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引文跨国药企掌握着全球医药行业最强大的网络资源和决策智慧，他们用真金白银投票选择的方向有更大概率是较符合技术进步规律的（当然这既不意味着他们的决策一定正确、也不意味着这些决策能够被有效执行），通过对他们所有核心产品管线进行系统梳理并定期更新，就有助于我们系统性地了解在大药企自己的话语体系里，究竟哪些方向是在做的、有进展的、值得期待的，从而可以对判断到底什么是所谓“主流技术方向”有更全面直观的依据。本篇将为大家梳理礼来、诺和诺德、强生、默沙东、艾伯维五家企业的管线情况。在GLP-1横扫一切的强势驱动下，无论是业绩和市值，还是各自的产品布局，全球大药企都在经历深刻的变局，甚至可以说进行了颠覆性的重排，仅是下面这张摘要图与半年前相比就有不小的差异。- 左右滑动查看更多 -Lilly礼来礼来在2023年一骑绝尘成功登顶全球药企市值之冠，更夸张的是在2024年刚过两个月又从5,000多亿飚到7,000多亿，眼看就要冲着人类有史以来第一个万亿市值药企的壮举而去了。不过，这疯狂的市值还是有大幅预支未来成长之嫌，毕竟过往业绩虽然表现不俗，但也绝不是成倍的爆发式增长，且看未来是“预支”还是“透支”了。当然，礼来的业绩成长本身确实非常震撼，Tirzepatide在第一个完整销售年度豪取53亿美元、其中Q4单季24亿，在这种震古烁今的爬坡速度驱动下，礼来整体收入额一举从2022年的285亿跃升到2023年的341亿，而且仍处在继续向上跃升的过程中，2024年的业绩指引就是收入提升到410亿左右。- 左右滑动查看更多 -管线的攻城略地仍在发力：在万众瞩目的减肥线上，Tirzepatide肥胖适应症终于获批、并公布了MASH二期临床topline数据，Retatrutide和Orforglipron的多个三期临床先后启动；自免线上，Mirikizumab终于获批、并公布了CD三期临床结果，而Lebrikizumab却收到了FDA的CRL；Donanemab上市却意外地再次被推迟；肿瘤线上，Pirtobrutinib获批CLL/SLL适应症，从POINT收购来的核药PNT-2002也加入管线。- 左右滑动查看更多 -NOVO NORDISK诺和诺德诺和诺德在这波GLP-1狂潮中，市值从1,000亿飙升到接近6,000亿，与礼来呈一时瑜亮之势，在公司创立百年之际达到了可以说是从未有过的高度。看诺和诺德这十年以来的业绩成长，也确实配得上市值的提升。Semaglutide的三个品牌合计在2023年带来了近220亿美元销售额，不过近几个季度在GLP-1中的处方量市场份额已经开始走平，Tirzepatide迅速爬坡带来的竞争压力肉眼可见。- 左右滑动查看更多 -产能制约依然是严重瓶颈，特别是从2023年5月之后低剂量的供应出现明显的受限、以至于对国际市场还会实施供应量限制，从2024年1月开始逐渐增加供应能力，比起半年报时候“will remain restricted”的表述来看应该是有所缓解；产能扩建则继续加码，连续三年持续Capex翻倍的计划。- 左右滑动查看更多 -最重要的研发进展当然还属Semaglutide获批用于心血管风险保护、公布慢性肾病和HFpEF等三期临床结果，以及刚刚公布Amycretin一期的惊艳减重数据；其他值得关注的进展包括高草酸尿症RNAi疗法Nedosiran终于获批，Icosema完成三期临床，从中国药企KBP收购高血压资产等；瘦身也在持续，两个罕见病疗法Belcesiran和Eclipse先后消失在管线中。- 左右滑动查看更多 -J&J强生强生虽然业绩持续稳定，但市值近期下滑到4,000亿以下，被礼来与诺和诺德连续超车。强生医药板块的业绩在大药企中还是相当稳健，其中Ustekinumab和Daratumumab两大引擎的驱动力都非常充足，Guselkumab和Macitentan+Selexipag也表现不俗，但Ibrutinib、Infliximab、Abiraterone、Paliperidone等曾经的超重磅品种确实老态渐显。研发方面最突出的依然是在多发性骨髓瘤领域的“遮断性”优势，不过近期高歌猛进似有放缓，主要进展包括：Talquetamab获得欧盟批准；Teclistamab两周一次剂型获批；Daratumumab皮下剂型公布一线可移植MM患者的三期临床数据；Cilta-cel二线MM适应症获得欧盟积极意见；BCMA/CD3/GPRC5D三抗JNJ-5322公布一期临床数据。其他值得关注的进展包括：2019年从Taris收购来的新型膀胱内药物输送系统TAR-200/201分别公布了二期和一期数据；FcRn单抗Nipocalimab公布二期RA数据并获得FDA突破性认证；FGFR抑制剂Erdafitinib获得FDA完全批准并公布三期临床THOR2研究结果。管线新陈代谢正在进行，从收购Ambrx获得ARX-517/788等ADC资产，而RPGR AAV从管线中被拿掉。- 左右滑动查看更多 -MSD默沙东默沙东近期收入端依然表现稳健，K药仍在增长并稳住了药王地位（虽然刚上位没多久），HPV疫苗也增速不减，这两大定海神针填上了Molnupiravir急速缩水以及Sitagliptin专利悬崖带来的缺口，市值还是逼近3,000亿。研发进展中依然一大半都还是围绕K药的各种扩适应症和联用方案，近期主要进展包括：围手术期NSCLC的三期OS结果；获批1L HER2阴性胃癌和胆管癌等适应症；与mRNA-4157合作启动NSCLC辅助治疗的三期临床。其他重点值得关注的包括：与第一三共达成重大合作获得多个ADC管线，其中U3-1402已提交上市申请；HIF2α抑制剂Belzutifan获批2L RCC适应症；TIGIT单抗Vibostolimab公布与K药联用的NSCLC二期数据；肺炎疫苗V116和PAH药物Sotatercept提交上市申请；从科伦引进的TROP2 ADC、BTK C481S抑制剂Nemtabrutinib、CYP11A1抑制剂和LSD1抑制剂MK-5684Bomedemstat等启动三期临床。此外，收购Harpoon获得的DLL3/CD3/Albumin三抗加入管线，而P2X3慢性咳嗽药物Gefapixant则再次收到CRL。- 左右滑动查看更多 -Abbvie艾伯维2023年以来，Adalimumab和Ibrutinib两大超重磅受竞争者的挤压销售额开始出现大幅下滑，所幸Risankizuma、Upadacitinib、Venetoclax、Cariprazine几个新生代贡献一定的增量，整体业绩才算没有太崩坏，因此市值基本上还是稳定在2,500亿上下。眼看着业绩支撑轴在发生更迭，艾伯维将Risankizumab和Upadacitinib的峰值预期提高到170亿和100亿以上，试图再造一个Adalimumab时代的免疫帝国。- 左右滑动查看更多 -管线方面同样是在经历重心的迁移：免疫线逐渐收缩到围绕现有重磅的适应症扩展，近期包括Risankizumab公布与Ustekinumab在CD适应症的头对头三期临床结果、Upadacitinib公布白癜风二期临床结果，此外IL-1α/β双抗Lutikizumab公布化脓性汗腺炎二期临床结果，另有SCF248、IL-2、GLP-2等新机制加入管线；肿瘤线进展包括收购Immunogen并获得多个ADC资产，CD20×CD3双抗Epcoritamab获得欧盟批准并向FDA提交末线FL的上市申请，Teliso-V公布NSCLC二期临床数据，同时补充了大批新项目进入管线；神经/精神线进展较多，帕金森复方药物ABBV-951提交上市申请，偏头痛药物Atogepant和Ubrogepant分别提交预防适应症的上市申请和公布前兆适应症的三期临床数据，此外通过87亿巨额收购Cerevel补充多个AD/PD管线。- 左右滑动查看更多 -数据声明本文选取截至2023年12月31日市值超过1,000亿美元的制药企业，共11家。已上市产品包括收入贡献较大的（年销售额10亿美元以上）、尚在增长或稳定期的（获批10年以上的基本不考虑）和仍在积极开发阶段的（正在进行重要适应症扩展的临床试验）；临床在研管线以年报季报的研发进度更新章节、研发日及重要会议展示材料和公司日常信息披露等取并集，故可以理解为公司自己认为当前优先级较高的管线，而并不覆盖全体管线。主要梳理信息包括近几个季度的市值和收入利润变化（多主业公司只取制药板块）、半年内最重要的审批进展和临床数据发布、以及未来近期的重要里程碑。\ | /★联 系 我 们投稿 | 发稿 | 媒体合作▶ sylvia.hua@generalbiologic.com数据库 | 咨询服务 | 资讯追踪▶ 点击左下“阅读原文”完成表单填写点击 阅读原文 订阅全球行业新闻

目前，超重和肥胖已经成为世界范围内最严重的公共卫生问题之一。根据最新版《2023年全球肥胖地图》显示，到2035年，全球将有超过40亿人属于肥胖或超重，占全球人口的51%。而我国作为人口大国超重和肥胖患病率日益攀升，已成为我国主要死致残危险因素。众所周知，超重和肥胖可导致多种健康问题，包括 2 型糖尿病、心血管疾病、抑郁症和恶性肿瘤。针对超重和肥胖人群，除了改变生活方式和减肥手术外，药物治疗是目前最受欢迎的治疗选择。近期，来自四川大学李舍予教授团队汇总了有关减重药物利弊的最新证据。研究结果发表在国际知名医学期刊Lancet上。在这项荟萃分析中，研究人员检索了 PubMed、Embase 和 Cochrane Library (CENTRAL)（从开始到 2021 年 3 月 23 日）中有关超重和肥胖症成人患者使用减重药物的随机对照试验，共检索到 14 605 篇引文，其中有132 项试验符合纳入标准，包含了48209 名参与者。结果显示，与单纯改变生活方式相比，所有减重药物都能降低体重。芬特明-托吡酯是降低体重最有效的药物（体重减轻≥5%的几率比[OR]为8-02，95% CI为5-24至12-27；体重变化百分比的平均差为-7.98，95% CI为-9.27至-6.69），其次是GLP-1受体激动剂（OR为6.33，95% CI为5.00至8.00；MD为-5.79，95% CI为-6.34至-5.25）。2012年芬特明-托吡酯被FDA批准治疗肥胖。一项临床试验纳入1267名BMI≥35 kg/m2患者研究显示，56周的随访后，低剂量芬特明-托吡酯组参与者体重减轻5.1%，高剂量芬特明-托吡酯组参与者体重减轻10.9%。另外，胰高糖素样肽-1（GLP-1）是一种主要由肠道L细胞所产生的激素，属于肠促胰素，以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素，参与机体血糖稳态调节，降低胰高血糖素的分泌，延缓胃排空，改善外周胰岛素抵抗。此外，GLP-1受体激动剂是近年来的新型降糖药，其具有多重降糖机制，包括促进胰岛素分泌、增加胰岛素敏感性、促进β-细胞增殖、抑制食欲等等。今年1月26日，国内首个获批上市的口服GLP-1RA司美格鲁肽（Semaglutide）获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗2型糖尿病。荟萃分析进一步发现，纳曲酮-安非他酮（OR 2·69，95% CI 2.10至3.44）、芬特明-托吡酯（OR 2·40，1.68至3.44）、GLP-1 受体激动剂（OR 2.22，1.74至2.84) 和奥利司他 (OR 1·72，1.42至2.05) 与停药导致的不良事件增加有关。值得注意的是，GLP-1 受体激动剂中的Semaglutide在体重减轻 ≥5% 以及体重变化百分比方面的获益远大于其他药物，不良事件风险与其他药物相似。总之，随着人们对身材管理和健康的追求日益增强，对于超重和肥胖的成年人，芬特明-托吡酯和 GLP-1 受体激动剂是减轻体重的最佳药物，其中在众多GLP-1 激动剂中，Semaglutide可能是最有效的。参考资料：[1]Qingyang Shi, Yang Wang, Qiukui Hao et al.Pharmacotherapy for adults with overweight and obesity: a systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials.Lancet.2024.DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)00351-9撰文 | 梅斯医学官网编辑 | Swagpp● 间歇性禁食又“翻车”了！南方医科大最新：11周的隔日禁食就能加剧动脉粥样硬化，尤其是这类人......● 教训！免费义诊居然违法？四川某医院开展义诊被判非法行医，罚款5万元！医生讨论热烈：那高铁救人咋办？义诊还能做吗？● 震撼！不换床就投诉！患者要求换病房，拒绝跟异性患者混住，质疑医院为啥不分男女病房！男女混住是否合理？一半人赞同，一半人坚决反对版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！

*仅供医学专业人士阅读参考当前，帕金森病（PD）的治疗主要是多巴胺能替代疗法，可以缓解症状，但是并不能改善疾病的进展。在寻找新疗法的过程中，有流行病学研究发现，2型糖尿病患者的PD风险显著增加[1]，并且α-突触核蛋白、病理特征和胰岛素抵抗之间存在关联[2]，此外，接受GLP-1受体激动剂或DPP-4抑制剂治疗的糖尿病患者相比其他治疗，PD风险也明显较低[3,4]。从机制上来看，GLP-1受体的激活对细胞因子介导的细胞凋亡具有保护作用，并可能刺激神经发生[5,6]。基于这样的发现，法国图卢兹大学医院牵头的研究团队开展了一项2期双盲随机安慰剂对照临床试验，评估了一款GLP-1受体激动剂利司那肽对PD患者运动障碍进展的影响。试验结果显示，经过12个月的治疗，安慰剂组的运动障碍持续恶化，相比之下，利司那肽组没有发生显著进展，主要副作用为胃肠道副作用。研究结果发表在《新英格兰医学杂志》上[7]。这是目前该研究领域内首个大规模多中心临床试验[8]。这项名为LIXIPARK的临床试验从法国帕金森病和运动障碍临床研究网络（NS-Park–F-CRIN）包含的25个临床中心中选择了21个中心，招募了过去3年内确诊PD的40-75岁的患者，正在接受稳定的多巴胺能药物治疗，且没有运动并发症，以1:1的比例分配到利司那肽组或安慰剂组，接受12个月的治疗和2个月的洗脱期。试验共招募了156名参与者，利司那肽组和安慰剂组各78名。利司那肽组有28名参与者（36%）在接受20μg/天的目标剂量时出现无法接受的副作用，将剂量降低至10μg/天，安慰剂组有3名（4%）降低剂量。两组分别有1名和3名参与者第12个月时的部分数据缺失。两组的依从性均＞92.2%。基线时，利司那肽组和安慰剂组的平均运动障碍协会-统一帕金森病评定量表（MDS-UPDRS）第III部分评分（范围：0-132，分数越高，运动障碍越严重）分别为14.8±7.3和15.5±7.8。12个月时，利司那肽组的平均MDS-UPDRS第III部分评分为14.9，较基线下降了0.04，安慰剂组为18.8，较基线提高了3.04，两组间的差异为3.08。14个月时，即经历过2个月的洗脱期后，非用药状态下，利司那肽组和安慰剂组的平均MDS-UPDRS第III部分评分分别为17.7和20.6。两组在6个月和12个月时的次要和探索性疗效指标的结果基本相似。研究的主要终点和次要终点安全性方面，利司那肽组和安慰剂组分别有86%和71%的参与者经历了至少一次不良事件（AE）。与安慰剂组相比，利司那肽组的胃肠道AE更常见，包括恶心（46% vs. 12%）、呕吐（13% vs. 3%）和胃食管返流（8% vs. 1%）。两组的严重AE发生率相似，各有5例，其中各有1例被认为与研究药物有关（利司那肽组为胰腺炎，安慰剂组为晕厥）。利司那肽组报告了6例体重减轻AE，未在安慰剂组出现，但两组的平均体重未出现组间显著差异。安慰剂组报告了1例低血糖，未在利司那肽组出现。参与者的AE汇总综上，这项研究表明，与安慰剂相比，PD患者接受12个月的利司那肽治疗后，运动障碍进展能够得到抑制，但与更多的胃肠道副作用有关。在《自然》的评论文章[8]中，未参与研究的阿拉巴马大学伯明翰分校的神经学家David Standaert表示，需要谨慎等待更长时间的观察结果，3分的评分差异是一个较小的变化，这种差异是否会随时间扩大？5年后是否会有15分的差异，还是仍然保持3分，如果是后者，那么可能“不太值得”。研究人员也在等待一项大型临床试验的数据，试验评估了2年的艾塞那肽治疗对PD患者的影响，预计将在今年下半年公布。如果同样能够显示出疗效，无疑是个好消息，因为目前已经有了较新的GLP-1药物，相比开发于21世纪初期的利司那肽，可能能够带来副作用更少，或者更低剂量即可起效的治疗。参考文献：[1] Cullinane PW, de Pablo Fernandez E, König A, Outeiro TF, Jaunmuktane Z, War[1]ner TT. Type 2 diabetes and Parkinson’s disease: a focused review of current concepts. Mov Disord 2023;38:162-77.[2] Bassil F, Delamarre A, Canron M-H, et al. Impaired brain insulin signalling in Parkinson’s disease. Neuropathol Appl Neurobiol 2022;48(1):e12760.[3] Brauer R, Wei L, Ma T, et al. Diabetes medications and risk of Parkinson’s dis[1]ease: a cohort study of patients with diabetes. Brain 2020;143:3067-76.[4] Svenningsson P, Wirdefeldt K, Yin L, et al. Reduced incidence of Parkinson’s disease after dipeptidyl peptidase-4 in[1]hibitors — a nationwide case-control study. Mov Disord 2016;31:1422-3.[5] Bassil F, Fernagut P-O, Bezard E, Meissner WG. Insulin, IGF-1 and GLP-1 signaling in neurodegenerative disorders: targets for disease modification? Prog Neurobiol 2014;118:1-18.[6] Yun SP, Kam T-I, Panicker N, et al. Block of A1 astrocyte conversion by microglia is neuroprotective in models of Parkinson’s disease. Nat Med 2018;24:931-8.[7] https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2312323[8] https://www.nature.com/articles/d41586-024-00974-0本文作者丨应雨妍