MSX2

引言 在慢性肾脏病（CKD）众多合并症中，心肾综合征（CRS）因高发病率、复杂的病理生理机制及不良预后，一直是临床关注重点。数据显示，心力衰竭患者合并肾功能不全的比例高达40%，而50% CKD患者最终死于心血管并发症。近年随着代谢性疾病（如肥胖、糖尿病等）全球流行，约60%的CKD患者合并肥胖或糖尿病，心-肾-代谢综合征的共病模式已成为临床管理的核心挑战。本文将从定义、发病机制到临床防治进行阐述。 一、定义的演变：从心肾综合征到心-肾-代谢综合征 CRS是指心脏与肾脏在病理生理过程中相互影响，导致其中一方或双方功能恶化的临床综合征，根据急性或慢性病程分为5型： ①CRS 1型：急性心功能不全引发急性肾损伤（AKI）； ②CRS 2型：慢性心力衰竭导致慢性肾功能不全； ③CRS 3型：AKI诱发的急性心功能障碍； ④CRS 4型：CKD进展引发心血管疾病； ⑤CRS 5型：全身性疾病同时损害心肾功能。 其中，CKD患者合并CRS 2型与4型最为常见。 2023年美国心脏协会（AHA）提出“心肾代谢综合征（CKM）”的新理念，强调“心脏-肾脏-代谢轴”的相互作用，将代谢因素纳入心肾共病诊疗策略中，强调早期全程心肾共病管理理念。CKM分为5期： 0期：无危险因素； 1期：存在超重/肥胖或糖耐量异常，未合并CKD； 2期：存在代谢危险因素（如高脂血症、高血压、糖尿病）和CKD； 3期：合并亚临床心血管损伤（如颈动脉斑块、左心室肥厚）； 4期：合并临床心血管事件（如冠心病、心肌梗死、心衰、脑卒中），4a期无慢性肾衰竭，4b期合并慢性肾衰竭。 CKD患者多处于CKM 2~4期，肾脏病变是CKM病程中重要的“桥梁”，通常被认为是心血管风险的放大器，因此需重视肾脏因素在CKM中的作用。 ▲心-肾-代谢综合征的分期 二、发病机制：心-肾-代谢系统的“多重对话”和“慢性交互共损” 01 血流动力学紊乱 心功能不全导致心输出量下降，肾脏灌注减少，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），导致水钠潴留、加重心脏负荷；CKD患者因容量过负荷、尿毒症毒素蓄积，可加速心肌纤维化和动脉硬化。 02 神经激素激活 代谢紊乱和CKD均可激活RAAS系统和交感神经系统（SNS），促进血管收缩、心肌肥厚和肾小球硬化。 03 胰岛素抵抗与脂毒性 随着肾小球滤过率下降，胰岛素抵抗发生率增高。高胰岛素血症损伤血管内皮，促进动脉粥样硬化及心肌纤维化；激活肾小管上皮细胞钠-葡萄糖共转运体（SGLT2），加重肾小球高滤过和心肌细胞凋亡；游离脂肪酸累积加重肾脏氧化应激和肾小球硬化。 04 炎症与氧化应激 CKD患者体内慢性炎症状态（如IL-6、TNF-α升高）和尿毒症毒素可损伤血管内皮，加速动脉粥样硬化。内脏脂肪释放IL-6、TNF-α等炎症因子，诱导肾脏足细胞损伤和心肌纤维化。 05 贫血与矿物质骨代谢异常 CKD患者常合并肾性贫血和钙磷代谢紊乱，贫血加重心肌缺氧，血管钙化则增加心血管事件风险。 三、防治策略：早期阻断、分期治疗、全程干预 对于CKM的防治，应秉持“早期全程干预，分期个体化治疗，多学科协同管理”的原则，肾脏保护治疗应贯穿整个病程周期。 01 分期治疗 CKM 0期：结合综合健康管理，针对关键危险因素实施精准预防，建立科学有效的健康防护体系。重视每年体检，包括空腹血糖、血脂、血压、尿白蛋白/肌酐比（UACR）；健康饮食，建议低钠（每日钠盐摄入＜5 g）、高纤维、低饱和脂肪饮食模式；强调生活方式干预：戒烟戒酒，增加有氧运动，保证睡眠。 CKM 1期：纠正早期代谢紊乱，阻断向器官损害进展。强调体重管理（BMI≥25 kg/m2者减重5%~10%），必要时可使用GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）药物辅助；可使用二甲双胍等药物改善外周糖摄取；改善血脂异常，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。 CKM 2期：延缓器官损伤，预防心血管事件。 A. 肾脏保护策略： ①RAAS抑制剂：ACEI/ARB类药物可降低血压、减少心脏后负荷、减少蛋白尿； ②SGLT2抑制剂：通过抑制近端肾小管葡萄糖重吸收，降低肾小球内高滤过； ③非奈利酮（选择性抑制盐皮质激素受体）：减少心肌纤维化，可使心肾获益； ④纠正贫血：铁剂或促红细胞生成素（ESA），ESA耐药者可采用低剂量罗沙司他（HIF-PH抑制剂）或培莫沙肽（新型红细胞生成刺激剂），Hb靶目标10~12 g/dL。 B. 糖尿病合并CKD药物选择：①SGLT2抑制剂；②非奈利酮；③GLP-1受体激动剂或GLP-1/GIP双受体激动剂（替尔泊肽）：通过激活下丘脑饱食中枢减少食欲，同时抑制肝脏糖异生，兼具减重、降压及心血管保护作用； C. 高血压合并CKD治疗方案：①RAAS抑制剂联合CCB：注意监测血肌酐和血钾，血压控制目标＜130/80 mmHg；②RAAS抑制剂联合利尿剂：采用袢利尿剂时注意避免过度利尿，密切监测电解质；③ARNI（沙库巴曲缬沙坦）：在改善心功能的同时可延缓肾功能恶化，适用于射血分数降低的心衰（HFrEF），可替代ACEI/ARB； CKM 3期：阻止亚临床病变向临床事件转化，强调积极控制血脂，预防动脉粥样硬化。建议中高强度他汀联合依折麦布，LDL-C目标值为＜1.8 mmol/L。近年来，新型前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂在降低血脂方面显示出良好的临床疗效，为CKM患者血脂管理提供了新的治疗选择。 CKM 4期：关注并发症和合并症，延长生存期，提高生活质量。该阶段注意心肾共病患者容量控制：托伐普坦（血管加压素受体拮抗剂）适用于低钠血症或利尿剂抵抗患者，尿量目标1.5~2 L/d，维持每日容量平衡；如容量控制不佳，或进展至4b期慢性肾功能衰竭，可考虑肾脏替代治疗或肾脏移植。   02 多学科（MDT）协同管理 包括横向和纵向协作。横向协作：需要心内科、肾内科、内分泌科医师，以及药剂师、营养师、心理医师等紧密合作、共同制定方案；纵向协作：包括社区医师或初级保健医师、二级和三级医院的专科医师，共同实现有针对性、高效的转诊。 03 个体化管理 CKM的异质性极大，SGLT2i、GLP-1 RA等药物在不同CKM亚型中效果不一，因此制定统一的治疗方案极为困难。随着代谢组学等技术的进步，通过识别特定分子标志物等，或可准确预测CRM的进展及个体对治疗的反应。 结语 心肾综合征与代谢紊乱的交互作用，揭示了多器官共病的复杂性。通过“早期阻断、分期治疗、全程干预”的防治策略，可实现从“单一器官治疗”到“全身多系统调控”，延缓疾病进展，显著降低心血管死亡和ESRD风险，提升患者生存质量。呼吁公众践行“防重于治”理念，实行“预防-干预-康复”全程管理模式，共同守护心肾健康。 作者简介 丁小强 教授 复旦大学附属中山医院 肾内科  教授、主任 上海市肾病透析研究所 所长 上海市肾脏疾病临床医学中心  主任 上海市肾脏疾病重点实验室 主任 上海市肾脏疾病临床医学研究中心  主任 上海市血液透析质控中心  主任 国际血液透析学会  理事 中华医学会肾脏病分会  候任主任委员 中国医师协会肾脏病分会  副会长(第3、4届） 中国国家药审中心（CDE）外聘专家 中国国家肾病质控中心学术委员会  副主任 中国国家肾脏病专业标准名词委员会 主任 上海市肾脏病学会  名誉主任委员 上海医师协会肾脏病分会  副会长 上海市医院协会医院血液净化管理专业委员会 主任委员 主要研究方向：AKI的发病机制与防治、CKD防治、血液净化等。承担30余项国家和上海市课题，获得上海市一等奖等8项，已发表300余篇论文（包括SCI论文200余篇）。 许佳瑞 复旦大学附属中山医院 复旦大学附属中山医院肾内科，副主任医师 急性肾损伤（AKI）亚专科主任，长期从事AKI、危重肾脏病、CRRT的临床防诊治工作 作为主要成员获上海医学科技奖二等奖（2020）、中华医学科技奖三等奖（2021）等荣誉 发表SCI论文40余篇，参编上海市CRRT医疗质量控制规范、萘莫司他抗凝共识、ADQI指南、中国AKI临床实践指南等。参编第17版《实用内科学》，以及《连续性血液净化治疗临床规范》、《Contribution to Nephrology》等多本学术书籍。 相关阅读 强效降压30 mmHg，心血管风险减少35%！强化降压或更适合代谢综合征管理 《柳叶刀》子刊：这类高血压不易被发现，有必要降压，还能保护心血管、肾脏！ 《自然-医学》：降糖、减重、降压，还能治肾病！司美格鲁肽“一药多效”再获力证 2024年指南：肾病9大食养建议，这样吃喝…更合理 欢迎投稿：学术成果、前沿进展、临床干货等主题均可，点此了解投稿详情。 参考资料 [1]Ndumele CE, et al. Cardiovascular-Kidney-Metabolic Health: A Presidential Advisory From the American Heart Association.Circulation.14;148(20):1606-1635. [2]Marassi M, et al. The cardio-renal-metabolic connection: a review of the evidence. Cardiovasc Diabetol.2023 Ju31;22(1):195. [3]许佳瑞，谢烨卿，丁小强，加强心-肾-代谢综合征研究，提高共病防治水平，上海医学，2024，47(9): 525-528 [4]葛均波，重视心-肾-代谢综合征的一体化协同防治，上海医学，2024，47(9): 521-524 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 分享，点赞，在看，传递医学新知

引言人胎盘祖细胞滋养细胞(CT)细胞的分化对成功妊娠至关重要，但其潜在机制尚不清楚。2024年4月5日，南方医科大学高学飞、孙良忠及艾珊珊共同通讯在Developmental Cell在线发表题为“SP6 controls human cytotrophoblast fate decisions and trophoblast stem cell establishment by targeting MSX2 regulatory elements”的研究论文，该研究表明SP6通过靶向MSX2调控元件控制人细胞滋养层命运的决定和滋养层干细胞的建立。该研究确定了转录因子(TF)，特异性蛋白6 (SP6)，作为人类物种特异性滋养细胞谱系TF在人胎盘CT细胞中表达。以多能干细胞为模型，证明了SP6控制CT的产生和滋养细胞干细胞(TSCs)的建立，并鉴定了msh同源盒2 (MSX2)是这些事件的下游效应因子。在机制上，SP6与组蛋白乙酰转移酶P300相互作用，改变H3K27ac靶向调控元件的结构，从而有利于转录激活，促进CT细胞命运决定和TSC维持。该研究结果表明SP6是人类滋养细胞谱系的调节因子，并暗示其在胎盘发育和胎盘疾病的发病过程中发挥作用。胎盘是在怀孕期间发育的一个巨大的临时器官，通过促进营养物质和激素信息的交换，在胎儿和母亲的发育和健康中起着至关重要的作用。胎盘发育和功能缺陷可导致妊娠相关疾病，包括先兆子痫、胎儿生长受限、复发性流产和死产人类胎盘的基本功能是由三种主要类型的滋养细胞完成的:合胞滋养细胞(STBs)、胞外滋养细胞(EVTs)和细胞滋养细胞(CT)。ST细胞是多核的，产生胎盘激素，而EVT滋养细胞侵入母体蜕膜并重塑连接胎儿和母体的螺旋动脉。作为一种多能祖细胞群，单核CT细胞早在性交后8天就产生了，并且能够在快速发育的胎盘内的不同位置分化为STs和EVTs。这些细胞可以在特定条件下分离培养，生成具有ST和EVT分化潜力的可再生胎盘类器官和滋养细胞干细胞(TSCs)。尽管CT细胞的协调命运承诺对于成功妊娠期间的功能胎盘至关重要，但控制人类CT命运编程和发育的分子机制，特别是转录因子(TFs)仍然难以捉摸。人类胎盘CT被指定在怀孕的非常早期阶段，胎盘组织的可用性体外研究在伦理上是有限的和不切实际的。人多能干细胞(hPSCs)可以在不同的培养条件下分化为滋养层细胞和TSCs，先前的研究表明，多能干细胞衍生的衍生物在整体基因表达模式、DNA甲基化谱以及重要的功能特征方面与体内同类细胞具有高度相似性。鉴于造血干细胞允许复杂的遗传修饰，它们提供了一个独特的模型来研究体外调节人类滋养细胞分化的机制。模式图（Credit: Developmental Cell）该研究表明，SP6，这个先前被认为是牙齿发育的主要调控因子，是人类特有的滋养细胞谱系TF。它通过改变与胎盘发育相关的靶位点的组蛋白状态，在调节人类CT细胞命运决定和TSC维持中发挥作用，将该TF定位在人类滋养细胞谱系发育的调节网络中，并进一步表明小鼠和人类胎盘发育调节的差异性。综上，该研究发现SP6是CT细胞命运决定和干性维持的调节因子，并提供了潜在机制的分子见解。原文链接https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.03.025责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

头发变白往往被人们视为人体衰老的自然现象，中老年人常常通过染发来让自己显得更年轻。头发的颜色和健康程度与毛囊紧密相关。毛囊负责生长毛发的皮肤器官，也是哺乳动物唯一终生呈周期性循环的器官，分布在除了手掌、脚掌和嘴唇以外的全身体表的皮肤上。除此之外，毛囊可以帮助表皮维持机体免受外界环境的损伤，在生理性的组织更新和外伤修复中发挥重要作用。由于人类毛囊在疾病和健康状态下的工作机制尚不清楚，因此脱发和头发变灰这些常见的现象一般没有被很好地控制，甚至一些治标不治本的“偏方”有可能导致其他的健康问题。头发变白通常是从中年开始的一个渐进过程，Nishimura, E. K.等人曾发现，与衰老相关的头发变灰与黑素细胞和黑素细胞干细胞（MeSC）的耗竭有关。这一耗竭过程可能受到皮肤微环境因素的影响，如氧化应激和神经内分泌信号。头发像指甲一样大部分是由角质组成的，变白的头发在生长速度和生物物理特性方面也与有色的同类头发不同，这表明它们的毛囊上皮谱系发生了变化。Tanimura, S.等人和Lu, Z.等人通过小鼠研究发现，毛囊中的上皮干细胞为黑素细胞干细胞提供了功能生态位（Functional Niche）并指导其分化。要研究头发变白，就要从毛囊入手。那么微观视角下的毛囊细胞谱系是什么样的呢？2022年5月24日，中科院上海营养与健康研究所张亮研究员团队等在Cell Discovery上发表了研究论文《单细胞转录组学揭示人类头皮毛囊的谱系轨迹并揭示头发变灰的机制》。该研究通过单细胞转录组测序，发现人类头发变白的早期阶段与基质毛发祖细胞的特定耗竭有关，与毛囊干细胞无关。其中，毛发祖细胞的耗竭伴随着P53通路激活，通过添加P53抑制剂能够改善小鼠头发变白的情况。该研究为改善头发变白状况开辟了富有希望的治疗途径。研究人员在获取健康个体的知情同意后，收集了他们遗弃的整形手术标本。这些人头皮样品经过处理后，研究人员使用镊子逐个取出毛囊。随后，研究人员对毛囊细胞悬液进行了单细胞转录组测序。图注：单细胞转录组测序揭示人头皮毛囊的细胞类型组成获取到测序数据后，研究人员根据已知谱系标记（marker）的表达，对12群（cluster）细胞的特性进行了粗略的描绘。并使用monocle3进行了伪时间分析，研究了10个毛囊上皮细胞群（cluster）之间的差异轨迹。从免疫荧光染色图中，我们可以看出不同毛囊细胞群的空间分布情况，其中标记KRT15和CD200的荧光在毛囊的中上部有富集。通过将人头皮转录组数据中的SC1和SC2细胞群进一步分群（subcluster），研究人员发现了人头皮毛囊显示出与小鼠不同的分子特征。对增殖细胞进一步分群后发现，人类基质短暂扩增细胞（TAC）包含具有明显分化趋势的异质细胞群体。MxTA亚群遵循不同谱系的特征拓扑结构，从中央祖细胞群（M2）分支而来。图注：SCENIC分析揭示人头皮毛囊中的转录调控网络为了深入了解人头皮毛囊中的转录调控网络，研究人员使用SCENIC识别了与每个细胞群中特定转录因子相对应的显著富集的基因调控网络（调控子），确定了56个重要的转录调控子。已知的毛囊基质关键转录因子MSX2和LEF1的调控子如预期的那样富集在基质组中。JUN和FOS的调控子（两个AP-1家族转录因子）在人毛囊干细胞中富集，这两个家族尚未参与小鼠成年毛囊干细胞的调节。这些数据表明，人毛囊干细胞的转录调控可能与小鼠显著不同。GSEA分析表明，在大多数细胞群中，F62W-vs-F62B（年老）基因表达变化与F31W-vs-F31B（年轻）基因表达变化高度一致，说明年轻和年老个体中头发变灰是由共同的转录机制所调控的。与黑色人头皮毛囊相比，白色人头皮毛囊免疫细胞数量显著增加。基质短暂扩增细胞的耗竭是与头发变灰相关的主要毛囊变化。P53通路靶点P2159和DNA损伤标记物组蛋白γH2Ax60在白色人头皮毛囊细胞基质中也显著升高，这支持了P53通路在灰色人头皮毛囊基质中被激活的观点。图注：药物抑制P53通路可改善电离辐射诱导的小鼠头发变灰最后，研究人员将P53抑制剂药物pifithrin-alpha（PFTα）63或溶剂对照物（Sol）局部给药于局部电离辐射（LIR）小鼠，剂量2μg/cm2，每3天一次，共5次。PFTα治疗显著降低了受照皮肤区域的头发变灰表型，而没有引起相同小鼠未经治疗皮肤区域的明显变化。在这个研究中，研究人员排除滤泡间表皮、真皮和各种其他组织的干扰，只对毛囊的细胞组成进行了研究，且对不同的细胞群进行调控因子的探索，找到了与头发变白相关的通路。并证实了该通路的抑制剂PFTα在小鼠中对头发变灰有疗效，这给白发的治疗带来了启示。参考来源：1.Nishimura, E. K., Granter, S. R. & Fisher, D. E. Mechanisms of hair graying: incomplete melanocyte stem cell maintenance in the niche. Science 307, 720–724 (2005).2.Tanimura, S. et al. Hair follicle stem cells provide a functional niche for melanocyte stem cells. Cell Stem Cell 8, 177–187 (2011).3.Lu, Z. et al. Hair follicle stem cells regulate retinoid metabolism to maintain the self-renewal niche for melanocyte stem cells. Elife 94.Wu, Sijie, Yao Yu, Caiyue Liu, Xia Zhang, Peiying Zhu, You Peng, Xinyu Yan et al. "Single-cell transcriptomics reveals lineage trajectory of human scalp hair follicle and informs mechanisms of hair graying." Cell Discovery 8, no. 1 (2022): 1-20.撰文 | 拉缇莎编辑 | 小耳朵单细胞多组学研究与临床应用从2009年首个单细胞RNA测序技术问世，单细胞测序技术在十余年的时间得到了迅速发展，特别是2017年人类细胞图谱计划启动，为单细胞测序技术应用提供了非常广阔的空间。在单细胞水平研究基础上整合转录组、基因组、表观遗传组、蛋白质组或空间状态等两种或多种组学信息的单细胞多组学技术凭借其潜在的发展和应用空间被 Nature Methods 评选为2019年的年度技术方法，这预示着单细胞多组学将成为热门研究趋势。为加强科研院校、医院以及相关研究企业等多方沟通交流和资源信息共享，系统地展示国内单细胞多组学技术的重大研究进展及最新研究成果，探讨单细胞多组学技术目前面临的挑战，共同寻求解决方案，会议诚邀临床应用科学家、科研人员及企业相关研究人员共同探索单细胞多组学的技术发展前景，为专家、学者和企业提供交流学习的机会，助力单细胞多组学技术快速进入临床应用，造福人类。了解更多会议信息，扫描下方二维码加入群聊！（请一定要备注“姓名+职位+想要了解的会议名称”哦！）上万科研人员交流基地，扫码加入“科研交流群”，找到组织，让科研更轻松！