GTF2A1L

01. 背景简介2025年4月，新加坡国立大学张静静教授、陈小元教授与江南大学附属医院核医学科郁春景主任为共同通讯作者在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》期刊上正式发表名为“PSMA-targeted radioligand therapy with [177Lu]Lu-LNC1011 for metastatic castration-resistant prostate cancer: a pilot study”的研究论文，本研究详细评估了[177Lu]Lu-LNC1011的安全性、剂量分布及初步疗效，为后续剂量优化提供依据。相关往期链接：蓝纳成新核药[225Ac]Ac-LNC1011正式亮相！JNM：蓝纳成PSMA新核药68Ga/177Lu-LNC1011及其临床转化研究结果！拓展：既往III期临床试验VISION研究表明177Lu-PSMA-617能为接受过雄激素受体通路抑制剂（ARPI）+化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者带来显著的生存获益（OS：15.3个月 vs 11.3个月，HR 0.62；rPFS：8.7个月 vs 3.4个月，HR 0.40；P均<0.001），随后PSMAfore研究进一步证实了177Lu-PSMA-617能显著延长了既往未接受紫杉烷治疗、雄激素受体阳性mCRPC患者在接受ARPI治疗进展后的影像学无进展生存期（rPFS：12.02个月vs 5.59个月，HR 0.43）。基于PSMAfore研究，2025年3月28日，FDA正式批准了177Lu-PSMA-617用于治疗既往接受过ARPI治疗且适合延迟使用紫杉烷类化疗的mCRPC成年患者，此次适应症扩展标志着177Lu-PSMA-617的治疗窗口成功从"化疗后线"前移至"化疗前线"，通过精准的PSMA靶向机制为更多体能状态良好患者提供早期干预机会，预计全球适用患者群体将实现三倍的扩容，或将改写晚期前列腺癌治疗格局。02. 研究内容本研究为前瞻性单中心I期临床试验（NCT06809426），纳入8例[68Ga]Ga-PSMA PET阳性mCRPC患者。治疗方案采用剂量递增模式：初始周期静脉注射1.85 GBq，后续根据耐受性提升至2.96-3.7 GBq，每6周重复，最多6周期。通过SPECT/CT（Symbia Intevo 6）动态采集给药后1-196小时全身显像，结合PMOD 4.1软件勾画病灶及关键器官ROI，Olinda 2.1计算药代动力学参数及吸收剂量。安全性评估依据CTCAE v5.0标准，每2周监测血液学/肝肾指标；疗效终点包括PSA反应（PCWG3标准）和分子影像应答（改良PERCIST 1.0），通过[68Ga]Ga-PSMA PET/CT定量分析PSMA阳性病灶总体积（PSMA-VOL）和病灶PSMA总摄取量(TLP)。药代动力学显示在注射后1小时，红骨髓（12.91±1.07%ID）和肝脏（7.59±1.25%ID）摄取达峰值随后快速清除；肾脏在24小时达到最高摄取（10.97±0.81%ID），血液清除生物半衰期为68.57±5.14小时。肾脏滞留时间最长（11.10±1.14小时），肝脏（4.81±1.05小时）和红骨髓（3.61±0.38小时）次之。有效半衰期呈现器官特异性差异，心脏因血液滞留为最高（49.96±1.88小时），唾液腺最低（34.08±8.92小时）。淋巴结转移灶有效半衰期达82.14±6.10小时，显著高于髂骨（69.35±9.10小时）和脊柱（68.10±5.38小时）转移灶，肌肉转移灶为65.91小时。所有PSMA阳性病灶均表现出高吸收剂量（中位值5.77 Gy/GBq，范围5.5-14 Gy/GBq），其中淋巴结转移灶吸收剂量最高（最高达23.10 Gy/GBq），脊柱骨转移中位剂量为4.97 Gy/GBq（2.13-8.43 Gy/GBq），髂骨转移灶剂量跨度最大（3.69-23.1 Gy/GBq）。 [177Lu]Lu-LNC1011的药代动力学与剂量学分析结果及4号患者治疗前后的全身PET与SPECT图像对比本研究通过SPECT/CT成像和血液样本分析，结合PMOD与Olinda软件计算了[177Lu]Lu-LNC1011在人体内的剂量分布特征，结果显示关键器官吸收剂量：肾脏吸收剂量最高（3.11±0.26 mSv/MBq），在mCRPC患者中比同类药物如[177Lu]Lu-LNC1003 (2.24±0.81 mSv/MBq), [177Lu]Lu-EB-PSMA (2.38±0.69 mSv/MBq) 和[177Lu]Lu-PSMA-617(0.39±0.06 mSv/MBq)更高；唾液腺吸收剂量为1.17±0.40 mSv/MBq略低于[177Lu]Lu-PSMA-617(1.25±0.51  mSv/MBq)，显著低于EB修饰的类似药物（如[177Lu]Lu-LNC1003 的3.61±2.83 mSv/MBq和[177Lu]Lu-EB-PSMA的6.41±1.40 mSv/MBq）；红骨髓吸收剂量略低于[177Lu]Lu-LNC1003，为0.20±0.14 mSv/MBq vs 0.23±0.03 mSv/MBq，高于其他同类药物如[177Lu]Lu-EB-PSMA (0.0547±0.0062 mSv/MBq) 和[177Lu]Lu-PSMA-617(0.0084±0.0057 mSv/MBq)。全身有效剂量为0.17±0.03 mSv/MBq约为[177Lu]Lu-LNC1003的一半(0.32±0.02 mSv/MBq)，但高于[177Lu]Lu-EB-PSMA (0.13±0.04 mSv/MBq)和[177Lu]Lu-PSMA-617（0.02±0.51 mSv/MBq），后续剂量优化提供了关键依据。安全性方面以血液学毒性为主，无肝肾功能异常或消化道毒性报告。研究纳入的8例患者累计完成38个治疗周期（3例完成6周期，2例5周期，1例4周期，2例3周期）。生化应答方面：除1例患者未能评估外，所有患者PSA均下降超过50%；首次治疗后7例出现PSA下降（3例降幅≥50%）。治疗后2例（25%）达到完全缓解（CR，PSA分别降至0.05 ng/mL和0 ng/mL），4例（50%）为部分缓解（PR，TLP下降>30%且无新发病灶），2例（25%）因出现新发骨转移病灶被评估为疾病进展（PD）。 [177Lu]Lu-LNC1011治疗的淋巴结转移患者完全缓解（CR）案例03. 小结这项初步临床研究表明，[177Lu]Lu-LNC1011 在相对较低的剂量（低至50 mCi/cycle）下，在治疗mCRPC方面展现出良好安全性和有效性，未来有必要在更大规模的人群中开展更标准化的临床研究，以探索最佳治疗剂量和治疗方案。文末附上了原文链接，方便读者检索拜读。●[203/212Pb]Pb-VMT-α-NET的首次临床研究！●JNM：蓝纳成PSMA新核药68Ga/177Lu-LNC1011及其临床转化研究结果！●NTSR1靶向新核药[177Lu]Lu-NA-ET1！●新型PSMA靶向核药[18F]AlF-PSMA-N5及首次临床转化研究！声明：本文观点仅代表小核本人，视角局限，欢迎批评指正；如需转载，请务必注明文章作者和来源。如有其它问题，请在本平台留言或联系xiaoheshuoheyao777@163.com，小核将在第一时间处理。内容编辑 | 小核排版设计 | 小核媒体合作 | 科研宣传 | 转载开白xiaoheshuoheyao777（小核微信）

01. 背景简介 2025年3月，广州医科大学附属第一医院核医学科王欣璐教授为通讯作者在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》期刊上正式发表名为“Clinical comprehensive evaluation of [18F]AlF-FAP-NUR PET: multi-time-point imaging, head-to-head comparison with [18F]FDG”的研究论文，本研究旨在评估新型FAP靶向放射性示踪剂[18F]AlF-FAP-NUR在多种实体瘤患者中的临床可行性，包括其药代动力学、辐射剂量学估算以及与传统[18F]FDG PET/CT的头对头比较。相关往期链接：2024SNMMI新核药的临床转化研究（二） 原文链接：DOI:10.1007/s00259-025-07171-9 02. 内容简介 去年8月，该研究团队成功开发出[18F]AlF-FAP-NUR探针并将其成功应用于首次人体试验，相关成果发表于国际知名期刊EJNMMI Research。研究结果表明，[18F]AlF-FAP-NUR在FAP阳性荷瘤小鼠中展现出了增强的肿瘤特异性积累和高靶本比，并且在癌症患者的临床PET/CT成像中同样呈现出颇具前景的应用效果，为癌症的精准诊断提供了新的可能。 图1：化学结构 本研究在此前报道的研究基础上进一步深入探索，旨在评估[18F]AlF-FAP-NUR在多种实体瘤患者中的临床可行性。此研究共纳入39例患者，其中35例患者进行了[18F]AlF-FAP-NUR和[18F]FDG PET/CT的扫描，10例患者进行了[18F]AlF-FAP-NUR PET/CT的多时间点扫描，研究重点如下：一是深入探究[18F]AlF-FAP-NUR的药代动力学特性；二是精准估算其辐射剂量学参数；三是与传统 [18F]FDG PET/CT 开展头对头对比，以此评估该新型示踪剂在检测原发及转移性病灶方面的效能；四是深入探讨FAP表达水平与[18F]AlF-FAP-NUR摄取值之间的相关性。小核仅做部分展示，请感兴趣的读者朋友们自行检索原文，以便了解本研究详情。 不同癌症类型的患者在药物注射后15分钟和60分钟的代表性MIP图像 不同癌症类型患者的[18F]AlF-FAP-NUR和[18F]FDG PET/CT的MIP图像 [18F]AlF-FAP-NUR和[18F]FDG PET/CT的SUVmax和TBR [18F]AlF-FAP-NUR和[18F]FDG PET/CT的诊断效能比较 03. 小结 研究结果显示[18F]AlF-FAP-NUR在多种实体瘤患者中具有良好的临床可行性。其药代动力学特性显示肿瘤摄取随时间增加，肾脏为主要排泄途径，有效辐射剂量约为1.90E-02 mSv/MBq。与[18F]FDG PET/CT相比，[18F]AlF-FAP-NUR在检测原发和转移性病灶方面表现出色，尤其在淋巴结、骨和肺转移中，灵敏度和特异性分别为86.7%和98.3%，阳性预测值（PPV）达89.7%，显著高于[18F]FDG的42.3%。此外[18F]AlF-FAP-NUR的SUV值与FAP表达水平（H-scores）呈强相关性，表明了[18F]AlF-FAP-NUR具有潜在的临床应用价值。 文末附上了原文链接，方便读者检索拜读。 ●蓝纳成新核药[225Ac]Ac-LNC1011正式亮相！ ●JACS：PROTACs与靶向放射性核素治疗的协同创新！ ●Lintuzumab-Ac225联合CLAG-M治疗AML的1期研究进展 ●Nectin-4靶向新核药：68Ga-FZ-NR-1的临床首秀！ 声明：本文观点仅代表小核本人，视角局限，欢迎批评指正；如需转载，请务必注明文章作者和来源。如有其它问题，请在本平台留言或联系xiaoheshuoheyao777@163.com，小核将在第一时间处理。 内容编辑 | 小核 排版设计 | 小核 媒体合作 | 科研宣传 | 转载开白 xiaoheshuoheyao777（小核微信）

2025年1月6日，中国人民解放军总医院解立新、肖坤、曹彦教授团队与首都儿研所王毅教授等团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上合作发表了题为“A pan-immune panorama of bacterial pneumonia revealed by a large-scale single-cell tranome atlas”的研究论文。研究发现，细菌性肺炎的免疫反应具有异质性，不同的免疫细胞特征与疾病的严重程度有关。重症细菌性肺炎表现为炎性细胞因子风暴，主要是由于特定的巨噬细胞和中性粒细胞亚群导致的全身性S100A8/A9和CXCL8上调。相比之下，轻度细菌性肺炎表现出有效的体液免疫反应，其特点是T滤泡辅助细胞和T辅助细胞2的扩增，促进B细胞的活化和抗体的产生。中性粒细胞和巨噬细胞反应失调是重症病例发病机制的重要原因。 2025年1月6日，中国人民解放军总医院解立新、肖坤、曹彦教授团队与首都儿研所王毅教授等团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上合作发表了题为“A pan-immune panorama of bacterial pneumonia revealed by a large-scale single-cell tranome atlas”的研究论文。研究发现， 细菌性肺炎的免疫反应具有异质性，不同的免疫细胞特征与疾病的严重程度有关。 重症细菌性肺炎表现为炎性细胞因子风暴，主要是由于特定的巨噬细胞和中性粒细胞亚群导致的全身性S100A8/A9和CXCL8上调。相比之下，轻度细菌性肺炎表现出有效的体液免疫反应，其特点是T滤泡辅助细胞和T辅助细胞2的扩增，促进B细胞的活化和抗体的产生。 中性粒细胞和巨噬细胞反应失调是重症病例发病机制的重要原因。 https://www.nature.com/articles/s41392-024-02093-8 https://www.nature.com/articles/s41392-024-02093-8 关于细菌性肺炎 关于细菌性肺炎 01 01 了解细菌性肺炎期间宿主免疫系统的变化并阐明免疫失调的机制，对于指导临床治疗、降低重症肺炎的发病率和死亡率，以及改善患者预后至关重要。单细胞RNA测序（scRNA-seq）已成为剖析复杂免疫反应的一项强大技术，可在细胞分辨率上深入了解宿主与病原体之间的相互作用。 了解细菌性肺炎期间宿主免疫系统的变化并阐明免疫失调的机制，对于指导临床治疗、降低重症肺炎的发病率和死亡率，以及改善患者预后至关重要。单细胞RNA测序（scRNA-seq）已成为剖析复杂免疫反应的一项强大技术，可在细胞分辨率上深入了解宿主与病原体之间的相互作用。 在这项研究中，团队利用scRNA-seq获得了细菌性肺炎患者（症状从轻微到严重不等）以及健康对照者BALF中综合免疫反应的无偏见可视化图谱。 研究结果揭示了细菌性肺炎进展过程中BALF的高分辨率转录组图谱。重症病例以中性粒细胞和巨噬细胞驱动的炎症反应增强为特征，而轻症病例则表现为T滤泡辅助细胞（Tfh）和T辅助细胞2（Th2）的扩增，这有助于B细胞的活化。 在这项研究中，团队利用scRNA-seq获得了细菌性肺炎患者（症状从轻微到严重不等）以及健康对照者BALF中综合免疫反应的无偏见可视化图谱。 研究结果揭示了细菌性肺炎进展过程中BALF的高分辨率转录组图谱。 重症病例以中性粒细胞和巨噬细胞驱动的炎症反应增强为特征，而轻症病例则表现为T滤泡辅助细胞（Tfh）和T辅助细胞2（Th2）的扩增，这有助于B细胞的活化。 ALF单细胞转录组的研究设计和结果概述。 ALF单细胞转录组的研究设计和结果概述。 中性粒细胞反应失调是严重细菌感染的潜在因素 中性粒细胞反应失调是严重细菌感染的潜在因素 02 02 从细菌感染患者的BALF样本中获得的中性粒细胞含有两个不同的LDNs（低密度中性粒细胞）群，分别称为Neu_01_Immature和Neu_02_Immature。低密度中性粒细胞主要在疾病期间产生（如严重感染和败血症紧急骨髓造血期间），与免疫抑制和炎症表现出的免疫反应受损密切相关。来自严重细菌感染患者的未成熟中性粒细胞高度表达一系列促炎分子，如S100A8/9/12、CCL3/4、IL1B和CXCL8。 未成熟的中性粒细胞表现出PADI4的高表达，这是一种与NETs（NETosis；中性粒细胞胞外陷阱的形成）有关的关键因素。最近的研究表明，NETs与严重感染性疾病的发病机制密切相关。此外， 研究还发现未成熟中性粒细胞表达BPI基因，该基因曾与严重感染的不良后果相关。 从细菌感染患者的BALF样本中获得的中性粒细胞含有两个不同的LDNs（低密度中性粒细胞）群，分别称为Neu_01_Immature和Neu_02_Immature。低密度中性粒细胞主要在疾病期间产生（如严重感染和败血症紧急骨髓造血期间），与免疫抑制和炎症表现出的免疫反应受损密切相关。来自严重细菌感染患者的未成熟中性粒细胞高度表达一系列促炎分子，如S100A8/9/12、CCL3/4、IL1B和CXCL8。 未成熟的中性粒细胞表现出PADI4的高表达，这是一种与NETs（NETosis；中性粒细胞胞外陷阱的形成）有关的关键因素。 最近的研究表明，NETs与严重感染性疾病的发病机制密切相关。此外， 研究还发现未成熟中性粒细胞表达BPI基因，该基因曾与严重感染的不良后果相关。 中性粒细胞的免疫学特征。 中性粒细胞的免疫学特征。 总结 总结 03 03 1. 免疫细胞图谱与疾病严重程度：研究揭示了与疾病严重程度相关的不同免疫细胞图谱，发现中性粒细胞数量在重症患者中显著增加，而其他主要免疫细胞类型比例下降，提示适应性免疫反应可能受到抑制。 1. 免疫细胞图谱与疾病严重程度： 研究揭示了与疾病严重程度相关的不同免疫细胞图谱，发现中性粒细胞数量在重症患者中显著增加，而其他主要免疫细胞类型比例下降，提示适应性免疫反应可能受到抑制。 2. 免疫反应的异质性：细菌性肺炎的免疫反应具有显著的异质性，轻症患者表现出较强的适应性免疫反应，如CD4 T、CD8 T和增殖B细胞的富集，而重症患者则以炎症反应加剧为特征，主要由特定的巨噬细胞和中性粒细胞亚群驱动。 2. 免疫反应的异质性： 细菌性肺炎的免疫反应具有显著的异质性，轻症患者表现出较强的适应性免疫反应，如CD4 T、CD8 T和增殖B细胞的富集，而重症患者则以炎症反应加剧为特征，主要由特定的巨噬细胞和中性粒细胞亚群驱动。 3. 细胞因子风暴与炎症细胞亚群：研究首次提供了重症细菌性肺炎患者肺部细胞因子风暴的证据，详细分析了参与其中的特定细胞群和关键炎症细胞因子。发现8个高炎症细胞亚群，其中4个亚群（1个巨噬细胞亚群和3个中性粒细胞亚群）是炎症细胞因子风暴的主要贡献者，它们在重症患者中的丰度明显增加，并显示出不同的促炎细胞因子特征。 3. 细胞因子风暴与炎症细胞亚群： 研究首次提供了重症细菌性肺炎患者肺部细胞因子风暴的证据，详细分析了参与其中的特定细胞群和关键炎症细胞因子。发现8个高炎症细胞亚群，其中4个亚群（1个巨噬细胞亚群和3个中性粒细胞亚群）是炎症细胞因子风暴的主要贡献者，它们在重症患者中的丰度明显增加，并显示出不同的促炎细胞因子特征。 4. 中性粒细胞与巨噬细胞的作用：中性粒细胞在细菌性肺炎中表现出复杂性和失调性，未成熟的中性粒细胞在严重病例中加剧过度炎症，并可能抑制T细胞反应。巨噬细胞在细菌性肺炎中具有双重作用，既能导致免疫失调，也能导致炎症，尤其是M1样巨噬细胞表现出免疫抑制和促炎症特征，是细菌性肺炎严重程度的关键机制。 4. 中性粒细胞与巨噬细胞的作用： 中性粒细胞在细菌性肺炎中表现出复杂性和失调性，未成熟的中性粒细胞在严重病例中加剧过度炎症，并可能抑制T细胞反应。巨噬细胞在细菌性肺炎中具有双重作用，既能导致免疫失调，也能导致炎症，尤其是M1样巨噬细胞表现出免疫抑制和促炎症特征，是细菌性肺炎严重程度的关键机制。 5. T细胞反应的二分作用：轻症病例的T细胞反应以Tfh、Th2和细胞毒性CD8 T细胞反应为特征，有助于有效清除细菌，而重症病例则表现出免疫失调和T细胞功能受损。轻度和重度病例都表现出T细胞衰竭，但功能后果不同，轻度病例中衰竭的CD8 T细胞保留了强大的细胞毒性功能，而重症病例的CD8 T细胞反应减弱。 5. T细胞反应的二分作用： 轻症病例的T细胞反应以Tfh、Th2和细胞毒性CD8 T细胞反应为特征，有助于有效清除细菌，而重症病例则表现出免疫失调和T细胞功能受损。轻度和重度病例都表现出T细胞衰竭，但功能后果不同，轻度病例中衰竭的CD8 T细胞保留了强大的细胞毒性功能，而重症病例的CD8 T细胞反应减弱。 6. 治疗靶点与策略：研究结果突显了调节免疫反应和改善细菌性肺炎临床预后的潜在治疗靶点，如针对特定的炎症细胞亚群、中性粒细胞亚型、巨噬细胞亚群或调节T细胞反应，可能为细菌性肺炎提供量身定制的治疗策略，通过调节相关信号通路或抑制免疫抑制功能来减轻与细菌性肺炎相关的严重炎症病理变化。 6. 治疗靶点与策略： 研究结果突显了调节免疫反应和改善细菌性肺炎临床预后的潜在治疗靶点，如针对特定的炎症细胞亚群、中性粒细胞亚型、巨噬细胞亚群或调节T细胞反应，可能为细菌性肺炎提供量身定制的治疗策略，通过调节相关信号通路或抑制免疫抑制功能来减轻与细菌性肺炎相关的严重炎症病理变化。 参考资料： 参考资料： 1.Liu, Y. N. et al. Infection and co-infection patterns of community-acquired pneumonia in patients of different ages in China from 2009 to 2020: a national surveillance study. Lancet Microbe 4, e330–e339 (2023). 1.Liu, Y. N. et al. Infection and co-infection patterns of community-acquired pneumonia in patients of different ages in China from 2009 to 2020: a national surveillance study. Lancet Microbe 4, e330–e339 (2023). 2.Jia, L. et al. Targeting complement hyperactivation: a novel therapeutic approach for severe pneumonia induced by influenza virus/staphylococcus aureus coinfection. Signal Transduct. Target Ther. 8, 467 (2023). 2.Jia, L. et al. Targeting complement hyperactivation: a novel therapeutic approach for severe pneumonia induced by influenza virus/staphylococcus aureus coinfection. Signal Transduct. Target Ther. 8, 467 (2023).