GIPR x GLP-1R x PPARα x PPARγ x PPARδ

2023年，国内1类化药首次IND注册申报，共计311个品种，年增长37%，创下历史新高，交出满意年度答卷。（详情查看：《国内1类化药的「命运齿轮」开始转动》）与此同时，进口1类化药IND情况如何？与中国制药巨头同台竞技的跨国药企们，又是哪些？为此，笔者特别盘点了进口1类化药IND「年终总结」，以飨读者。注：文末附2023年首次受理的1类化药进口IND品种表。01近3年我国1类化药进口IND品种注册受理趋势通过查询药智数据，承办时间分别选择2021、2022、2023全年，药品类型选择“化药”，注册分类选择“1类”，任务类型选择“IND”，申请类型选择“进口”，按品种统计结果显示：1）2021年的申报量为118个、已批准品种112个、申报企业共72家；2）2022年的申报量为106个、已批准品种102个、申报企业共58家；3）2023年的申报量为90个、已批准品种77个、申报企业共46家。具体如下图所示。图1 2021年-2023年，我国1类化药进口IND品种注册受理趋势（按品种统计）数据来源：药智数据022023年1类化药进口申办方及IND品种特点按品种统计，2023年申报企业排名靠前的有阿斯利康、勃林格殷格翰制药、礼来制药、辉瑞制药、百时美施贵宝、罗氏制药、诺华制药、拜耳制药、默沙东、Incyte Corp等，大都为全球大型制药公司。另，如上所述2023年的品种数量为90个，其中已有4个品种纳入突破性治疗，分别为VSA001注射液（在低脂饮食和其他降脂疗法的基础上，可以降低家族性乳糜微粒血症综合征成人患者的甘油三酯水平）、VSA003注射液（用于在饮食疗法和其他降脂治疗基础上且需要进一步降低LDL-C的HoFH患者，或其他降脂治疗无效、或不耐受其他降脂治疗的HoFH患者）、Lanifibranor片（拟用于治疗伴有肝纤维化的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎的成人患者）、Vamorolone口服混悬液（用于治疗2岁及以上患者的杜氏肌营养不良）。再，2个品种为放射性药物，分别为ITM Solucin GmbH&Grand Pharmaceutical（China）开发的镥[177Lu]依多曲肽注射液和Telix International Pty Ltd&Grand Pharmaceutical开发的碘[131I]-IPA注射液。图2 2023年国内进口1类IND受理品种企业排布（按品种统计）图片来源：药智数据032023年首次受理的1类化药进口IND品种介绍首次受理品种，相对来说更具创新代表性。为了更全面详细的介绍2023年首次受理的1类化药进口IND品种，首先将上述品种进行数据库查重，确认为2023年首次国内申请，后进行全网搜索公开信息，细化品种信息，由此更能表现进口化药IND品种的类别、方向和差异化特点。NO1~BRM421滴眼液GPN00136（BRM421），为全球创新的小分子多肽滴眼液产品，通过加速角膜缘干细胞的分裂增殖，促进眼表修复以治疗干眼症。远大医药曾发布公告，集团用于治疗干眼症的小分子多肽药物GPN00136（BRM421）的II期临床试验申请，是一项单臂、开放标签的II期临床研究，拟入组不超过40例的中重度干眼症患者，旨在评估BRM421治疗中重度干眼症患者的有效性和安全性。NO2~VSA001VSA001，是一款治疗脂质代谢紊乱的肝脏靶向siRNA药物，可通过有效且持久地沉默载脂蛋白C3的信使RNA（APOC3 mRNA）来降低APOC3蛋白水平表达。2023年5月，维亚臻宣布VSA001注射液在北京大学第三医院顺利完成首例受试者给药，这是一项随机、双盲、安慰剂对照的1期临床试验，旨在评估VSA001在中国成年健康志愿者中的安全性、耐受性以及药代动力学和药效动力学特征。2023年7月，维亚臻又宣布VSA001注射液在中南大学湘雅二医院顺利完成3期临床试验首例患者给药。NO3~Milvexian片Milvexian，为新一代口服凝血因子XIa抑制剂。Fierce Biotech曾指出，这款疗法有望成为重磅抗凝血疗法。2023年5月，强生和百时美施贵宝公司宣布Milvexian获得美国FDA快速通道资格，用于3期研究项目评估的所有三种适应症：缺血性卒中、急性冠状动脉综合征和心房颤动。据强生新闻稿，项目旨在研究Milvexian是否可以通过减少血栓形成事件而不增加出血风险来提高治疗这三种疾病患者的获益-风险概况。NO4~VSA003VSA003，是一款靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的小干扰核酸（siRNA）药物，通过LDLR非依赖性及依赖性的双重降脂机制，降脂效果不受LDLR功能影响，可有效降低HoFH患者LDL-C水平。2024年1月29日，维亚臻生物技术（上海）有限公司宣布，其在研小核酸类创新药VSA003注射液已被国家药品监督管理局药品审评中心纳入突破性治疗药物品种名单，该药物拟用于治疗纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）。NO5~碘[131I]-IPA注射液碘[131I]-IPA注射液，是远大医药的一种基于放射性核素-小分子偶联技术用于治疗多形性胶质母细胞瘤的治疗性放射性药物，可自由通过血脑屏障进入大脑，并靶向胶质母细胞瘤过度表达的L型氨基酸转运蛋白1（LAT-1）精准辐射癌细胞，促使其凋亡以达到治疗效果，有望成为胶质母细胞瘤治疗领域中的一种开拓性的治疗手段。目前，该品种已获美国FDA孤儿药认定，在欧洲和澳洲开展的I/II期临床试验也在顺利进行中。NO6~PF-07248144片PF-07248144，是辉瑞在研的一款选择性KAT6抑制剂，目前正在全球开展1期临床试验，于我国已获得临床试验默示许可，拟定适应症为：与PF-07220060（一款CDK4抑制剂，此前已多次在中国获批临床）和内分泌治疗联合，用于晚期或转移性实体瘤的治疗。NO7~镥[177Lu]依多曲肽注射液镥[177Lu]依多曲肽注射液（ITM-11），是ITM Solucin GmbH&远大医药（中国）有限公司研发的1类新药放射性治疗药物，是一款基于放射性核素偶联技术靶向治疗GEP-NETs的RDC药物。ITM-11将无载体177Lu与生长抑素类似物偶联，通过与GEP-NETs表面高水平表达的生长抑素受体（SSTR）结合靶向杀伤肿瘤细胞，为肽受体放射性核素疗法（Peptide Receptor Radionuclide Therapy，PRRT），是RDC药物治疗方式之一。当前已获国内CDE临床试验默示许可，同意开展“适用于不可手术、进展性、生长抑素受体阳性的胃肠道或胰腺来源高分化神经内分泌肿瘤”的临床研究。NO8~KM-001KM-001，是Kamari Pharma在研的一种治疗瘙痒的新型药物，其作用机理是通过抑制TRPV3的活性来调节其参与的生理过程和疾病发展。国内，KM-001已有两项1期临床试验，旨在评估其治疗慢性单纯性地衣和点状掌跖角化病/先天性厚甲症患者中的安全性和疗效。试验将通过测量疾病严重程度、皮肤病变面积等指标来评估药物的疗效，并记录药物的不良事件和安全性。这些临床试验结果将有助于评估KM-001乳膏在治疗这些皮肤疾病中的潜在价值，并为KM-001乳膏的临床开发提供更多的科学数据支持。NO9~Lanifibranor片Lanifibranor片，是一种口服过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂，可同时激活PPARα、PPARδ和PPARγ，这些受体在调控脂质代谢、炎症反应和纤维化过程中发挥重要作用。该药物通过作用于这三种PPAR亚型来调节脂肪代谢，减轻肝脏炎症和纤维化。此前，美国FDA已授予Lanifibranor用于治疗NASH的突破性疗法认定和快速通道资格。2022年9月，正大天晴与Inventiva公司签订许可协议，获得了Lanifibranor在大中华区的独家许可。2023年7月24日CDE官网公示，正大天晴药业集团股份有限公司的1类新药Lanifibranor片拟纳入突破性治疗品种，拟用于治疗伴有肝纤维化的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎的成人患者。NO10~ZavegepantZavegepant，是第三代高亲和力、高选择性的小分子CGRP受体拮抗剂，通过可逆性地阻断CGRP受体，从而抑制CGRP神经肽的生物活性，可以实现缓解与预防偏头痛发作。2023年3月美国FDA已批准Zavegepant用于成人有或无先兆偏头痛的急性治疗，这是第一个也是唯一一个CGRP受体拮抗剂鼻腔喷雾剂。NO11~LY3502970胶囊LY3502970胶囊，是礼来开发的一款新型、高效、口服的非肽类GLP-1R激动剂，最初由Chugai开发。2022年10月，礼来公布了I期临床研究的积极结果，每日一次LY3502970治疗组显示出与GLP-1R激动剂注射制剂相当的安全性、强效的降糖疗效以及显著的减重效果。NO12~Zibotentan胶囊Zibotentan胶囊，是阿斯利康申报的1类新药，拟和达格列净片联合治疗肝硬化伴门静脉高压症患者。据阿斯利康公开资料，Zibotentan是一款小分子内皮素受体选择性拮抗剂，拟与达格列净组成联合疗法，用于治疗慢性肾脏病和肝硬化。NO13~Iberdomide胶囊Iberdomide，是一款靶向Ikaros/Aiolos（IKZF1/3）的蛋白降解疗法，也是一款基于度胺类分子进一步优化产生的分子胶类化合物。根据百时美施贵宝官网，Iberdomide目前有两项适应症已经进入3期临床试验阶段，在治疗接受过多种前期治疗的多发性骨髓瘤患者的临床试验中，Iberdomide与其它多发性骨髓瘤标准治疗药物联用，已经表现出良好的抗癌活性。NO14~ASP1570片ASP1570，是安斯泰来开发的一种新型DGKζ抑制剂，具有增强DAG下游信号通路的潜力，可以激活T细胞，而不受PD-1信号通路的影响，从而增强肿瘤杀伤作用。临床前研究表明，ASP1570可恢复被多种免疫抑制信号（PD-1，转化生长因子β，前列腺素E2和腺苷）抑制的T细胞功能，并诱导MC38（抗PD-1敏感）和B16-F1（肿瘤浸润淋巴细胞匮乏，抗PD-1不敏感）小鼠模型中的肿瘤生长抑制。NO15~AZD4573AZD4573，是一种适用于静脉给药的CDK9抑制剂，设计用于人体中短暂的靶向结合。该产品对CDK9的短暂抑制提供了一种间接下调关键细胞存活蛋白（如Mcl-1）以杀死肿瘤细胞的机制。在生物化学测定试验（FRET）中，AZD4573对CDK9具有高效抑制作用，且对所有其他测试的CDK和激酶具有选择性。在小鼠异种移植研究中，AZD4573在MM、AML和NHL模型中引起持久的消退。根据Clinical Trials官网，阿斯利康已登记开展了多项AZD4573的临床试验，其中包括：已完成的一项在复发或难治性血液学恶性肿瘤受试者中进行的1期试验；正在开展的AZD4573联合Acalabrutinib治疗晚期血液恶性肿瘤患者的1/2期研究；以及AZD4573单药或联合抗癌药物治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤或经典霍奇金淋巴瘤患者的2期研究。NO16~LY3437943LY3437943，是礼来在研的一款GIPR/GLP-1R/GCGR三靶点激动剂。此前披露的临床前数据表明，在肥胖糖尿病小鼠模型中，LY3437943表现出比GLP-1RA更强的血糖控制和体重减轻作用。2021年ADA披露了LY3437943在健康受试者中首次进行人体给药研究的数据，研究显示单次给药后LY3437943的平均终末半衰期为134~165h，支持每周１次给药；同时，观察到其安全性、耐药性特征与其他肠促胰素药物类似。NO17~VamoroloneVamorolone，是一款“first-in-class”类固醇药物，它与普通类固醇药物的区别在于，能够有选择性地激活类固醇的某些信号通路；在保持类固醇对杜氏肌营养不良症疗效的同时，减少副作用的产生。2023年10月美国FDA批准了Vamorolone口服混悬液40 mg/mL的上市申请，用于治疗2岁及以上杜氏肌营养不良患者。NO18~RO7434656RO7434656注射液，是罗氏在研的反义疗法，是一款靶向补体因子B（CFB）的反义疗法，旨在从源头上阻止IgA肾病患者因补体活化导致的肾损伤；国内临床试验申请获得默认许可，适应症为IgA肾病。NO19~RedasemtideRedasemtide，是一种处于研发阶段的再生诱导药物，通过使用一种药物而不是使用活细胞，来再生因损伤或疾病而受损的组织。2021年12月，日本药企盐野义公布了再生诱导药物S-005151（Redasemtide）治疗急性缺血性卒中（AIS）患者2期临床试验的阳性结果。该试验中，Redasemtide治疗组和安慰剂组的不良事件发生率相似，证实了Redasemtide的良好耐受性。NO20~EplontersenEplontersen，为一款一月一次可由患者自己皮下注射的在研反义寡核苷酸药物，其采用的反义寡核苷酸配体偶联（LICA）技术，可以将ASO药物与能和细胞表面特定受体结合的配体分子偶联在一起。LICA技术能有效地将ASO选择性递送到表达这些受体的细胞中。Eplontersen可用以抑制TTR蛋白的生产，从而治疗遗传性与非遗传性的淀粉样变性多发性神经病。此药已获得美国FDA授予孤儿药资格。2023年12月阿斯利康宣布美国FDA已批准反义寡核苷酸（ASO）疗法Eplontersen（商品名：Wainua）上市，用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白（TTR）介导的淀粉样变性的多发性神经病（ATTRv-PN）。NO21~EYP-1901EYP-1901，是将伏罗尼布和Durasert技术相结合，形成的一种新的治疗方案，可在门诊注射使用，实现至少6个月的药物释放。该技术可以使药物以一种可控和可耐受的方式持续地在眼部释放，延长注射治疗周期，提高患者治疗依从性，减轻医疗负担，并最终改善患者临床效果。2022年2月，贝达子公司Equinox曾与EyePoint签署了《独占许可协议》，独家授权EyePoint在中国区域外以局部给药方式开发伏罗尼布；后者在其递送技术基础上开发了EYP-1901。2022年5月，贝达与EyePoint签署《扩大许可协议》并修订了《独占许可协议》，取得在中国区域开发和商业化EYP-1901的独家权利。NO22~AficamtenAficamten，是一种在研口服、选择性小分子心肌肌球蛋白抑制剂，旨在减少每个心动周期期间活性肌动蛋白-肌球蛋白桥联的数量，从而抑制与肥厚型心肌病相关的心肌过度收缩。细胞动力科技公司公布了Aficamten在症状性梗阻性肥厚型心肌病患者中进行的关键3期临床试验SEQUOIA-HCM的积极结果。结果表明，与安慰剂相比，使用新一代选择性心肌肌球蛋白抑制剂Aficamten可显著提高患者的运动能力，并且在所有10个预先指定的次要终点中也观察到具有统计学意义和临床意义的改善。NO23~OlorofimOlorofim，是F2G公司开发的一款全新机制的抗真菌感染药物，通过抑制嘧啶合成途径中的二氢乳清酸脱氢酶来杀死真菌细胞。Olorofim是唯一被FDA授予突破疗法资格的抗真菌药物，代表了过去20年来开发的第一个新型抗真菌药物。2022年5月，盐野义与F2G公司达成合作，以4.8亿美元的总交易额获得该产品在欧洲和亚洲的商业化权益。NO24~TAK-676TAK-676，是武田开发的一种新型合成STING激动剂，与瘤内注射STING激动剂相比，TAK-676可降低血清降解并增强渗透性，允许全身性静脉给药。此外，在放疗后使用TAK-676可通过增加STING介导的IFN抑制剂释放来增强免疫应答，并进一步刺激T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。武田已在美国开展多项I期临床研究，旨在探索放疗后TAK-676联合帕博利珠单抗在实体瘤患者中安全性和初步抗肿瘤活性。NO25~ABX464Obefazimod（ABX464），是一款口服、具有“first-in-class”潜力治疗溃疡性结肠炎的小分子药物，它能够通过上调一种独特的RNA剪接产物和抗炎因子miR-124的表达，进而抑制许多炎症反应介导物的生产，并在临床试验中显示出使UC患者缓解和“治愈”炎症病变的能力。CDE官网公示，Abivax公司申报的1类新药Obefazimod获得临床试验默示许可，拟用于治疗中度至重度溃疡性结肠炎患者。NO26~SisunatovirSisunatovir，是一种辉瑞开发的口服融合抑制剂，旨在通过抑制由F蛋白介导的病毒与宿主细胞的融合，以阻断RSV复制。临床前试验显示：Sisunatovir具有出色的安全性和极具吸引力的治疗指标。在1期临床试验中，Sisunatovir达到了目标人体暴露水平，且未发生任何严重不良反应。2022年4月，辉瑞斥资5.25亿美元通过收购ReViral将Sisunatovir纳入囊中。2022年12月，辉瑞与联拓生物达成战略合作，又从联拓生物手中获得Sisunatovir在中国大陆、香港、澳门和新加坡地区的开发和商业化权利。NO27~MK-0616MK-0616，是由默克公司发现和开发的一种在研的、可能是首个口服PCSK9抑制剂，旨在降低低密度脂蛋白胆固醇。MK-0616是一种大环肽，可结合PCSK9并抑制PCSK9与LDL受体的相互作用，旨在通过抑制PCSK9增加LDL-C在血液中的清除。CDE官网公示，默沙东在中国启动了一项针对成人高胆固醇血症的名为“MK-0616”的口服PCSK9抑制剂的III期临床试验，这是默沙东“MK-0616”国际多中心临床试验的中国研究。NO28~INCB099280INCB099280，是一种选择性的小分子口服PD-L1抑制剂，已在实体瘤患者中显示出良好的临床活性和安全性。根据Clinical Trials官网，目前INCB099280正在开展多项临床试验，包括：联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗治疗某些实体瘤的1期研究；治疗晚期皮肤鳞状细胞癌患者的2期研究；治疗免疫检查点抑制剂阴性的选定实体瘤的2期研究等。NO29~ZipalertinibZipalertinib，是一种新型的、不可逆的口服EGFR抑制剂，具有广谱EGFR突变活性（包括EGFR 20外显子插入突变）；与野生型EGFR相比，对EGFR 20外显子插入突变型的抑制具有高选择性，这表明与目前批准或正在开发的大多数EGFR酪氨酸激酶抑制剂相比，Zipalertinib可能具有更宽的临床治疗窗口。NO30~ODM-208ODM-208，是Orion公司发现和开发的一款CYP11A1特异性口服非类固醇抑制剂，用于治疗激素依赖性的癌症，比如前列腺癌。通过抑制CYP11A1酶的活性，ODM-208可以抑制所有类固醇激素和可能激活雄激素受体（AR）信号通路的激素前体的产生。这与AR配体结合域（LBD）激活体细胞点突变的患者尤其相关，体细胞点突变是mCRPC中对激素治疗的抵抗机制之一。默沙东正在和Orion公司合作开发，该产品目前正在2期临床试验中用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。NO31~LOXO-435LOXO-435，是礼来开发的一款有效且具有高度亚型选择性的FGFR3抑制剂，对FGFR3 gatekeeper抗性突变具有活性。LOXO-435可避免因抑制FGFR1和FGFR2导致的剂量限制性毒性，即出现高磷酸血症和其他慢性不耐受的不良事件。目前，该产品正在国外开展尿路上皮癌I期临床研究，全球尚没有FGFR3抑制剂获批上市。国内进入临床的同靶点药物有Recifercept（重组FGFR3，辉瑞）和SAR442501（FGFR3单抗，赛诺菲）。NO32~CFT8919CFT8919，是一种BiDAC降解剂，旨在有效和选择性地对抗EGFR L858R，从而治疗NSCLC患者。贝达药业通过一项近4亿美元的合作，获得了在大中华区开发、制造和商业化CFT8919的权益。CDE官网公示，C4 Therapeutics递交的1类新药CFT8919片已获得临床试验默示许可，拟开发用于治疗携带EGFR突变的局晚期或晚期非小细胞肺癌患者。NO33~RZL-012RZL-012，其作用机制是首先使注射部位脂肪坏死，随后发生一过性炎症反应，最后纤维化组织替代先前的脂肪组织，逐渐愈合。该分子已在美国完成多项临床试验，减少颏下脂肪（SMF）适应症的多项II期临床研究结果证实了RZL-012疗效显著，且由于该化合物的化学特性，使其与脂肪细胞具有恰到好处的亲和力，在注射后疼痛轻微、恢复期短、疗效持久，可极大满足求美者和医生的临床需求。目前，复锐医疗已从以色列Raziel Therapeutics公司获得了该品种的大中华区开发权益并报CDE，临床拟用于“减少颏下脂肪凸起”的美学适应症。NO34~LY3537982LY3537982，是礼来开发的新一代KRAS G12C特异性抑制剂，已被证明在体外靶向KRAS G12C突变，从而抑制KRAS依赖性突变信号。在临床前模型中，它显示了作为单一疗法和与其他抗癌疗法联合使用的活性。于我国国内，该品种的拟定适应症为：联合帕博利珠单抗或联合帕博利珠单抗、培美曲塞和铂类治疗KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌。NO35~TAK-279TAK-279（Zasocitinib），是一种口服高选择性TYK2抑制剂，与JAK1相比，对TYK2的选择性高出约130万倍。TAK-279有潜力成为一种重要的治疗方法，开发用于多种免疫介导的炎症性疾病。2022年12月，武田宣布将从Nimbus收购Zasocitinib（NDI-034858），预付款为40亿美元，并将在实现40亿美元和50亿美元的年净销售额后，分别支付两笔10亿美元的里程碑付款。NO36~BAY3283142BAY3283142，是一款可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂，作用机制是激活sGC，产生cGMP，后者能放松血管，从而对慢性肾病有好处。拜耳此前已就该药完成了三项1期研究，于我国国内获批临床默示许可，拟开发治疗慢性肾脏病。NO37~BaxdrostatBaxdrostat，是一种新型的醛固酮合成酶抑制剂（ASI），拟开发用于难治性高血压的降压等适应症。该候选药可选择性靶向由CYP11B2基因编码的醛固酮合成酶，同时对11ß-羟化酶的阻断活性的亲和力低得多。在临床前和1期研究中，Baxdrostat对醛固酮合酶抑制显示出具有100:1的选择性，并且多个剂量水平的Baxdrostat降低血浆醛固酮水平，但不降低皮质醇水平。2023年2月，研究人员在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了Baxdrostat治疗难治性高血压患者的2期临床试验数据。研究结果显示：接受Baxdrostat治疗的难治性高血压患者的血压出现了剂量相关的降低。NO38~AZD3470AZD3470，是一款特异性靶向甲基硫代腺苷（MTA）和蛋白质精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）复合物的新一代PRMT5抑制剂，作为一类新兴的抗肿瘤药物，也是继PARP抑制剂之后下一波有潜力的“合成致死”疗法之一；该品种拟开发治疗MTAP缺陷型晚期/转移性实体瘤。公开资料显示，第一代基于SAM和（或）底物进行设计PRMT5抑制剂的毒性较大，安全窗口窄。因此，行业正在开发新一代PRMT5抑制剂，以期选择性抑制MTAP缺失的细胞而不影响正常的细胞，提高药物的安全性。NO39~HRO761HRO761，是诺华在研的一款靶向WRN的口服药物。根据研究人员在2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的临床前研究结果，每日口服HRO761在CDX和PDX模型中均显示出有效性，所有适应症的疾病控制率均为70%。HRO761还以剂量依赖的方式诱导WRN降解，激活DNA损伤反应并诱导p53靶基因。体外联合伊立替康可加深对HRO761的敏感性，并在MSI-H结直肠癌细胞系中获得更持久的应答。该品种拟用于单药或联合替雷利珠单抗或伊立替康，用于微卫星高度不稳定型或错配修复缺陷型肿瘤，以评估该产品的安全性、推荐剂量以及初步抗肿瘤活性。NO40~ZetomipzomibZetomipzomib（泽托佐米），是一种新型、一流的选择性免疫蛋白酶体抑制剂，治疗一系列免疫介导疾病的效果，包括狼疮性肾炎。临床前研究表明，选择性免疫蛋白酶体抑制可在多种自身免疫性疾病的动物模型中产生广泛的抗炎反应，同时避免免疫抑制。Zetomipzomib泽托佐米在治疗严重慢性自身免疫性疾病方面表现出良好的安全性和耐受性。NO41~CamonsertibCamonsertib，是Repare开发的ATR小分子抑制剂，通过检查点激酶1（CHK1）的磷酸化对复制应激（RS）进行反应，使其在S､G2和M阶段触发细胞周期阻滞，从而抑制由ATR激酶介导的修复通路，高效杀死肿瘤细胞。NO42~SAR441566SAR441566，是效力可与抗体媲美的口服TNFR1信号通路抑制剂，通过扭曲可溶性TNFα三聚体的构象，阻断TNFα与TNFR1的相互作用，然而它不会影响与细胞膜结合的TNFα的信号传导，从而降低感染风险并提高疗效。在治疗银屑病的1b期临床试验中，它在改善症状的同时表现出良好的安全性和耐受性，目前已在2期临床试验中用于治疗银屑病和类风湿性关节炎。NO43~CemdisiranCemdisiran，是RNAi治疗药物，针对补体途径的末端补体成分5（C5），与N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）配体结合，可用于治疗补体介导的疾病。在皮下给予Cemdisiran后，GalNAc配体部分与肝细胞上表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）特异性结合并被其吸收。在细胞内，siRNA与C5 mRNA结合，从而抑制C5蛋白的翻译和表达，补体系统作为宿主防御的保护机制在免疫中发挥核心作用，但其失调会导致多种人类疾病出现危及生命的并发症，包括阵发性睡眠性血红蛋白尿、非典型溶血性尿毒症综合征、重症肌无力、视神经脊髓炎和膜性肾病等。NO44~EtavopivatEtavopivat，据诺和诺德官网介绍，正在被开发用于治疗镰状细胞贫血病（SCD）。作为一款在研、一天一次的选择性PKR激动剂，Etavopivat可通过活化红细胞内天然的PKR进而降低红细胞内无氧糖酵解产物2，3-DPG的含量，使得细胞能够携带更多氧气、增加腺苷三磷酸（ATP）产量，并减少溶血与镰状细胞的产生。在此前于海外开展的1期临床试验中，Etavopivat已展现良好的耐受性，并显示出具有改善红细胞健康、增加血红蛋白含量、减少病患复发性血管闭塞危象（VOC）症状与改善患者生活品质的潜力。该药曾获得美国FDA授予的快速通道资格、罕见儿科疾病认定与孤儿药资格，以及欧盟委员会（EC）授予的孤儿药资格。表1 2023年首次受理的1类化药进口IND品种注：表格数据为笔者手动统计，如有错误及纰漏，还请指正。参考来源：药智数据、各家企业官网、各家企业官微声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 绿色转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 |  张武龙 13368443108（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

非酒精性脂肪肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH）是一种由非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）进展而来的严重慢性肝脏疾病。根据流行病学调查，全球的NAFLD患病率约为25%，其中10% - 30%最终会发展为NASH，这意味着全球的NASH患者在1.9亿至5.8亿之间[1]。 2020年，NASH全球药物市场增涨至19亿美元，并有望在2025年突破百亿大关，开发NASH药物的市场前景极为可观。虽然NASH药物需求的蛋糕越来越大，然而，目前为止尚未有NASH适应症的药物批准上市。 2018年维生素E和吡格列酮获得FDA优效评价，但中国临床诊疗指南并未推荐该用药方案，原因是其在日本中心的试验结果不理想，且药物长期用药有中毒风险。其他临床应用有一定时间的药物，他汀类和贝特类降脂药、二甲双胍等药物对NASH的疗效也均未在《中国非酒精性脂肪肝病防治指南》中得到认可[2]。适用脂代谢异常的药物用于NASH治疗还需要进一步的上市后临床试验验证。 真正可改善肝代谢、改善炎症和逆转纤维化的NASH治疗药物仍在被全球市场期待。本文将梳理NASH药物的研发进展。 NASH治疗药物作用机制可以分为四类：改善糖脂代谢异常、缓解肝脏炎症、降低脂肪毒性减少肝细胞死亡以及抑制或改善肝纤维化，对应NASH的病理状态[1]。值得注意的是，药物的作用机制并不是单一的，同一种药物可以通过多种作用机制治疗或缓解NASH，如FXR激动剂除了能改糖脂代谢异常状态，还具有抗纤维化的作用。 NASH的真正病因是体内代谢失衡，因此针对糖脂代谢开发的靶点及对应进入临床试验的药物最多，这种倾向从全球著名药企NASH在研管线布局中即可瞥见。但从NASH病理的复杂性可看出，未来的NASH药物处方可能类似其他营养代谢疾病，倾向于多机制调节药物或多种药物联合用药。 临床试验情况 针对NASH开展的临床试验大多集中在临床I期（65例）和II期（155例），临床III期的开展数量相对较少，仅20例。靶点布局方面FXR激动剂、GLP1类似物在研发热度上远超其他靶点。 值得注意的是，闯入临床III期决赛圈的药物，多在其他适应症中已成功获批上市。例如在美国被临床诊疗指南推荐有限度用于NASH病人的FXR激动剂[3]奥贝胆酸上市适应症为胆汁性肝硬化；诺和诺德的明星药GLP-1类似物semaglutide已获批二型糖尿病和肥胖症；同样的还有糖尿病药PPARγ激动剂吡格列酮和SGLT2抑制剂恩格列净等，实际上均为已上市药物，重新就NASH适应症开展临床试验。该部分药物由于安全性已被充分验证，因此即使对NASH的疗效不佳，部分也在临床诊疗指南中被酌情推荐使用。 真正以NASH为主要适应症进入临床III期的未上市药物只有Madrigal的THRβ激动剂Resmetirom，该药原研公司为Roche。其他针对NASH开发新药、新靶点大多数还处在早期的临床概念验证或药效验证阶段，有效性还等待临床试验进一步讨论 临床阶段药物的靶点前10位集中针对改善糖脂代谢异常，FXR、GLP-1R、PPAR为临床试验申报数最多的药物靶点。 药物类型分布 不追热点，另辟蹊径是否又能摘得桂冠呢？生物制药、siRNA技术或许为NASH治疗药物带来新的可能，另外通过调节肠道菌群纠正人体正常糖脂代谢的策略也被考虑用于NASH治疗。 生物制药产品拥有药代清晰、非靶效应少的优势，小RNA药物能够靶向一些难以成药的靶点，肠道菌调节治疗代谢疾病这一概念也在今年来被广泛认可。 生物药以GLP-1R和FGFs类似物居多，另外Cytodyn的CCR5单抗Leronlimab进入临床II期，Merck和Ngm Biopharmaceuticals合作的GDF15类似物NGM395进入临床I期。 小RNA药物方面，针对HSD17B13的RNA干扰药物包括Aligos Therapeutics与GSK合作开发的ARO-HSD和Alnylam Pharmaceuticals同类药物ALN-HSD进入临床II期；百时美施贵宝和Nitto Denko Corporation靶向HSP47的小RNA也进入临床II期；Aligos Therapeutics与Merck今年1月也宣布会加大合作开发适用于NASH的siRNA药物。 肠道菌疗法方面，慕恩（广州）生物科技有限公司开发的胃肠道微生物调节剂MNO-163处在临床前阶段；LISCure Biosciences的细菌替代物LBP6在临床I期；Mikrobiomik Healthcare开发的MBK-01进入临床II期，均探索肠道菌群调节糖脂代谢的可能性。 生物制药、siRNA技术与肠道菌调节技术打破不可成药靶点的铠甲，在NASH药物开发路程上另辟蹊径。 优效或积极评价药物 截止目前为止共有24项NASH相关临床试验获得优效或积极评价，试验集中在II期临床。在获得优效或积极评价的药物看见了更多新靶点的面孔。受试药物的靶点仍然集中在糖脂代谢调控。 开发企业中，辉瑞凭借果糖激酶抑制剂PF-06835919、DGAT1/2抑制剂Ervogastat和ACC抑制剂Clesacosta 3款药物拔得头筹，ervogstat和clesacostat的组合疗法在2022年5月更是活得FAD授予针对伴纤维化的NASH适应症快速通道资格；诺华凭借SGLT1/2双重抑制剂Licogliflozin和DGAT1抑制剂Pradigastat 2款药物紧随其后。 Conatus开发的一款caspase抑制剂Emricasan通过降低脂毒性保护肝脏细胞，成为众多优效受试药物中唯一不针对代谢调节机制的药物，只可惜虽然获得了积极评价，但最终试验结果仍然没有显示药物有改善患者NASH和先前存在肝纤维化的患者的肝脏炎症或纤维化的能力。 值得注意的是这些试验中目前只有3例继续往前推动，且除了已上市药物奥贝胆碱和二甲双胍外，继续挺入临床III期的只有Inventiva的泛PPAR激动剂Lanifibranor，该药物已获得FDA突破性疗法称号，今年1月刊登在《柳叶刀》子刊上的文章明确Lanifibranor对改善肥胖病人NASH评分的效果，是NASH药物开发赛道上的一名热门选手[4]，国内正大天晴已正式引进该药。 除了Lanifibranor外，2022年还有不少NASH新靶点治疗药物临床研究的好消息： 今年1月89bio的FGF21类似物pegozafermin在一项1b/2a期概念验证临床试验中获得积极结果。 2月Axcella Therapeutics新药AXA1125获得FDA授予的快速通道资格，适应症为NASH伴肝纤维化；AXA1125是一种代谢调节剂，目前已进入临床II期。 5月Gilead的ACC1、ACC2双重抑制剂宣布了II期临床试验的积极结果。9月，Akero Therapeutics的FGF21类似物efruxifermin在2b期临床试验中也取得积极数据。 真正以NASH为适应症开发的药物陆续取得捷报，未来NASH用药有望突破老药新用的局限，呈现靶点及药物百花齐放的局面。 根据药渡数据，处于IND申报阶段之前，靶点明确的NASH药物共85例（除却无进展及终止项目）。前10位布局的靶点基本与进入临床III期的靶点一致。 结合临床试验进展，不难看出FXR激动剂、GLP-1R激动剂和PPAR的赛道十分火热。学术界广泛认可这3类靶点治疗机制，《柳叶刀》子刊今年发表的1篇文献认可了这3类靶点对NASH的治疗作用[4]。 然而，众多企业对热门靶点布局，也注定在这些管线中终将有一大部分将面临失败或失去市场空间。开辟新药物类型，如抗体药、siRNA药物靶向难以成药靶点或自主开发新靶点或许才是后起之秀们反超的唯一办法。 FXR激动剂 FXR，法尼酯x受体，激活FXR可以抑制胆固醇7α羟化酶，从而减少胆汁酸的生成；上调肝细胞上的胆盐输出泵，从而增强胆汁酸从肝细胞向胆小管转运；下调肝脏牛磺酸钠协同转运体，增加胆汁酸在肝中的的重吸收；上调回肠胆汁酸结合蛋白，增加胆汁酸在肠中的重吸收。以上各种调控最终使得脂肪吸收量减少。 此外激活该受体可以降低血浆甘油三酯，提升HDL水平。Intercept开发的奥贝胆酸是最有望在众多FXR抑制剂中突出重围获得NASH适应症批准的药物。虽然临床瘙痒副作用一直为人诟病，同时国内临床指南并不承认其对NASH的疗效，2020年奥贝胆碱申请NASH适应症上市更是被FDA拒绝，但今年Intercept宣布奥贝胆酸III期临床试验终于达到试验主要终点，再次申报获批的概率大大增加。 推荐项目：项目合作｜FXR激动剂 FGFs类似物 FGF21、FGF19由胆汁酸与FXR结合后经肠道内释放。修饰后的FGF类似物不具有刺激增殖和致癌性质，而保留了其对脂肪代谢的调控作用。比起FGFs类似物具有胰岛素增敏和抗肝脏纤维化的作用，对肝硬化也有效果。 89bio的FGF21类似物pegozafermin在临床1b/2a期结果中获得积极评价，诺和诺德的FGFs调节剂NN-9499目前已进入临床II期，国内东阳光生物药研发有限公司开发的HEC-88473也正在开展临床I期试验。 GLP-1R激动剂 胰高血糖素样肽GLP-1，可激动GLP-1R有促进胰高血糖素降解，抑制胰高血糖素分泌，增加胰岛素的分泌，提高机体胰岛素敏感性的作用，是目前常用的抗糖尿病药。 最近研究表明，GLP-1类似物具有减重效果，已获FDA批准肥胖症、超重等适应症用于减肥。肥胖会导致糖脂代谢异常，加重NASH病情，因此GLP-1R激动剂也是潜在的NASH治疗靶点。然而诺和诺德的GLP-1类似物semaglutide今年也宣布其针对NASH开展的临床II期试验没有达到理想终点。但这并不意味着GLP-1R激动剂的策略彻底失败。 糖脂代谢是一个复杂的过程，接受着众多激素的调控，Altimmune、Zealand Pharma和道尔生物研发的GLP-1R/GIPR双重激动剂，或者多种NASH靶点药物联用都有可能让GLP-1R激动剂突破重围成为首获批NASH适应症的药物。 PPAR(α、γ、δ)激动剂 PPAR(α、γ、δ)是一类过氧化氢酶体增殖物激活受体。激活PPARα可以促进脂肪酸氧化和促进脂肪细胞分化。激活它可以增强脂蛋白脂酶的活性加速脂蛋白的分解，同时也能减少肝脏中脂蛋白的合成，从而降低血脂（降低甘油三酯，提升HDL）。贝特类降脂药，为其临床使用的激活剂，主要通过纠正血脂异常来发挥抗动脉粥样硬化作用。 PPARγ正常情况下由游离脂肪酸激活并促进胰岛素分泌。吡格列酮就是常用的PPARγ激动剂，虽然它对该靶点的激活作用较弱，但是其对mTOT也有一定作用，使得其在NASH可能中有疗效，目前已进入III期临床，试验其联合维生素E治疗NASH的效果。然而使用该类药物有体重增加、增加骨折风险和体液潴留的副作用。 然而在国内临床诊疗中对PPARα和γ的治疗效果有所保留，并未推荐用于NASH治疗。PPARδ在巨噬细胞和kupffer细胞中均有表达，激活它可以抑制炎症。但是单纯激活该靶点也会引起能量代谢异常，导致类似胰岛素抵抗的代谢综合征出现。 由于单独激动某一亚型的PPAR受体均有局限性，目前NASH的药物开发策略是开发泛PPAR多亚型激动剂，Inventiva的PPAR三重激动剂Lanifibranor在临床II期获得有效，有望完成III期试验顺利上市；国内的杭州百诚医药科技股份有限公司布局PPARα和δ双重激动剂；深圳微芯生物科技股份有限公司原研PPAR三重激动剂西格列他。 然而，Genfit的PPARα和δ双重激动剂Elafibranor在III期试验中期没有达到试验预期，它的失败给PPAR激动剂对NASH的开发蒙上了不确定性，但也能为PPAR激动剂临床试验方案提供经验。 THRβ激动剂 THRβ，甲状腺素受体β，它的激活除了产生甲状腺素的相关功能，还被证明具有降低脂毒性物过载的作用，并能够调节血脂，使肝脏快速“去脂”。 Madrigal Pharmaceuticals开发的THRβ激动剂Resmetirom已进入临床III期，2019年《柳叶刀》杂志已发表其II期临床试验结果，充分肯定其有效性，不良反应为中轻度可耐受[5]。 Viking Therapeutics的VK2809在II期临床取得出色结果，目前多国II期试验在同步开展，试验有望在2023年12月结束。 ACC1、ACC2抑制剂 ACC，乙酰辅酶A羧化酶。参与脂肪酸的重头合成过程，抑制脂肪的氧化。抑制它的活性可以减少脂肪酸的生成。有研究表明它的抑制会引起SREBP-1代偿性激活，阻碍脂肪酸进一步生成甘油三酯，减轻高甘油三酯血症。 Gilead Sciences的ACC1、ACC2双重抑制剂GS-0976管线进度到临床II期并于今年5月获得积极结果；辉瑞的Clesacostat单用已完成II期临床试验，与DGAT1、DGAT2双重拮抗剂Ervogastat联用的II期试验更是得到优效评价并获得FDA快速通道资格。这些成功弥补了辉瑞PF-05175157和默沙东MK-4074失败的阴霾，重新让ACC抑制剂走上NASH治疗的赛道。 CCR2、CCR5拮抗剂 CCR2-CCR5信号轴，可以放大肝脏内的非特异性免疫响应，并引发炎症，从而使肝星形细胞激活，肝脏发生纤维化。拮抗信号轴被认为是逆转、改善纤维化，降低炎症防疫的手段。Tobira和Takeda原研的CCR2-CCR5双重拮抗剂Cenicriviroc曾在临床II期试验中失败，然而数据再分析显示出其抗纤维化作用，并被艾尔建收购继续开展III期临床试验，目前试验已终止，但具体结果分析尚未公布。Cenicriviroc和诺华FXR激动剂Tropifexor联用方案也在II期试验中。国内广东众生药业和药明康德也共同布局了CCR2、CCR5拮抗剂WXSH-0213。 DGAT1、DGAT2 DGAT-1、DGAT-2是一种甘油酰基转移酶，主要作用机制是使二酰甘油加上脂肪酸酰基形成三酰甘油，参与脂肪代谢，脂类在组织中扮演重要角色。辉瑞的DGAT1、DGAT2双重抑制剂Ervogastat，Ionis Pharmaceuticals的DGAT2抑制剂IONIS-DGAT2Rx均已走上临床II期。青岛黄海制药的DGAT-1抑制剂WXFL-50010210已获得中国I类新药称号，目前处在临床I期。 SUMMARY 小结 NASH作为严重慢性代谢性疾病，其病因复杂，但最终带来的结果是肝脏糖脂代谢紊乱，肝纤维化及肝功能受损，引发肝硬化甚至诱发肝癌。NASH目前的药物需求市场巨大，然而尚未有获批NASH适应症的药物，我国临床诊疗指南并不承认常用的糖尿病、高血脂药物对NASH的治疗效果。 所幸NASH的药物研发火热，处于临床III期、II期药物种类和靶点类型数目众多，联用方案也已开展临床试验，不少药物获得FDA快速通道资格，相信在不久的将来NASH适应症药物将会陆续上市。面对NASH复杂的病理状态，未来很有可能迎来多药或多靶点治疗NASH的用药局面。