制通路方向。对特应性皮炎作为高度异质性炎症性疾病的日益认识，凸显了复杂细胞因子相互作用在塑造疾病发病机制、慢性化、神经免疫激活、表皮重塑和治疗反应性中的核心作用。虽然经典2型细胞因子仍是过敏性炎症的主要驱动因素，但新兴介质如IL-31、IL-33、IL-22和上皮源性警报素进一步扩展了当前对AD免疫生物学的理解，并促进了不同炎症内型的识别。为了提供AD中主要细胞因子的比较性概述，表1总结了参与AD发病机制的主要经典和新兴细胞因子，包括其细胞来源、免疫学通路、生物学功能、临床意义和相应的靶向治疗策略。4. 特应性皮炎中的生物标志物：迈向精准医学和个性化治疗分层基于前节讨论的细胞因子网络，生物标志物已成为改善AD中疾病分层、治疗监测和个体化管理的关键。尽管临床严重程度评分在常规实践中仍然必不可少，但分子和免疫学生物标志物提供了关于疾病活动性和治疗反应性的补充信息。AD中的生物标志物涵盖广泛的临床、血清学、细胞、转录组学和细胞因子相关参数，反映疾病病理生理学的不同方面，包括2型炎症、表皮屏障功能障碍、神经免疫激活和慢性组织重塑。然而，尽管生物标志物研究取得了重大进展，但尚无单一生物标志物展示出足够的敏感性和特异性来全面捕捉AD的复杂性。当前生物标志物研究主要集中于细胞因子和炎症相关标志物，包括TARC/CCL17、骨膜蛋白、嗜酸性粒细胞计数、血清IgE、IL-13、IL-22和IL-31。这些生物标志物越来越多地被研究作为疾病分层和治疗监测的潜在工具。然而，标准化生物标志物面板的缺乏目前限制了常规临床应用。4.1 临床生物标志物与疾病严重程度评估临床评分系统仍然是AD严重程度评估的基石，并继续代表临床实践和研究环境中的基本工具。最广泛使用的工具包括特应性皮炎评分（SCORAD）指数、湿疹面积和严重程度指数（EASI）、研究者整体评估（IGA）和皮肤病生活质量指数（DLQI）。SCORAD整合了炎症的客观体征与主观症状（如瘙痒和睡眠障碍），从而提供了疾病负担的多维评估。相比之下，EASI主要评估客观炎症皮肤发现，并广泛用于评估生物制剂和JAKi的临床试验。尽管临床评分系统对于评估疾病严重程度和治疗反应仍然不可或缺，但它们并未完全捕捉AD的潜在免疫学异质性。因此，具有相似EASI或SCORAD评分的患者可能表现出不同的细胞因子特征和治疗反应，凸显了对互补分子生物标志物的需求。因此，将临床评估与分子生物标志物整合可能改善患者分层和治疗决策，如以下章节所述。4.2 血清生物标志物与系统性免疫激活几种循环生物标志物已被研究作为AD中系统性炎症活性的指标。其中研究最广泛的是总IgE、外周嗜酸性粒细胞计数、乳酸脱氢酶（LDH）、胸腺和激活调节趋化因子（TARC/CCL17）和骨膜蛋白。血清IgE水平升高是外源性AD的经典标志，并反映增强的2型免疫激活。然而，总IgE表现出显著的个体间变异性，且与疾病严重程度并不一致相关，限制了其作为独立生物标志物的效用。外周嗜酸性粒细胞增多同样反映系统性2型炎症，并常与严重疾病表型、瘙痒强度增加和特应性合并症率升高相关。然而，嗜酸性粒细胞计数可能随时间显著波动，并可能受并发过敏性疾病的干扰。在目前可用的生物标志物中，TARC/CCL17已成为AD疾病活动性最有前景的指标之一。TARC是一种趋化因子，参与将CCR4阳性Th2淋巴细胞招募到发炎皮肤中，并已被证明与SCORAD和EASI评分强烈相关。TARC水平在有效生物治疗后也下降，表明其用于治疗监测的潜在效用。骨膜蛋白是一种主要由IL-13诱导的细胞外基质蛋白，也已作为与慢性炎症、纤维化和组织重塑相关的生物标志物受到关注。骨膜蛋白浓度升高与严重AD表型和持续性疾病活动相关。总之，这些发现表明，血清生物标志物可能提供关于系统性免疫激活的宝贵信息，尽管其临床应用仍因单独使用时特异性不足而受限。4.3 基于细胞因子的生物标志物与免疫学内型基于第3节讨论的细胞因子通路，细胞因子分析已成为AD中生物标志物开发和免疫学内型分析的有价值方法。不同的细胞因子特征可能支持疾病分层和治疗反应的预测。如第3.1节所述，IL-13是AD中最具信息量的细胞因子生物标志物之一。IL-13表达升高与疾病严重程度相关，而IL-4/IL-13靶向治疗后的降低支持其用于治疗监测。类似地，IL-31代表神经免疫激活的生物标志物，其血清浓度与瘙痒严重程度、睡眠障碍和疾病活动密切相关（见第3.3节）。IL-22也被提出作为慢性表皮重塑和苔藓化的生物标志物，特别是在长期AD中（见第3.4节）。上皮警报素，特别是TSLP和IL-33，越来越多地被研究作为上皮免疫激活和早期炎症反应的生物标志物（见第3.2节）。重要的是，细胞因子表达谱似乎根据年龄、种族、疾病慢性化和治疗暴露而变化。儿童AD表型常表现出更强的Th17/Th22激活，而成人慢性疾病更与IL-13和IL-31介导的通路相关。总之，这些发现支持将细胞因子分析整合到AD的生物标志物指导患者分层和治疗决策中。4.4 转录组学和分子生物标志物除了上述血清生物标志物外，转录组学技术已大大扩展了对AD分子异质性的理解。高通量RNA测序和皮损皮肤转录组学揭示了与疾病严重程度、种族、治疗反应和慢性化相关的不同炎症特征。转录组学分析表明，AD皮损皮肤表现出与2型炎症、表皮增生、趋化因子信号传导和神经免疫激活相关的基因表达增加。包括CCL17、CCL22、IL13、IL31、S100A蛋白和骨膜蛋白相关通路在内的基因在严重疾病表型中常上调。转录组学生物标志物也可能预测治疗反应性。例如，IL-13驱动的分子特征与对IL-4/IL-13靶向疗法的改善反应相关，而更广泛的炎症谱可能识别更可能从JAK抑制剂中获益的患者（见第6节）。尽管有这些有前景的发现，但转录组学分析由于高成本、技术复杂性和缺乏标准化方法，仍主要限于研究环境。4.5 生物标志物与治疗反应预测AD中生物标志物最临床相关的应用之一是预测治疗反应和优化个体化治疗策略。不断扩大的治疗格局（在第6节讨论）进一步凸显了对识别最可能从特定靶向疗法中获益的患者生物标志物的需求。如第3节和第4.3节所述，不同的细胞因子特征可能预测不同的治疗反应。具有主要2型炎症谱的患者通常对IL-4/IL-13靶向生物制剂反应更有利，而更广泛的炎症特征可能识别更可能从JAK抑制剂中获益的个体。类似地，IL-31水平升高可能识别更可能从IL-31靶向治疗（包括nemolizumab）中获益的患者，如第3.3节和第6节所述。生物标志物还可促进治疗效果的监测和治疗抵抗的早期识别。TARC、IL-13、嗜酸性粒细胞计数和转录组学特征的动态变化均已显示出在纵向疾病监测中的潜在效用。然而，在生物标志物指导策略能够常规实施于临床实践之前，在标准化、可重复性、可及性和成本效益方面仍存在重大挑战。仍需要大型前瞻性研究来验证这些方法。4.6 生物标志物整合的未来视角与挑战生物标志物研究的未来进展可能由分子分析、多组学技术和人工智能辅助数据分析的整合驱动。这些方法有望改善疾病分层，并支持更个体化的治疗决策。未来的生物标志物面板可能需要整合多个参数，而非依赖孤立的炎症介质。结合细胞因子谱、血清生物标志物、转录组学和临床表型的综合方法可能提高诊断精度和治疗预测准确性。然而，几个挑战继续限制常规临床应用，包括需要标准化的实验室方法、在不同人群中的验证、降低成本以及协调的生物标志物评估策略。尽管存在这些限制，但生物标志物发现的持续进展继续重新定义AD的分子特征，并有望改善未来的治疗个性化。与疾病活动性、免疫学分析和治疗反应相关的主要生物标志物总结于表2。5. 特应性皮炎中的精准医学与治疗创新过去十年，分子免疫学的进展从根本上改变了AD的治疗管理。历史上，中重度AD的治疗策略主要