c-Cbl

更新于：2025-05-07

基本信息

别名

c-Cbl、Casitas B-lineage lymphoma proto-oncogene、CBL

+ [8]

简介

E3 ubiquitin-protein ligase that acts as a negative regulator of many signaling pathways by mediating ubiquitination of cell surface receptors (PubMed:10514377, PubMed:11896602, PubMed:14661060, PubMed:14739300, PubMed:15190072, PubMed:17509076, PubMed:18374639, PubMed:19689429, PubMed:21596750, PubMed:28381567). Accepts ubiquitin from specific E2 ubiquitin-conjugating enzymes, and then transfers it to substrates promoting their degradation by the proteasome (PubMed:10514377, PubMed:14661060, PubMed:14739300, PubMed:17094949, PubMed:17509076, PubMed:17974561). Recognizes activated receptor tyrosine kinases, including KIT, FLT1, FGFR1, FGFR2, PDGFRA, PDGFRB, CSF1R, EPHA8 and KDR and mediates their ubiquitination to terminate signaling (PubMed:15190072, PubMed:18374639, PubMed:21596750). Recognizes membrane-bound HCK, SRC and other kinases of the SRC family and mediates their ubiquitination and degradation (PubMed:11896602). Ubiquitinates EGFR and SPRY2 (PubMed:17094949, PubMed:17974561). Ubiquitinates NECTIN1 following association between NECTIN1 and herpes simplex virus 1/HHV-1 envelope glycoprotein D, leading to NECTIN1 removal from cell surface (PubMed:28381567). Participates in signal transduction in hematopoietic cells. Plays an important role in the regulation of osteoblast differentiation and apoptosis (PubMed:15190072, PubMed:18374639). Essential for osteoclastic bone resorption (PubMed:14739300). The 'Tyr-731' phosphorylated form induces the activation and recruitment of phosphatidylinositol 3-kinase to the cell membrane in a signaling pathway that is critical for osteoclast function (PubMed:14739300). May be functionally coupled with the E2 ubiquitin-protein ligase UB2D3. In association with CBLB, required for proper feedback inhibition of ciliary platelet-derived growth factor receptor-alpha (PDGFRA) signaling pathway via ubiquitination and internalization of PDGFRA (By similarity).

关联

100 项与 c-Cbl 相关的临床结果

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2025-06-01·European Journal of Medicinal Chemistry

Rational design, optimization, and biological evaluation of novel pyrrolo-pyridone derivatives as potent and orally active Cbl-b inhibitors

Article

作者: Lin, Xinyu ; Chai, Yushuang ; Zhang, Yixuan ; Liao, Xuebin ; Lu, Tingting ; An, Na ; Guan, Xiangna

Casitas B-lineage lymphoma proto-oncogene-b (Cbl-b), a member of the Cbl family of RING finger E3 ubiquitin ligases, plays a critical role in negatively regulating T-cell, natural killer (NK) cell, and B-cell activation. Inhibiting Cbl-b has emerged as a promising immuno-oncology strategy to enhance immune cell function. Here, we describe the rational design and optimization of pyrrolo-pyridone derivatives as potent Cbl-b inhibitors. Using structure-based drug design, we identified key structural elements that enhance binding affinity and inhibitory potency. Notably, compound B2 stands out, showing superior potency in stimulating IL-2 production in T cells and modulating phosphorylation of key proteins in T-cell receptor signaling. Furthermore, B2 demonstrates favorable pharmacokinetics and significantly inhibits tumor growth in vivo, outperforming NX-1607, which is currently in clinical trials.

2025-06-01·Plant Physiology and Biochemistry

Ameliorative effects of SL on tolerance to salt stress on pepper (Capsicum annuum L.) plants

Article

作者: Turan, Metin ; Aydin, Murat ; Yuce, Merve ; Ilhan, Emre ; Ekinci, Melek ; Yildirim, Ertan ; Agar, Guleray

Salinity is one of the most important problems that threaten agricultural production, especially in arid and semiarid areas. Strigolactones (SLs) are important in providing tolerance to various abiotic stresses in plants. The study was carried out in a hydroponic system to determine the effects of external GR24 (were applied as a foliar spray; 0, 10, and 20 μM) applications at different doses on plant growth and some physiological, biochemical, and gene expression in two pepper genotype (Yalova and Maraş) grown under salt stress (0 and 100 mM NaCl). Plants were harvested and measured 10 days after the NaCl treatments. At the end of the research, it was determined that salt stress negatively affected plant growth in both genotype. Still, SL applications positively affected plant development both under normal and salt stress. While salt stress increased the amount of hydrogen peroxide (H₂O₂) and malondialdehyde (MDA), SL application caused a decrease in these parameters. Salt stress negatively affected the amount of chlorophyll and photosynthetic properties in both genotype, whereas SL applications mitigated this negative effect. SL applications caused a significant increase in antioxidant enzyme activities under both normal and salt stress conditions. SL content, which decreased with salt stress, increased with exogenous SL application. The content of other plant nutrients except sodium (Na) and chloride (Cl) decreased significantly in pepper seedlings grown under salt stress. External SL applications increased the uptake of these nutrients, especially under salt stress. In addition, the expression levels of CIPK3, CBL2, CCD7, DMAX2, PsbA, PsbB, PsbP1, TIP1;2, TIP5;1, SOS1, SOS2 and HKT2;2 genes were investigated in this study. It was observed that the expression levels of CCD7, DMAX2, SOS1, SOS2, and HKT2;2 genes increased with salinity stress, especially in the Maraş genotype, while SL applications decreased these expression levels. In the study, it was determined that especially exogenous 20 μM SL application could significantly reduce the negative effects of salt stress in pepper.

2025-05-01·Plant, Cell & Environment

CsCIPK20 Improves Tea Plant Cold Tolerance by Modulating Ascorbic Acid Synthesis Through Attenuation of CsCSN5‐CsVTC1 Interaction

Article

作者: Ding, Changqing ; Wang, Xinchao ; Hao, Xinyuan ; Yang, Yajun ; Wang, Lu ; Zeng, Jianming ; Di, Taimei ; Huang, Jianyan ; He, Mingming ; Wang, Jie ; Wu, Yedie ; Li, Nana

ABSTRACTLow temperature is a limiting environmental factor for tea plant growth and development. CBL‐interacting protein kinases (CIPKs) are important components of the calcium pathway and involved in plant development and stress responses. Herein, we report the function and regulatory mechanisms of a low‐temperature‐inducible gene, CsCIPK20, in tea plants. The overexpression of CsCIPK20 in Arabidopsis and its transient knockdown in tea plants confirmed its positive role in cold resistance. Notably, the ascorbic acid (AsA) levels increased in the overexpression lines and decreased in the CsCIPK20 knockdown tea plants under freezing stress. Transcriptomic analysis revealed that genes involved in flavonoid metabolism, glutathione metabolism, and AsA biosynthesis were significantly regulated by CsCIPK20. Furthermore, we found that CsCSN5, a key component of the COP9 signalosome, interacted with CsCIPK20 to mediate CsCIPK20 degradation. CsCSN5 interacted with CsVTC1, a key enzyme in AsA biosynthesis, and mediated CsVTC1 degradation. Knockdown of CsVTC1 in tea plants enhanced sensitivity to low temperature. Moreover, we demonstrated that CsCIPK20 competed with CsVTC1 to bind to CsCSN5, which protected CsVTC1 from degradation mediated by CsCSN5 and contributed to AsA accumulation. Overall, our findings uncovered a mechanistic framework through which the CsCIPK20‐CsCSN5‐CsVTC1 module mediated AsA accumulation and low‐temperature resistance in tea plants.

项与 c-Cbl 相关的新闻（医药）

2025-03-19

·同写意

Cell｜揭示免疫治疗新靶点LAG3激活新机制，开发精准治疗预测标记物

免疫疗法

2025-03-18

·转化医学网

【Cell】中国科学家揭示LAG3激活的秘密，泛素化成为免疫治疗的新焦点

2025年3月17日，上海科技大学/中国科学院大学的研究团队在期刊《Cell》上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究论文。 2025年3月17日，上海科技大学/中国科学院大学的研究团队在期刊《Cell》上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究论文。 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00199-0 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00199-0 本文揭示了LAG3泛素化在调节其抑制功能中的关键作用，并提出了LAG3信号转导的整合模型，为基于LAG3的免疫治疗提供了新的机制见解和潜在的治疗策略。本文揭示了LAG3泛素化在调节其抑制功能中的关键作用，并提出了LAG3信号转导的整合模型，为基于LAG3的免疫治疗提供了新的机制见解和潜在的治疗策略。 01 01 研究背景研究背景尽管LAG3具有临床前景，但人们对LAG3检查点功能的机理认识仍然有限，而且存在争议。首先，最近发现FGL1是LAG3的潜在配体，它在体外与LAG3结合，并在删除后促进T细胞抗肿瘤反应。其次，与其他免疫检查点受体不同，LAG3的胞浆尾部缺乏基于酪氨酸的抑制基团，而是含有几个进化保守区域，包括从胞浆尾部N端到C端的FSALE、KIEELE和EP基团。第三，虽然免疫受体活化通常表现出可识别的生化标志，如TCR活化时CD3磷酸化，但缺乏评估LAG3信号传导的直接读数是LAG3研究的一个瓶颈。总体而言，LAG3的抑制功能是如何在配体参与时触发的仍不清楚。尽管LAG3具有临床前景，但人们对LAG3检查点功能的机理认识仍然有限，而且存在争议。首先，最近发现FGL1是LAG3的潜在配体，它在体外与LAG3结合，并在删除后促进T细胞抗肿瘤反应。其次，与其他免疫检查点受体不同，LAG3的胞浆尾部缺乏基于酪氨酸的抑制基团，而是含有几个进化保守区域，包括从胞浆尾部N端到C端的FSALE、KIEELE和EP基团。第三，虽然免疫受体活化通常表现出可识别的生化标志，如TCR活化时CD3磷酸化，但缺乏评估LAG3信号传导的直接读数是LAG3研究的一个瓶颈。总体而言，LAG3的抑制功能是如何在配体参与时触发的仍不清楚。图形摘要图形摘要 02 02 PLGA/Ags诱导的长期保护作用 PLGA/Ags诱导的长期保护作用与WT小鼠相比，LAG3KR和LAG3KO小鼠的肿瘤进展明显较慢，生存率也有所提高。TME分析显示，与WT小鼠相比，LAG3KR和LAG3KO小鼠的肿瘤浸润T细胞都有所增加，而其他免疫细胞则保持不变。此外，与WT小鼠相比，LAG3+KR和LAG3KO小鼠产生IFN-γ的CD8 T细胞比例显著增加。这些发现共同表明，LAG3泛素化对LAG3介导的体内抗肿瘤免疫抑制作用至关重要。与WT小鼠相比，LAG3KR和LAG3KO小鼠的肿瘤进展明显较慢，生存率也有所提高。TME分析显示，与WT小鼠相比，LAG3KR和LAG3KO小鼠的肿瘤浸润T细胞都有所增加，而其他免疫细胞则保持不变。此外，与WT小鼠相比，LAG3+KR和LAG3KO小鼠产生IFN-γ的CD8 T细胞比例显著增加。这些发现共同表明， LAG3泛素化对LAG3介导的体内抗肿瘤免疫抑制作用至关重要。 LAG3泛素化在LAG3介导的抗肿瘤免疫抑制中的关键作用。 LAG3泛素化在LAG3介导的抗肿瘤免疫抑制中的关键作用。 03 03 总结总结 1. LAG3的泛素化机制：研究发现，配体结合后LAG3的泛素化（非K48连接的多泛素化）不是作为负反馈机制促进降解，而是正向调节LAG3的抑制功能。这种泛素化通过中断LAG3信号转导尾部与细胞膜的结合，释放其抑制功能。 1. LAG3的泛素化机制：研究发现，配体结合后LAG3的泛素化（非K48连接的多泛素化）不是作为负反馈机制促进降解，而是正向调节LAG3的抑制功能。这种泛素化通过中断LAG3信号转导尾部与细胞膜的结合，释放其抑制功能。 2. LAG3在T细胞功能中的作用：LAG3即使在无配体的情况下也能通过EP基序抑制T细胞功能（强直性信号传导）。配体结合后，LAG3的抑制功能显著增强，主要通过FSALE基序的释放实现。 2. LAG3在T细胞功能中的作用： LAG3即使在无配体的情况下也能通过EP基序抑制T细胞功能（强直性信号传导）。配体结合后，LAG3的抑制功能显著增强，主要通过FSALE基序的释放实现。 3. LAG3泛素化的临床意义：LAG3泛素化在肿瘤微环境（TME）中活跃发生，并且是LAG3阻断治疗的有效靶点。LAG3/Cbl共表达可作为预后因素和预测生物标志物，帮助识别对LAG3阻断治疗反应良好的患者。 3. LAG3泛素化的临床意义： LAG3泛素化在肿瘤微环境（TME）中活跃发生，并且是LAG3阻断治疗的有效靶点。LAG3/Cbl共表达可作为预后因素和预测生物标志物，帮助识别对LAG3阻断治疗反应良好的患者。 4. 治疗潜力：研究揭示了LAG3泛素化在调节T细胞抗肿瘤免疫中的关键作用，为开发基于LAG3的检查点疗法和联合免疫疗法提供了新的方向。 4. 治疗潜力：研究揭示了LAG3泛素化在调节T细胞抗肿瘤免疫中的关键作用，为开发基于LAG3的检查点疗法和联合免疫疗法提供了新的方向。参考资料：参考资料： 1.Andrews, L.P. ∙ Marciscano, A.E. ∙ Drake, C.G. ... 1.Andrews, L.P. ∙ Marciscano, A.E. ∙ Drake, C.G. ... LAG3 (CD223) as a cancer immunotherapy target LAG3 (CD223) as a cancer immunotherapy target Immunol. Rev. 2017; 276:80-96 Immunol. Rev. 2017; 276:80-96 2.Triebel, F. ∙ Jitsukawa, S. ∙ Baixeras, E. ... 2.Triebel, F. ∙ Jitsukawa, S. ∙ Baixeras, E. ... LAG-3, a novel lymphocyte activation gene closely related to CD4 LAG-3, a novel lymphocyte activation gene closely related to CD4 J. Exp. Med. 1990; 171:1393-1405 J. Exp. Med. 1990; 171:1393-1405

免疫疗法

2024-11-20

·生物世界

Nature Immunology：王鹏华团队发现UBXN9-GLUT4调控抗病毒免疫全新机制

编辑丨王多鱼排版丨水成文在病毒感染的时候，机体细胞通过RIG-I样受体（RLR，主要包括RIG-I和MDA5）感知病毒RNA并启动早期抗病毒免疫反应。在识别病毒RNA后，RIG-I和MDA5与线粒体抗病毒信号蛋白MAVS组装形成复合物并进一步招募激活IRF3和NF-κB从而强烈诱导I/III型干扰素和大量促炎基因的转录表达。然而，RLR必须受到精准调控来区分病原和自身RNA，从而避免诸如I型糖尿病、Aicardi–Goutières综合征和皮肌炎等自身免疫性疾病发生。目前，机体对RLR及其下游信号蛋白的主要调控机制是翻译后修饰（PTM），哺乳动物体内是否存在其他对RLR及其上游的精准调控机制，仍不完全清楚。另一方面，模式识别受体（PRR）的激活会导致葡萄糖内流（glucose influx）增加、糖酵解（glycolysis）增强、三羧酸（TCA）循环的破坏以及代谢物的积累。同样，RNA病毒感染也会促进代谢重编程，这些代谢物会通过MAVS反馈抑制RLR信号传导，这种细胞代谢的重构依赖于葡萄糖转运蛋白（GLUT）。目前已发现先天免疫细胞上的Toll样受体（TLR）激活后，GLUT1可以促进细胞的糖酵解重编程【1】。然而，其他GLUT在先天免疫中的作用却完全未知。GLUT4是脂肪组织、骨骼肌和心肌中主要的胰岛素/肌肉收缩调节的葡萄糖转运蛋白，对于维持全身葡萄糖稳态至关重要。在静息状态下，GLUT4主要被隔离在细胞内的GLUT4储存囊泡（GSV）中，这些囊泡通过与高尔基体上的UBXN9（TUG）分子相互作用锚定在Golgi基质中【2】。胰岛素则通过特异性部位的内切蛋白酶切割UBXN9，从而释放GSV，使其运输至质膜，从而使GLUT4在细胞膜上发挥葡萄糖转运作用【3】。令人感兴趣的是，GLUT4是否具有其他生物学功能，尤其是免疫相关的功能目前完全未知。 2024年11月20日，美国康涅狄格大学医学院王鹏华团队在 Nature Immunology 期刊发表了题为：UBXN9 governs GLUT4-mediated spatial confinement of RIG-I-like receptors and signaling 的研究论文。该研究利用CRISPR-Cas9基因敲除、RNA病毒感染细胞和小鼠等多种体内外模型，发现了UBXN9-GLUT4轴在调控RLR信号转导和抗病毒免疫反应中的全新作用，这一作用不依赖于GLUT4作为葡萄糖转运体的经典功能。与当前认为GLUT支持PRR激活响应的观点相反，该研究发现GLUT4通过空间拖拽并将RLR限域于细胞膜，从而显著减弱抗病毒免疫反应；并进一步揭示UBXN9通过将GLUT4锚定在高尔基体基质来调控这一过程，从而维持正常的RLR信号转导。重要的是，这一机制可能在自身免疫性疾病中起作用，研究者在自身炎性皮肌病患者中观察到了相一致的结果。研究团队首先在高表达GLUT4的原代、传代肌细胞和小鼠实验中发现，敲除UBXN9会明显减弱由RIG-I和MDA5及其下游信号分子TBK1和IRF3介导的抗病毒免疫反应。而在不表达GLUT4的骨髓来源巨噬细胞和A549肺上皮细胞中，UBXN9的缺失并不影响这一抗病毒免疫反应过程，因此可见UBXN9特异性调控典型表达GLUT4的骨骼肌的RLR信号通路激活。肌肉特异性的RNA病毒（Encephalomyocarditis virus，EMCV和O'nyong-nyong virus，ONNV）感染模型实验也进一步验证了这一结果；Ubxn9-/-小鼠对致死量EMCV感染更敏感，显示出更高的死亡率，伴随心脏和循环中高病毒载量和低血清干扰素（IFN-β）水平；同样，ONNV感染的Ubxn9-/-小鼠骨骼肌中可以检出比WT小鼠更高的病毒载量。这些结果表明UBXN9促进RLR识别不同的RNA病毒并激活抗病毒反应。接下来，研究团队在肌细胞和hiPSC诱导的心肌细胞中发现，敲除或敲减GLUT4（Slc2a4）均可以显著增加RIG-I和MDA5激活介导的抗病毒免疫反应，肌肉特异性敲除GLUT4小鼠实验也证明了这一结果，表明GLUT4抑制RLR信号并促进RNA病毒感染。最近的研究表明乳酸可以影响MAVS寡聚激活并抑制RLR信号，但是，区别于研究人员一开始的推测UBXN9敲除对RLR信号激活的减轻作用是由于葡萄糖内流和升高的循环中乳酸水平导致的，尽管证实UBXN9是体内GLUT4的主要调控分子，但是研究团队发现GLUT4对RLR的调控与葡萄糖摄取和乳酸产生水平无关。进一步的实验提示RLR激活可以诱导GLUT4转位，同时UBXN9以GLUT4依赖的方式增强IFN-β产生。通过RLR-MAVS互作试验和MAVS寡聚试验，研究团队推测UBXN9-GLUT4作用于RLR信号通路的最上游，接下来，研究团队通过3T3-L1-myc-GLUT4-GFP脂肪细胞系发现，急性胰岛素刺激将GLUT4从核周区域快速转位至细胞膜后会显著抑制IFN-β产生，并且观察到胰岛素和3p-hpRNA（促进GLUT4转位至胞膜）显著增加细胞膜上的RIG-I分子，而Slc2a4-/-细胞的胞膜上几乎检测不到RIG-I的存在，提示RIG-I分子的膜转位依赖于GLUT4。在骨骼肌细胞中分离细胞膜、细胞浆和粗分线粒体组分以及VSV和EMCV感染实验进一步证实在病毒感染的过程中，GLUT4调控RIG-I的胞内重分布至细胞膜从而显著降低RLR抗病毒信号通路激活。分子克隆实验证实GLUT4通过膜内的C-terminal和loop6结构域与RLR的CARD结构域相结合并将RLR转位锚定至细胞膜上。为了理解病毒感染期间GLUT4依赖性的RLR锚定是如何发生的，研究团队聚焦于PI3K-AKT、AMPK以及c-Cbl-TC10α介导的GLUT4转运路径中的保守上游节点，并发现病毒感染通过激活AKT/AMPK及c-Cbl信号通路进一步诱导UBXN9的剪切和GSVs囊泡的释放，释放的GSVs-GLUT4将RLRs转位锚定至细胞膜。最后，研究团队观察分析了一种临床上的自身免疫性疾病-皮肌炎中的RLR和GLUT4的表达和调控情况，这类疾病以骨骼肌炎症和衰弱、升高的促炎因子表达谱和RIG-I水平为特征，这些病人样板的转录组表达谱进一步证实低表达的GLUT4及其相关基因谱与升高的RLR水平及ISG表达谱之前的紧密关联。总的来说，这项研究揭示了一种非典型的UBXN9-GLUT4轴介导空间限域作为控制RLR信号传导的主要策略，并揭示了GLUT4在调节先天免疫中的一种与葡萄糖无关的功能。该研究创新了对RLR抗病毒免疫的理解，为未来研究RLR空间调控深入细节以及RLR信号传导在代谢性和自身炎性疾病中的作用提供了新的思路。王鹏华研究团队（Wang Lab）今年已发表多篇高水平研究论文，包括2024年1月在Nature Communications发表了题为：UBR5 promotes antiviral immunity by disengaging the transcriptional brake on RIG-I like receptors 的研究论文【2】。该研究通过对375个E3泛素连接酶的CRISPR-Cas9单基因敲除筛选发现E3泛素连接酶UBR5可以通过K63泛素化减弱TRIM28的SUMO化，消除TRIM28对RLR转录的抑制作用，上调RLR的表达，增强机体细胞抗病毒免疫反应。该研究发现了RLR的新的调控机制，提出了抗病毒感染治疗中的一个新的治疗干预靶点。 2024年8月在Lancet子刊eBioMedicine发表了题为：UBXN3B is crucial for B lymphopoiesis 的研究论文【3】，揭示UBXN3B在B细胞稳态和命运中的关键调控作用，证明了UBXN3B对于骨髓中从前体B细胞阶段的B淋巴细胞生成以及病毒特异性IgM/IgG的产生至关重要。UBXN3B在清除呼吸道病毒感染和限制肺部免疫病理方面发挥了关键作用。康涅狄格大学医学院王鹏华教授为该最后通讯作者，其实验室博士生Andrew G. Harrison为论文第一作者，博士后杨多猛为论文共同通讯作者。王鹏华教授王鹏华，康涅狄格大学医学院（Uconn Health）教授，耶鲁大学客座教授。本科就读于中山大学，博士毕业于新加坡国立大学。博后在耶鲁大学研究病毒免疫和蚊虫病毒致病机理。现主攻模式识别受体，如RLR、cGAS-STING、NLRP和Caspase-4/11在它们识别病原体、激活和调控等方面的机理。在病毒方面，研究蚊虫病毒和冠状病毒的致病，传播机理。以第一或通讯作者在Science、Nature Immunology、Nature Communications、EMBO、Trends in Immunology等国际顶级期刊发表多篇研究论文，目前共发表论文100多篇，包括多篇Cell、Science和Nature。论文链接： 1. https://www.nature.com/articles/s41590-024-02004-7 2. https://www.nature.com/articles/s41467-024-45141-1 3. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2024.105248 设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群微信加群为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味

基因疗法临床1期