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更新于：2025-05-07

PDZK1IP1

更新于：2025-05-07

基本信息

别名

17 kDa membrane-associated protein、DD96、MAP17

+ [5]

简介

Auxiliary protein of electrogenic Na(+)-coupled sugar symporter SLC5A2/SGLT2 and SLC5A1/SGLT1 (PubMed:34880493, PubMed:37217492, PubMed:38057552). Essential for the transporter activity of SLC5A2/SGLT2 but not SLC5A1/SGLT1 (PubMed:37217492).

关联

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647

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2025-07-01·International Journal of Cardiology

Sjögren's syndrome and pulmonary hypertension: Exploring the intricate link with interstitial lung disease

Article

作者: Pagnoni, G ; Campani, C ; Coppi, F ; Mattioli, A V ; Boriani, G ; Giuggioli, D ; Vacchi, C ; Grossule, F

BACKGROUNDPrimary Sjögren's syndrome (pSS) is a systemic autoimmune disease commonly presenting with sicca symptoms and, in approximately one-third of cases, extra-glandular manifestations, including pulmonary involvement. Pulmonary hypertension (pH) is a recognized, though less frequently studied, complication in pSS, particularly in patients with interstitial lung disease (ILD). This study evaluates the prevalence of PH in pSS and the relationship between ILD and cardiovascular risk in this population.METHODSThis cross-sectional study included 63 patients with pSS, diagnosed according to ACR/EULAR criteria. Among them, 24 patients (38.1 %) had ILD, with 9 presenting pulmonary fibrosis. Comprehensive evaluations were conducted, including 2D/3D echocardiography, HRCT, and pulmonary function tests. Right heart catheterization confirmed PH when indicated. Patients were categorized into pSS-ILD and pSS-noILD groups for comparative analysis.RESULTSThe cohort comprised 7 males (11.1 %) and 56 females (88.9 %), with a mean age of 69.1 ± 12.5 years. The prevalence of PH was low (1.6 %), with only one confirmed case via right heart catheterization, significantly below previous reports. Notably, pSS-ILD patients were older (77.1 ± 10.7 years) and diagnosed with pSS later (68.5 ± 12.6 years; p = 0.001) than pSS-noILD patients. Cardiovascular comorbidities, including arterial hypertension (32.8 %) and dyslipidemia (24.2 %), were more prevalent in pSS-ILD patients (p = 0.003 and p = 0.001, respectively). Pulmonary function tests revealed lower FVC (2.23 ± 0.70 vs. 2.98 ± 0.56; p = 0.004) and DLCO-Sb (3.87 ± 1.52 vs. 5.31 ± 1.26; p = 0.017) in pSS-ILD patients, indicating reduced lung function. Echocardiographic findings showed higher sPAP values (>35 mmHg) and reduced TAPSE/sPAP ratios in the pSS-ILD group (p = 0.028 and p = 0.026, respectively), suggesting early signs of right ventricular impairment.CONCLUSIONSPH prevalence in pSS is lower than previously reported, likely due to rigorous diagnostic criteria. Patients with pSS-ILD exhibit a higher risk of cardiovascular comorbidities and lung function decline. Echocardiographic monitoring of parameters like TAPSE/sPAP may aid in early PH detection, emphasizing the need for tailored management in pSS-ILD patients. Further studies are warranted to explore PH subtypes in diverse populations and to optimize follow-up protocols for at-risk patients.

2025-04-01·Echocardiography

TAPSE/sPAP and Inferior Vena Cava as a Risk Stratification Model in PAH: When the Pipe and Pump Are Not Enough

Letter

作者: Vizza, Carmine Dario ; Mihai, Alexandra ; Manzi, Giovanna ; Recchioni, Tommaso

2025-04-01·Angiology

The Influence of Preoperative Right Ventricle to Pulmonary Arterial Coupling on Short- and Long-Term Prognosis in Patients Who Underwent Transcatheter Aortic Valve Implantation

Article

作者: Boztosun, Bilal ; Hakgor, Aykun ; Olgun, Fatih Erkam ; Akhundova, Aysel ; Yazar, Arzu ; Savur, Umeyir ; Kahraman, Basak Catalbas ; Kenger, Melike Zeynep ; Dursun, Atakan

The present study evaluated the prognostic significance of right ventricular-pulmonary arterial (RV-PA) coupling, assessed by the tricuspid annular plane systolic excursion to systolic pulmonary artery pressure (TAPSE/sPAP) ratio, in patients undergoing transcatheter aortic valve implantation (TAVI) for severe aortic stenosis (AS). This retrospective, single-center study involved 403 patients (mean age: 78.2 ± 8.4; 50.9% female). RV-PA coupling was categorized based on the pre-procedural TAPSE/sPAP ratio: severe uncoupling (≤0.32), moderate uncoupling (0.32–0.55), and normal coupling (>0.55). The study primary endpoints were in-hospital mortality and 2-year all-cause mortality. Multivariate logistic regression revealed that the TAPSE/sPAP ratio is an independent predictor of both in-hospital (adjusted OR: 0.61, 95% CI [0.44–0.84], P = .002) and 2-year mortality (adjusted OR: 0.69, 95% CI [0.56–0.85], P = .001). Severe uncoupling was strongly associated with increased 2-year mortality (adjusted OR: 3.92, 95% CI [1.67–9.20], P = .002). Our study establishes a significant association between reduced preoperative TAPSE/sPAP ratios and increased risks of both in-hospital and 2-year all-cause mortality in patients undergoing TAVI for severe AS. These results highlight the prognostic utility of evaluating RV-PA coupling. Incorporating this metric into preoperative risk stratification could potentially refine prognostic accuracy and inform clinical decision-making.

项与 PDZK1IP1 相关的新闻（医药）

2024-11-14

·ioncology

2024 ESMO ASIA丨一文纵览上消化道肿瘤领域精彩壁报！

编者按 2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA 2024）将于当地时间12月6~8日在新加坡召开，届时将公布多项全球及亚太地区的最新科研和临床进展，进一步推动领域内的学术交流。目前大会官网已披露了摘要标题，《肿瘤瞭望消化时讯》特此整理了食管癌、胃癌、胰腺癌等上消化道肿瘤领域的摘要标题，带您快速浏览大会的精彩资讯！胃癌 183P-HER2过表达或无过表达时胃腺癌对新辅助化疗的反应：一项前瞻性观察研究作者：Pratap K.Deb（印第安纳州加尔各答） 157P-腹膜转移胃癌分化轨迹和耐药特征的单细胞表征作者：Haoxin Peng（中国北京） 158P-SOX方案联合伊尼妥单抗一线治疗HER2阳性晚期胃癌的最新疗效与安全性作者：Ying Kong（中国济南） 159P-B细胞的空间组织在胃癌预测和预后中的作用作者：Ryan Tay（新加坡） 160P-胃癌腹膜转移的腹膜生态位进化和微环境重塑作者：Joseph J.Zhao（新加坡） 161P-评估口服维生素B12治疗胃癌患者全胃切除术后维生素B12缺乏症的多中心随机对照试验的Ⅱ期研究作者：Three Aoyama（日本横滨） 162P-围手术期FLOT治疗胃癌和胃食管交界处癌实现PCR的疗效：单机构经验的回顾性分析作者：Xue Ru Ting（乔治市，MY） 163P-腹腔镜辅助胃切除术和常规胃切除术胃癌患者术后饮食摄入量的比较作者：Junya Morita（日本横滨） 164P-一项评估安罗替尼联合特瑞普利单抗作为一线方案治疗PS 2晚期胃癌患者的疗效和安全性的开放标签、单臂、Ⅱ期试验作者：刘可（中国上海） 165P-局部晚期胃癌新辅助治疗后病理完全缓解的预后分析：一项全国性、多中心、回顾性研究作者：Jie Chen（中国上海） 166P-幽门螺杆菌感染胃癌样本中CHOP、GRP94和干性状态之间的相互作用作者：Fatemeh Alizadeh（马什哈德，爱尔兰） 167P-与老年Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者早期复发相关的因素：一项回顾性队列研究作者：Yu-Hsuan Shih（台中市） 168P-肌肉减少症作为接受手术和辅助化疗的Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者的预后指标作者：Jeong Eun Kim（韩国光明） 169P-真实世界研究中PD-1抑制剂、曲妥珠单抗和一线化疗治疗HER-2阳性晚期胃癌的疗效和预后作者：刘宝瑞（中国南京） 170P-通过多模式血浆游离DNA分析鉴别恶性和良性胃病变作者：Ho D.Vo（越南胡志明市） 171P-一项关于80岁及以上Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者辅助S-1化疗的多中心调查作者：Ai Harinauchi（日本） 172P-环状RNA谱确定circATXN1失调可作为胃癌的一个增殖因子和预后标志物作者：Jie Chen（中国上海） 173P-胃腺癌位置重要吗？来自单个肿瘤中心的回顾性研究作者：Alaaeldin Shablak（英国南安普敦） 175P-副干酪乳杆菌ZJUZ2-3通过3-IAA抑制NF-κB通路来抑制胃肿瘤发生作者：Rui Yang（中国杭州） 176P-DHX9及其靶基因AURKA通过PI3K/AKT和TNF信号通路在胃癌中的功能和机制作者：Zuhua Chen（中国武汉） 177P-HGF介导的MAP17在胃癌细胞增殖和转移中的重要作用作者：ByeongIl Jang（韩国大邱）食管癌 178P-KEYNOTE-859研究更新：帕博利珠单抗+化疗治疗晚期HER2阴性胃癌或胃食管结合部（G/GEJ）癌作者：Lina Yin（美国凯尼尔沃思） 179P-个性化微小残留病分析可预测接受根治性放疗的食管癌的预后作者：Lin-Rui Gao（中国北京） 180P-微创海绵细胞学检查在食管鳞状细胞癌和胃贲门腺癌筛查中的应用评估作者：Zhiyuan Fang（中国北京） 181P-围手术期亚叶酸、奥沙利铂、多西紫杉醇和S-1（LOTS）治疗局部晚期胃癌或胃食管结合部腺癌的疗效、安全性及游离DNA分析：一项前瞻性Ⅱ期试验作者：Chih Chieh Yen（台南市中环） 182P-东亚地区HER2阳性局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌患者的真实世界治疗模式作者：Do-Youn Oh（韩国首尔） 144P-辅助放化疗在食管角化鳞状细胞癌治疗中的作用作者：Mohamed Z.Elkarany（亚历山大市，EG） 186P-每周对比每月新辅助顺铂和氟尿嘧啶放化疗方案在局部区域食管鳞状细胞癌中的疗效和安全性作者：Cheng-Lun Lai（台湾台中市） 187P-卡瑞利珠单抗在晚期食管癌中的有效性、安全性和使用模式：基于来自三项前瞻性观察性队列研究的987例患者的个体病例数据（IPD）汇总分析作者：鲁智豪（中国北京） 188P-原发肿瘤和淋巴结病理消退对新辅助化疗免疫治疗后局部晚期食管鳞状细胞癌患者复发和生存率的影响作者：Yixin Li（中国南京） 189P-NC18（一种新型HER2靶向ADC）对Enhertu耐药CDX模型的优越的抗肿瘤活性作者：Zhi Li（中国北京） 190P-替雷利珠单抗治疗食管癌的系统评价和荟萃分析作者：Hashim Talib Hashim（Karbala） 191P-来自印度南部的资源有限环境中接受多模式治疗的非转移性癌食管患者的真实世界数据作者：Ravi Teja R.Matta（印第安纳州拉贾蒙德里） 192P-探索氯硝柳胺在食管鳞状细胞癌中对EHMT2的调节作用作者：I-Chen Wu（台湾高雄市） 193P-DCLK1的激酶活性驱动其在食管鳞状细胞癌中的促干性作用作者：Yuping Yang（中国福州） 194P-呋喹替尼联合S-1治疗一线免疫治疗失败后ESCC患者的剂量探索结果更新作者：Ningning Li（中国北京） 195P-miR-10a-5p靶向TFAP2C促进食管癌的顺铂耐药作者：Kiran Pasbola（印第安纳州新德里） 196P-可切除胃和胃食管结合部癌的围手术期FLOT+免疫治疗的系统评价和荟萃分析作者：Lorenz Fort E.Revillas（奎松市，菲律宾） 198P-新辅助多西他赛加顺铂、5-FU治疗可切除局部晚期食管鳞状细胞癌后，辅助纳武利尤单抗治疗的疗效和安全性作者：Nozomu Ogura（日本） 244P-基因组分析检测对胃肠道神经内分泌癌治疗结果的影响作者：Toshiki Ozato（日本冈山） 263TiP-TroFuse-015：TROP2定向抗体-药物偶联物sac-TMT对比医生选择的方案治疗经治转移性胃食管腺癌的Ⅲ期研究作者：Kohei Shitara（日本） 264TiP-一项评估德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）联合rilvegostomig和化疗治疗HER2阳性（HER2+）和HER2低表达的胃或胃食管结合部腺癌（GEJA）患者的Ⅰb/Ⅱ期开放标签研究：DESTINY-Gastric03研究第4部分作者：Yelena Y.Janjigian（美国纽约） 265TiP-Ⅰ/Ⅱ期开放标签、伞式平台设计的研究药物联合或不联合pembrolizumab和/或化疗对既往接受过PD-（L）1抑制剂治疗的晚期食管癌患者的研究：KEYMAKER-U06子研究作者：Sean Kato（日本） 266TiP-替雷利珠单抗联合S-1对于新辅助免疫化疗后根治性切除术后残留原发病灶和淋巴结阴性食管鳞状细胞癌患者的疗效：一项Ⅱ期多中心试验（PPIO-008）作者：Yingjian Wang（中国重庆） 267TiP-CHAPTER-GIST-101：pimitespib联合伊马替尼治疗伊马替尼难治性胃肠道间质瘤患者的Ⅰ期研究作者：WeiPeng Yong（新加坡）胰腺癌 250P-评估液体活检衍生的循环肿瘤DNA（ctDNA）作为预测生物标志物对早期胰腺癌治疗反应的影响作者：Hashim Talib Hashim（Karbala） 252P-XELOXIRI方案在不可切除胰腺导管腺癌患者中的安全性和有效性作者：Biyang Cao（中国北京） 253P-预后营养指数是接受新辅助化疗和手术切除的胰腺癌患者继续S-1辅助化疗的独立危险因素作者：Shinnosuke Kawahara（日本横滨） 255P-NALLONG研究的亚洲队列中既往接受过脂质体伊立替康治疗的转移性胰腺导管腺癌长期幸存者的真实世界结果作者：Chang hoon Yoo（韩国首尔） 256P-胰腺导管腺癌中的PIK3CA突变作者：Omali Pitiyarachchi（澳大利亚兰德威克） 257P-“H”至“H”精准新辅助化疗可提高胰腺癌的可切除率作者：Yonggang He（中国重庆） 258P-真实世界背景下晚期胰腺癌患者治疗方案和总生存期的当前趋势作者：Hiroshi Imaoka（日本） 259P-伊立替康脂质体为基础的方案在中国晚期胰腺癌患者中的应用：一项前瞻性、多中心、观察性真实世界研究作者：Jin Xu（中国上海） 260P-NALIRIFOX作为基于吉西他滨的化疗后转移性胰腺癌的后续治疗：单中心真实世界经验作者：Hisn-Chen Lin（台湾嘉义市）（来源：肿瘤瞭望消化时讯）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

临床2期放射疗法

2023-04-03

·生物制品圈

靶向糖酵解途径！相关药物上市及临床研发汇总

前言肿瘤细胞和免疫细胞的代谢特征是有氧糖酵解，因此可以通过靶向糖酵解的转运蛋白和关键酶来实现对癌症和糖尿病等多种疾病的治疗。 01 Warburg效应糖酵解与氧化磷酸化是细胞采用的两种主要代谢途径，由于糖酵解不依赖氧气，所以细胞在有氧气的正常情况下多采用氧化磷酸化来产生ATP，一般只有在缺氧或氧气含量较低时，细胞才会采用低效的糖酵解来满足能量需求。但肿瘤组织中存在着Warburg效应，即在有氧状态下，肿瘤细胞仍会优先选择糖酵解，而不是选择能够高效产能的氧化磷酸化来提供肿瘤细胞所需能量。（在一个世纪前，奥托·瓦伯格（Otto Warburg）观察线粒体呼吸链复合物IV时，发现体外肿瘤组织切片即使在氧气存在下也会使用大量葡萄糖产生乳酸，他将这种现象称为有氧糖酵解，后来也被人称作Warburg效应。）巨噬细胞和T细胞被发现在肿瘤微环境和过度炎症环境中，也存在Warburg效应。这些证据表明代谢重编程在包括肿瘤在内的免疫调节中发挥重要意义。图1 糖酵解示意图 02 糖酵解异常与多种疾病相关2.1 糖尿病糖尿病患者的低胰岛素水平会导致高血糖，血液中的葡萄糖水平升高导致细胞无法正确吸收葡萄糖。肝细胞中的糖酵解控制着肝脏葡萄糖的产生，当葡萄糖在肝脏中产生过多而无法被身体分解时，就会进一步导致高血糖。2.2 遗传病由于代谢途径的重要性，糖酵解突变通常意味着细胞无法呼吸，从而导致细胞死亡。目前也发现了一些突变，例如丙酮酸激酶缺乏症，红细胞己糖激酶缺乏，葡萄糖-6-磷酸转移酶缺乏，磷酸果糖激酶缺乏等，都会导致慢性溶血性贫血。2.3 癌症恶性肿瘤细胞的糖酵解利用率远高于正常细胞。肿瘤起源时，有限的毛细血管通常会导致肿瘤细胞内缺氧，因此这些细胞依赖于糖酵解这种厌氧代谢过程。肿瘤细胞过度表达特定的糖酵解酶，从而导致更高的糖酵解速率。研究发现通过靶向转运蛋白和糖酵解的关键酶，可以实现对肿瘤，糖尿病等疾病的缓解和治疗，目前的糖酵解靶点主要集中在葡萄糖转运蛋白，钠-葡萄糖连接转运蛋白，己糖激酶，果糖-2，6-二磷酸酶3，丙酮酸激酶，3-磷酸甘油醛脱氢酶和乳酸脱氢酶等，本文汇总了针对这些蛋白的药物上市及临床研究情况。 03 糖酵解靶点药物3.1 葡萄糖转运蛋白 (GLUT)GLUT是一类负责机体葡萄糖进出细胞的关键门控蛋白。在大部分肿瘤中，缺氧的肿瘤微环境诱导GLUT1的高表达，提高肿瘤细胞对葡萄糖的摄取能力。2014年清华大学医学院颜宁教授团队发表在《Nature》杂志上的工作首次解析了人源葡萄糖转运蛋白GLUT1的晶体结构，初步揭示其工作机制以及相关疾病的致病机理，为人类攻克癌症、糖尿病等重大疾病做出重要作用。靶向GLUT的药物有7款进入临床研究(表1)，还有6款处于临床前研究阶段。GLUT靶点药物针对的适应症以糖尿病和肿瘤为主。表1 进入临床的GLUT靶点药物3.2 钠-葡萄糖连接转运蛋白 (SGLT)SGLT是人体中负责葡萄糖重吸收的重要转运蛋白，能够利用钠离子的电化学势进行葡萄糖的逆浓度梯度转运。在人体中的SGLT蛋白家族中，SGLT1和SGLT2两个蛋白对葡萄糖的吸收和稳态最为关键。2021年12月美国斯坦福大学冯亮课题组在Nature杂志首次报道了人源SGLT1结构，同期北京大学、北大-清华生命科学联合中心陈雷研究员团队首次报道了人源SGLT2-MAP17复合物与抑制剂恩格列净结合的结构。2022年10月陈雷研究组在Nature Communications杂志发表了人源SGLT1-MAP17复合物与抑制剂LX2761结合的结构。SGLT2靶点药物已有11款被批准上市，其中4款也已经进入中国市场。SGLT的抑制剂均是以天然产物根皮苷的结构为基础优化产生。SGLT1靶点药物中，美国药企Lexicon Pharmaceuticals研发的Sotagliflozin（索格列净）已经在美国申请上市，用于治疗1型糖尿病和心脏衰竭，其针对血栓形成的临床试验也在美国等15个国家进入了临床3期阶段。此外，还有国企通化东宝子公司的THDBH101在国内正在进行针对2型糖尿病的临床研究。图2 SGLT靶点药物汇总3.3 己糖激酶(HK)HK是糖酵解过程中的第1个限速酶，使葡萄糖磷酸化为6-磷酸葡萄糖。HK有四种亚型（HK1–4），I型、II型、III型为三种同工酶。HK1普遍表达，而HK2在胰岛素敏感的脂肪组织和肌肉中表达，并在许多癌细胞中过度表达。HK靶点药物针对的适应症，以糖尿病和肿瘤较多。HK抑制剂药物只有一款上市药物，2款进入临床2期，1款处于临床前阶段。其中德国Angelopharm公司开发的Lonidamine（氯尼达明，商品名Doridamina）在1986年作为抗肿瘤药在意大利上市，可用于各种肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、肺癌及脑瘤等的治疗。多个机构研发的2-脱氧-D-葡萄糖均在美国开展关于癫痫发作和前列腺癌治疗的临床2期研究。巴西坎皮纳斯州立大学开发的WP-1122在巴西已经开展关于新型冠状病毒感染和成人呼吸窘迫综合征的临床2期研究。英国Istesso公司研发的IST-3目前还在临床前阶段，已被证明针对多发性硬化症有较好治疗效果。2022年10月厦门大学张杰教授研究组在Nature Metabolism杂志上发表的文献还指出HK2抑制剂氯尼达明可改善阿尔茨海默病（AD）小鼠认知功能障碍的作用。图3 己糖激酶2缺乏可清除β-淀粉样蛋白3.4 葡萄糖激酶（glucokinase，GK）HK‐Ⅳ 又称为葡萄糖激酶（glucokinase，GK），属于HK家族的一种亚型，在肝和胰腺中发挥酶活性。GK抑制剂药物也只有一款上市药物，5款进入临床阶段。上海华领医药研发的华堂宁，又称为多格列艾汀，是首次在中国推出的2型糖尿病全球首创新药（2022年9月在国内上市）。美国药企辉瑞研发的PB-201在中国已经进行以2型糖尿病为适应症的临床3期研究。此外还有4个药物进行临床2期阶段，分别为美国药企礼来研发的盐酸亚格拉汀，日本药企Teijin研发的TMG-123，美国药企vTv Therapeutics研发的TTP-399和以色列药企Vidac Pharma研发的Tuvatexib。这些研究药物的适应症也大部分为糖尿病。图4 已上市和处于临床阶段的GK靶点药物3.5 磷酸果糖激酶-2/果糖-2，6-二磷酸酶3（PFKFB3）PFKFB在内的双功能酶家族调控糖酵解过程中的第2个限速酶磷酸果糖激酶（phosphofructokinase，PFK），PFKFB在许多癌症中过度表达，为癌症治疗提供了靶点。PFKFB3抑制剂有3个在研药物，包括一个1期临床（美国路易斯维尔大学的PFK-158，实体瘤）和两个临床前药物（美国路易斯维尔大学的3-PO，Gero Discovery的AZ-67，分别在胶质母细胞瘤和神经系统变性病中进行研究）。3.6 丙酮酸激酶（PK）PK是糖酵解过程中的第3个限速酶，存在四种亚型：PKL、PKR、PKM1和PKM2。PKM2在肿瘤细胞和肿瘤相关成纤维细胞中过表达。PK调节剂包括激动剂和抑制剂。多种肿瘤细胞高表达具有低活性的PKM2（二聚体），当通过激动剂将低活性的PKM2二聚体转变为高活性的四聚体后，有利于抑制糖酵解过程，阻断肿瘤细胞的增殖作用。目前已经有2款PK调节剂被批准上市，美国药企Agios的Mitapivat于2022年2月被美国FDA批准治疗溶血性贫血和红细胞丙酮酸激酶缺乏症，多年被用于非洲锥虫病的美拉胂醇。此外还有4个药物进入临床研发阶段（表2）。表2 进入临床研发阶段的PK药物3.7 3-磷酸甘油醛脱氢酶 (GAPDH)GAPDH是糖酵解中的关键酶，催化3-磷酸甘油醛脱氢氧化成为1,3-二磷酸甘油酸，并最终将能量转移给ADP生成ATP。GAPDH主要调节癌症、内吞作用、胞吐作用和细胞凋亡等过程。美国药企渤健的富马酸二甲酯（DMF）于2013年在美国首次上市，并于2021年4月被中国批准用于治疗多发性硬化症（目前已纳入国家医保目录），欧盟在2017年6月批准用于治疗斑块状银屑病。DMF一直被认为是Nrf2激动剂，最近发表在Science期刊上的研究表明DMF治疗多发性硬化症是通过抑制GAPDH发挥作用的。瑞士药企诺华公司开发的GAPDH和SIAH1抑制剂Omigapil针对帕金森病(PD)和肌萎缩侧索硬化症(ALS)的临床研究已经终止，但Santhera Pharmaceuticals 购买了该化合物用于开发临床1期研究治疗先天性肌营养不良症(CMD)。3.8 乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）LDH催化糖酵解过程中的最后一步，使乳酸和丙酮酸相互转化。LDH 直接受 c-myc 致癌基因调节，因此遗传或药理学抑制可以减少myc依赖性肿瘤。法国药企Biocodex SAS开发的司替戊醇于2007年1月在欧盟获批上市用于青少年肌阵挛性癫痫的治疗，目前已在10个国家和地区上市，适应症包括CDKL5缺乏症，癫痫发作和Dravet综合征。加拿大药企Chinook开发的CHK-336在美国开展治疗原发性高草酸尿症的临床1期研究。2022年12月西奈山伊坎医学院金坚教授团队发表在Journal of Medicinal Chemistry杂志上的文章报道了首例降解LDH的PROTAC分子MS6105。图5 肿瘤中糖酵解引起的代谢重编程总结随着对糖酵解与多种疾病关系的更多了解，目前研究已经充分证明通过调节糖酵解各个途径可以有效治疗肿瘤、糖尿病、溶血性贫血、癫痫等多种疾病。本文针对糖酵解转运蛋白和关键酶的调节剂药物的上市和临床研究情况进行了详细梳理，希望给从事糖酵解领域的研究人员提供思路。参考资料：1.智慧芽-全球新药情报库2.abcam官网3.vibaike官网4.北京大学新闻网5.Abdel-Wahab, Ali F et al. “Targeting glucose metabolism to suppress cancer progression: prospective of anti-glycolytic cancer therapy.” Pharmacological research vol. 150 (2019): 104511. doi:10.1016/j.phrs.2019.1045116.Kornberg, Michael D et al. “Dimethyl fumarate targets GAPDH and aerobic glycolysis to modulate immunity.” Science vol. 360,6387 (2018): 449-453. doi:10.1126/science.aan46657.Leng, L., Yuan, Z., Pan, R. et al. Microglial hexokinase 2 deficiency increases ATP generation through lipid metabolism leading to β-amyloid clearance. Nat Metab 4, 1287–1305 (2022). https://doi.org/10.1038/s42255-022-00643-48.Paul, Sumana et al. “Tumor glycolysis, an essential sweet tooth of tumor cells.” Seminars in cancer biology vol. 86,Pt 3 (2022): 1216-1230. doi:10.1016/j.semcancer.2022.09.0079.其他公开信息和资料

细胞疗法临床研究

2022-11-21

·生物谷

Nature子刊：揭示人源葡萄糖转运子SGLT1的抑制机制

钠-葡萄糖共转运蛋白（SGLT）是人体中负责葡萄糖重吸收的重要转运蛋白，能够利用钠离子的电化学势进行葡萄糖的逆浓度梯度转运钠-葡萄糖共转运蛋白（SGLT）是人体中负责葡萄糖重吸收的重要转运蛋白，能够利用钠离子的电化学势进行葡萄糖的逆浓度梯度转运1。在人体中的SGLT蛋白家族中，SGLT1和SGLT2两个蛋白对葡萄糖的吸收和稳态最为关键。其中，SGLT1由SLC5A1基因编码，主要在小肠和肾脏近曲小管S3节段表达4，负责肠道中食物来源的葡萄糖及原尿中残余葡萄糖的重吸收，并且还有水通道的功能5。SGLT1的失活突变会导致肠道葡萄糖-半乳糖吸收不良症1；SGLT2由SLC5A2基因编码，主要在肾脏近曲小管S1和S2节段表达，负责原尿中90%的葡萄糖重吸收2，SGLT2的失活突变会导致家族性肾尿糖2,3。作为II型糖尿病治疗的重要靶点，利用SGLT2抑制剂来治疗糖尿病的思路就是通过抑制SGLT2的糖转运功能，使得SGLT2无法从原尿中重吸收葡萄糖，导致多余的葡萄糖从尿液中排出以达到间接降低血糖的目的。已经有很多SGLT2抑制剂如恩格列净（Empagliflozin）、卡格列净（Canagliflozin）、达格列净（Dapagliflozin）6等小分子药物被研发出来用于临床治疗II型糖尿病。此外，最近的临床试验表明，与单独使用SGLT2抑制剂相比，同时抑制SGLT1和SGLT2在治疗II型糖尿病中可能会更有优势7，并且靶向SGLT1的抑制剂还有治疗便秘的效果8。 SGLT的抑制剂均是以天然产物根皮苷的结构为基础优化产生，根据它们的选择性可以将这些抑制剂分为三类：SGLT2特异性抑制剂，如恩格列净（Empagliflozin），卡格列净（Canagliflozin），达格列净（Dapagliflozin）等；SGLT1特异性抑制剂，如KGA-2727，mizagliflozin以及SGLT1-SGLT2非选择性抑制剂，如LX2761，索格列净（sotagliflozin）等。因此，了解这些药物是如何抑制SGLT的功能对于药物开发和优化具有重要意义。 2021年12月，北京大学未来技术学院分子医学研究所、北大-清华生命科学联合中心陈雷研究员研究组在Nature杂志首次报道了人源SGLT2-MAP17复合物与抑制剂恩格列净结合的结构9，同时，美国斯坦福大学冯亮课题组也在同期杂志上发表了人源SGLT1无配体结合状态的向内开口的结构10。但是SGLT1与抑制剂结合的模式，以及某些SGLT1特异性抑制剂的选择性机制仍然是未知的。陈雷研究组在Nature Communications杂志发表了题为“Structural mechanism of SGLT1 inhibitors”的研究论文，该研究通过单颗粒冷冻电镜解析了人源SGLT1-MAP17复合物与抑制剂LX2761结合的高分辨结构。图1. SGLT1与MAP17相互作用及hSGLT1-MAP17复合体的电子密度图 SGLT1与SGLT2的分子量接近，序列相似性较高，单独解析SGLT1蛋白的结构具有一定的挑战性。作者发现SGLT1与SGLT2的TM13上与MAP17相互作用的氨基酸高度一致，推测SGLT1可能也可以与MAP17形成复合体。随后，这个猜想得到了实验的证实。在此基础上，作者利用了在解析SGLT2结构中发明的“三接头策略”来进行SGLT1结构的解析：作者将GFP融合在SGLT1的胞内区，将GFP纳米抗体融合在MAP17胞内端11，获得了具有功能同时又适合冷冻电镜研究的蛋白。作者通过冷冻电镜单颗粒分析方法解析了人源SGLT1-MAP17复合体与抑制剂LX2761结合状态的高分辨率结构（图1）。通过结构比较发现，SGLT1与SGLT2的结构十分相似，具有相似的结构特征和拓扑特征。与无配体结合状态的SGLT1不同，抑制剂LX2761将SGLT1锁定在向外开放的构象（图2）。LX2761的糖基头部结合在SGLT1的底物结合位点，通过疏水相互作用与底物结合位点的氨基酸相互作用，长链尾巴向外延伸，阻塞胞外区的通道入口。作者将SGLT1的L274和D454分别突变为丙氨酸发现，突变的SGLT2降低了和抑制剂的结合，减弱了抑制剂的抑制作用。图2. 抑制剂LX2761的结合位点为了解释SGLT1特异性抑制剂mizagliflozin的选择性机制，作者将SGLT1和SGLT2的抑制剂结合口袋进行了比较，发现在SGLT1中的结合口袋要略大于SGLT2，而这一差异来源于SGLT1第160位氨基酸的差异：SGLT1第160位丙氨酸对应于SGLT2的第157位缬氨酸。作者通过分子动力学模拟对mizagliflozin与SGLT1的结合模式进行了模拟，并将模拟结果与SGLT2的结构进行了比对。结果发现，由于LX2761的中央苯环基团被mizagliflozin的异丙基吡唑基取代，在SGLT2的V157位氨基酸处形成了空间冲突，这可能导致了mizagliflozin对SGLT2的效力降低。因此，作者分别构建了SGLT1的A160V和SGLT2的V157A突变体，发现在SGLT1中将A突变为V会降低mizagliflozin的效力，而在SGLT2中将V突变为A则会提高mizagliflozin的效力。因此，作者鉴定了SGLT1的A160为影响Mizagliflozin选择性的主要位点之一。同时，由于SGLT1也可以作为水通道发挥作用，作者也对抑制状态下的SGLT1结构进行了水通道的计算，结果发现在被抑制剂抑制的状态下，SGLT1中的水通道也被LX2761所阻塞，其通道大小无法通过水分子。结合先前发表的无配体结合状态的SGLT1的结构，作者也将向内开放的SGLT1与向外开放的SGLT1结构进行了比对，描绘了SGLT1在开放和关闭状态之间的构象变化。其中，作者发现有些螺旋的位置基本不发生变化，即TM1，2，6，7，11，12，13，作者把这些螺旋命名为恒定模块（constant module）；其他螺旋则发生较大的构象变化，包括TM0，3，4，5，8，9，10，这些螺旋被命名为运动模块（moving module）。其中，TM10上F453的运动介导了胞外门控的开放，TM3上的Y290介导了胞内门控的开放。综上所述，作者通过冷冻电镜对SGLT1-MAP17复合物和抑制剂的结构进行解析，发现抑制剂将SGLT1锁定在向外开放状态，确定了SGLT1抑制剂的结合位点和结合模式，在一定程度上解释了SGLT1选择性抑制剂的机制，为进一步优化SGLT1和SGLT2特异性抑制剂提供了结构基础。

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