RAC2

吸烟仍然是世界范围内最可预防的死亡和肺部疾病病因。吸烟引起慢性阻塞性肺病(f chronic obstructive pulmonary disease，COPD)等多种肺部疾病，其对于免疫细胞（尤其是肺泡巨噬细胞）的损伤是重要因素。 香烟烟雾改变肺泡巨噬细胞表型（Thorax 2022） 01 杀菌和吞噬功能受损 肺泡巨噬细胞（Alveolar macrophages)通过Toll样受体（TLR）检测和吞噬外来颗粒和微生物，是抗感染免疫反应的第一步。其中TLR2和TLR4识别细菌分泌的脂多糖LPS，是关键的模式识别受体。 与非吸烟者相比，吸烟者的肺泡巨噬细胞中TLR2表达降低，即使在LPS刺激下mRNA和蛋白表达水平也不会增加。 吸烟者，肺泡巨噬细胞TLR4表达也会减少，且细胞内ROS增加，抗氧化谷胱甘肽减少，这与氧化应激和肺部炎症有关，在肺气肿的发病机制中可见。 *肺泡巨噬细胞标志物（CD206+CD169+） *间质巨噬细胞标志物（(CD206+CD169−） 吸烟者的肺泡巨噬细胞的自噬也发生缺陷，从而清除非必需或者功能障碍细胞的能力减弱，清除细胞内结核分枝杆菌的能力减弱，所以吸烟者更容易患肺结核病。 Thorax 2022 02 ROS产生失平衡 ROS是肺泡巨噬细胞发挥其抗感染功能必不可少的分子，由NADPH氧化酶2(NOX2)催化产生。NOX2的激活需要细胞质亚基(p40phox、p47phox和p67phox)和鸟苷结合Rac2转位到膜结合的异二聚体细胞色素上。 香烟的烟雾已被证明可以增加肺泡巨噬细胞内ROS，并以尼古丁依赖的方式激活细胞能量传感器AMP活化蛋白激酶，导致IL-8产生增加，促进肺部炎症。 香烟烟雾中含重金属镉，可以损伤肺泡巨噬细胞的正常抗感染所需的ROS，所以吸烟者容易发生下呼吸道的感染。 03 线粒体功能异常 线粒体通过氧化磷酸化通过ATP产生大量能量，是细胞的能量库。来自COPD患者的肺泡巨噬细胞增加了基础线粒体ROS(mROS)的表达，但不能增加肺炎链球菌感染细胞的mROS的产生。来自COPD的MDMs在应对氧化应激时增加了mROS，但线粒体膜电位降低，表明线粒体功能失调。 04 铁稳态和氧化损伤 铁稳态在肺健康很重要。过量的铁，以“自由”形式产生有毒的活性羟基，并有利于细胞内细菌生长，如结核分枝杆菌。吸烟者、慢性阻塞性肺病和肺癌患者的细胞内铁增加。 与非吸烟者相比，吸烟者的肺泡巨噬细胞细胞外铁释放量更高，加重肺部氧化损伤和炎症。 05 胞葬作用降低 肺泡巨噬细胞通过胞葬作用（Efferocytosis）清除急性肺部炎症中凋亡的中性粒细胞，以防止对自身蛋白的炎症反应。 同非吸烟人群相比，吸烟者肺泡巨噬细胞的胞葬作用减弱。 肺泡巨噬细胞利用包括CD44（透明质酸受体）在内的细胞表面受体识别凋亡细胞，CD44在吸烟者表达水平较低。 香烟烟雾诱导的肺泡巨噬细胞吞噬体和溶酶体融合缺陷。 香烟烟雾对Rac1和RhoA通路有拮抗作用，影响胞葬作用和炎症消退。 06 表面活性剂稳态维护功能障碍 肺泡上皮细胞产生表面活性剂，维持肺泡的表面张力，防止肺泡塌陷。肺泡巨噬细胞清除受损和氧化的表面活性剂，贡献了约50%的表面活性剂周转，剩余的表面活性剂被AT2细胞吸收和循环。 香烟烟雾暴露已经证实可以减弱肺泡巨噬细胞清除受损表面活性剂的功能，产生慢性炎症，慢性GM-CSF暴露诱导弥漫性间质性肺炎。 简评：吸烟使得肺脏免疫系统受损，尤其是肺泡巨噬细胞的各种功能，导致肺炎、COPD、甚至肺癌。 参考资料 Byrne AJ, Powell JE, O’Sullivan BJ, et al. Dynamics of human monocytes and airway macrophages during healthy aging and after transplant. J Exp Med 2020;217 Tanno A, Fujino N, Yamada M, et al. Decreased expression of a phagocytic receptor Siglec-1 on alveolar macrophages in chronic obstructive pulmonary disease. Respir Res 2020;21:30. Lugg ST, et al.Cigarette smoke exposure and alveolar macrophages: mechanisms for lung disease.Thorax 2022;77:94–101. doi:10.1136/thoraxjnl-2020-216296 本周好文推荐 如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处 · · · · · · · ·

引言尽管骨髓增殖性肿瘤(MPNs)的驱动基因突变已被发现，但MPNs的分子发病机制仍不完全清楚。2024年4月6日，中国医学科学院/北京协和医学院马小彤、程涛、肖志坚及张磊共同通讯在Nature Communications发表题为“Gadd45g insufficiency drives the pathogenesis of myeloproliferative neoplasms”的研究论文，该研究证明生长停滞和DNA损伤诱导的γ（GADD45g）在MPN患者中的表达水平显著降低，并且JAK2V617F突变和组蛋白去乙酰化导致其表达降低。GADD45g的下调在人MPN细胞中起肿瘤促进作用。仅鼠造血系统中的Gadd45g功能不全就导致偏向髓样造血干细胞的生长和自我更新能力显着增强，以及类似于MPN的表型的发展。在机制上，GADD45g不足的致病作用是通过激活RAC2, PAK1和PI3K-AKT信号通路介导的。这些数据表明GADD45g缺乏是MPN的一种新的致病因素。骨髓增生性肿瘤（MPN）是影响骨髓系细胞的造血干细胞（HSC）疾病。经典费城阴性 MPN PhMPN）的特征是一个或多个成熟髓系血细胞谱系的输出过多，包括真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（PMF）。JAK2、CALR和MPL的突变，称为“驱动突变”，发生在超过95%的MPN患者中，导致JAK-STAT信号通路的组成型激活，然后引发疾病。此外，在MPN患者中，已发现与表观遗传调控、转录控制和剪接机相关的基因中同时发生的体细胞突变，先于驱动突变获得并导致疾病进展。其中，ASXL1、DNMT3A和TET2在整个MPNs频谱中超过5%的患者样本中处于相对较高的频率。目前的治疗已显示出减少脾肿大和改善MPN患者症状的益处。然而，它们不能有效地根除MPNs干细胞，并且分子反应是可变的和不可预测的。更好地了解MPN的发病机制可能为开发有效的治疗方法提供新的靶点。编码小（18 kDa）核/细胞质蛋白的GADD45基因家族（GADD45a、GADD45b 和GADD45g）是应激传感器。之前的研究表明，GADD45g在急性髓系白血病（AML）患者中优先沉默，其上调发挥选择性和有效的抗白血病作用。然而，GADD45g是否在MPN的发展中发挥作用仍然未知。该研究发现GADD45g表达在MPN患者中显著降低，并且与较高的克隆生成潜力和炎症细胞因子产生呈负相关。仅缺乏Gadd45g就足以引起小鼠的MPN。GADD45g不足通过激活RAC2-PAK1-PI3K-AKT信号通路发挥肿瘤促进活性。最常见的驱动突变JAK2V617F和组蛋白去乙酰化与 MPN 中的GADD45g 沉默有关。该研究首次证明了GADD45g不足在MPNs中的致病作用。降低人MPNs细胞中GADD45g的表达具有促进肿瘤的功能（Credit: Nature Communications）综上所述，本研究首次证明了GADD45g不足是MPN的一个新的致病因子，通过激活RAC2-PAK1-PI3K-AKT级联发挥作用。GADD45g在MPN中的低表达与JAK2V617F突变和组蛋白去乙酰化有关。该研究建立的Gadd45g缺失小鼠模型不仅为揭示疾病发生发展的分子基础提供了一个有价值的平台，而且为患者开发新的治疗方法提供了一个有价值的平台。原文链接https://doi.org/10.1038/s41467-024-47297-2责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

新冠肺炎疫情暴发以来，病毒持续进化，以BF.7、BQ.1、BQ.1.1、XBB、XBB.1.5、BA.2.86、JN.1为代表的新的Omicron亚突变株不断产生。其中，作为疫苗和抗体药物主要靶点的刺突蛋白，尤其是其受体结合域（receptor binding domain, RBD）的突变尤为重要。RBD的进化主要受免疫逃逸和受体结合两种因素影响。2024年3月11日，高福院士团队在《The EMBO Journal》发表题为“Key mechanistic features of the trade-off between antibody escape and host cell binding in the SARS-CoV-2 Omicron variant spike proteins”的研究文章，在分子层面探究了RBD病毒在进化过程中对免疫逃逸和受体结合的取舍，并提出了“进两步退一步”的免疫逃逸模型。研究团队通过表面等离子共振和假病毒入侵实验等定量、定性的研究方法，评估了五种变异株的RBD与hACE2的结合能力和假病毒感染能力，并分别获得了人ACE2与BF.7、BQ.1、BQ.1.1、XBB和XBB.1.5 RBD复合物的冷冻电镜结构。基于五种突变株的电镜结构，研究者重点探讨了五种突变株上346位、486位与493位残基的突变对受体结合的影响。在新冠主流突变株中，486位的残基主要存在Phe, Ser, Pro, Val四种可能。研究者在XBB RBD（S486）的基础上分别引入了S486F和S486V突变，并与XBB.1.5（XBB-S486P）进行了比较。实验表明486位残基为Phe时亲和力最强，Pro与Val次之，Ser最弱。结构分析发现该现象与486位附近的ACE2残基形成的疏水口袋有关。研究团队前期对BA.1.1的研究工作发现非受体结合区的R346K突变可以通过“多米诺骨牌效应”使结合面相互作用网络发生重排，进而提高受体的结合（Cell，2022），本次研究中，团队发现当RBD的493位是Arg时，亲和力受R346位突变的影响，但当493位是Glu时，亲和力不受R346位突变的影响。前期研究中研究团队发现主要流行株RBD与人ACE2的亲和力在一个稳定的区间范围（Nature Communications，2023），本研究中，研究团队对主要流行株RBD与人ACE2的亲和力进行系统总结，发现这些重要突变株RBD与人ACE2的结合力一直维持在5-40nM之间，没有太强，也没有太弱。此外，在新冠病毒从BA.2进化到BA.4/5的过程中，原本在BA.1时获得的Q493R突变回复进一步发生了R493Q回复突变。对回复突变R493Q的研究发现，R493Q在增强受体结合的同时削弱了BA.2已有的免疫逃逸水平。基于上述发现，研究者提出了“进两步退一步”的免疫逃逸模型。病毒在进化的过程中为了维持受体结合，也会适当的牺牲部分免疫逃逸。图1. 文章摘要图中国科学院微生物研究所高福院士、齐建勋研究员、樊峥高级工程师，为该文章的共同通讯作者。中国科学院微生物所博士研究生李维维，澳门大学博士研究生徐泽鹏，空军军医大学牛天慧博士为该文章共同第一作者。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金等经费的支持。高福院士团队在冠状病毒入侵和跨种传播机制领域深耕多年，2012年MERS-CoV疫情暴发，团队率先解析了MERS-CoV RBD与其受体DPP4相互作用的分子机制（Nature，2013），并解析了MERS-CoV和SARS-CoV刺突蛋白的电镜结构（Nature Communications，2017）。新冠肺炎疫情暴发后，团队率先发现ACE2是SARS-CoV-2的受体，并解析了SARS-CoV-2 RBD与人ACE2相互作用的分子机制（Cell，2020），病毒不断突变，团队对重要突变株的入侵机制进行了系统研究（Nature Communications，2021；Cell，2022a；Cell，2022b；Nature Communications，2023）。此外，团队对SARS-CoV-2及其重要突变株、SARS-CoV-2相关冠状病毒RaTG13、RshSTT182、GX/P2V/2017、GD/1/2019等冠状病毒跨种传播风险进行了系列评估（Cell Discovery，2020；Cell，2021；EMBO J，2021；Cell Discovery，2020；EMBO J，2023）。原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38467833/识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。