CTNNB1 x c-Myc

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文肿瘤细胞的代谢重编程与肿瘤进展的若干过程密切相关，包括肿瘤细胞的转化启动、增殖和转移，被认为是癌症的特征之一。代谢重编程提高了肿瘤细胞的适应性，并赋予它们相对于其他细胞的选择性优势，从而增加了肿瘤细胞在应激条件下存活的概率。反过来，这些代谢适应使得癌细胞依赖于特定的代谢途径，从而产生可进行治疗性探索的弱点。基因突变是癌症的主要驱动因素，一些癌症驱动基因突变（例如 EGFR-L858R 和 BRAF-V600E）已成功开发靶向治疗药物。然而，还有许多反复出现的癌症驱动基因突变（例如 CTNNB1、MYC 和 TP53）会产生缺乏小分子能高亲和力结合的可及性疏水口袋的突变蛋白，因此被认为是不可成药靶点或难成药靶点。许多癌症驱动基因突变可导致代谢改变，因此，通过利用代谢依赖性间接靶向这些癌症驱动基因突变可能是一种有吸引力的癌症治疗策略。然而，针对癌细胞这些代谢脆弱性的系统性研究，仍显不足。近日，上海科技大学刘雪松团队在 Cell 子刊 Cell Reports 上发表了题为：Precise metabolic dependencies of cancer through deep learning and validations 的研究论文。该研究开发了一种基于图深度学习（Graph Deep Learning）的代谢脆弱性预测模型——DeepMeta，能够基于转录组和代谢网络信息准确预测癌症样本的依赖代谢基因，可为那些具有不可成药驱动突变的癌症提供代谢靶点。癌细胞表现出代谢重编程以维持其增殖，这也产生了正常细胞中不存在的代谢弱点。虽然之前的一些研究确定了癌细胞中特定的代谢依赖性，但仍缺少系统性见解。在这项新研究中，研究团队构建了一个基于图深度学习（Graph Deep Learning）的代谢脆弱性预测模型——DeepMeta，该模型能够基于转录组和代谢网络信息准确预测癌症样本的依赖代谢基因。DeepMeta 的性能已通过独立数据集得到了广泛验证。研究团队使用 DeepMeta，通过癌症基因组图谱（TCGA）数据集，对“不可成药”的癌症驱动性改变的代谢脆弱性进行了系统性探索。值得注意的是，实验已证实 CTNNB1 T41A 激活突变对嘌呤/嘧啶代谢抑制剂具有敏感性。从 TCGA 中预测出嘧啶代谢依赖性的患者对阻断该嘧啶代谢途径的化疗药物表现出显著改善的临床反应。该研究的亮点：DeepMeta 能够精准预测个体癌症患者的代谢脆弱性；核苷酸代谢和谷胱甘肽代谢表现出泛癌代谢依赖性；DeepMeta 预测具有不可成药驱动突变的癌症的代谢脆弱性。总的来说，这项研究系统性地揭示了癌细胞的代谢依赖性，并为那些由基因突变驱动的癌症提供了代谢靶点，这些基因突变本身原本属于不可成药靶点。论文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00716-8设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群 微信加群 为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味

【导读】 肝细胞癌（HCC）是全球面临的一项重大健康挑战，原因在于其治疗效果有限，且对诸如TKI索拉非尼等疗法存在耐药性。 7月1日，天津医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“Inhibition of Wnt/β-catenin increases anti-tumor activity by synergizing with sorafenib in hepatocellular carcinoma”的研究论文，本研究中，研究人员利用微流控三维（3D）药物测试系统评估了 37 份新鲜临床样本对药物的反应，并对 41 份接受索拉非尼治疗的肿瘤组织样本进行了免疫组化分析。结果表明，Wnt/β-连环蛋白激活与索拉非尼耐药相关，核内β-连环蛋白水平较高预示着疗效不佳。通过基因干预靶向 Wnt/β-连环蛋白可增强酪氨酸激酶抑制剂（TKI）敏感性，促进细胞凋亡并降低克隆形成能力。通过大规模药物和抑制剂库筛选，研究人员发现了一种强效的 CREB 结合蛋白（CBP）/β-连环蛋白转录拮抗剂 PRI-724，它在体外和体内与索拉非尼协同诱导细胞凋亡，通过抑制β-连环蛋白/CBP/c-myc、β-连环蛋白核定位以及 ERK/AKT 信号通路发挥作用。微流控 3D 药物测试系统证实了这种组合的协同抗肿瘤效果，凸显了其临床应用潜力。 总之，本研究为肝细胞癌（HCC）患者提供了一种新的索拉非尼与 PRI-724 联合疗法，以克服 TKI 耐药性并改善临床结局。 https://www.nature.com/articles/s41419-025-07789-5#Sec9 研究背景 01 原发性肝癌（PLC）是癌症相关死亡的第三大原因。肝细胞癌（HCC）约占所有原发性肝癌病例的 90%，是肝癌最常见的组织学类型。预计从 2020 年到 2040 年，肝癌的发病率和死亡率将增加 50% 以上。大多数肝细胞癌患者在晚期才被确诊，全身药物治疗仍是主要的治疗选择。索拉非尼是一种多酪氨酸激酶抑制剂（TKI），十多年来一直是晚期肝细胞癌治疗的基石。然而，由于其耐药性和复发率高，总体生存期不足 3 个月。这些挑战凸显了迫切需要研究耐药机制，并开发新的疗法或药物组合来克服索拉非尼耐药性，为肝细胞癌患者实现治疗突破。 β-catenin的破坏通过促进细胞凋亡和抑制细胞生长增加肿瘤细胞对索拉非尼的敏感性 02 为了确认β-连环蛋白在索拉非尼敏感性中的作用，研究人员在索拉非尼敏感的 Hep3B 细胞、中度敏感的 HepG2 细胞以及耐药的 MHCC-97H 细胞中生成了稳定的β-连环蛋白敲低细胞系（sh-β-连环蛋白）和对照细胞系（SCR）。蛋白质印迹法证实了在所有三个细胞系中β-连环蛋白敲低的有效性。 β-连环蛋白调节肝细胞癌对索拉非尼的耐药性 克隆形成实验表明，与对照组相比，β-连环蛋白敲低组的克隆形成能力略有下降。值得注意的是，在索拉非尼处理后，索拉非尼浓度的增加导致 sh-β-连环蛋白组的克隆形成能力显著低于对照组，且呈剂量依赖性。此外，β-连环蛋白敲低增强了索拉非尼对克隆形成的抑制作用，即使在低浓度下也是如此。这增强了细胞对索拉非尼的敏感性。此外，与对照组相比，β-连环蛋白敲低显著增加了索拉非尼诱导的 Hep3B、HepG2 和 MHCC-97H 细胞的凋亡率。这些结果表明，β-连环蛋白活性决定了 HCC 细胞对索拉非尼的反应，其敲低通过促进细胞凋亡和抑制细胞生长增强了索拉非尼的敏感性。 结论 03 本研究开发的联合疗法主要通过抑制 Wnt/β-连环蛋白/CBP/c-myc 信号、β-连环蛋白核转位以及 AKT/p-AKT 和 ERK/p-ERK 信号通路来增强抗肿瘤活性，且不依赖于 CTNNB1 突变。这种治疗组合为提高肝细胞癌患者的治疗反应提供了一种有前景的治疗策略。 参考资料： https://www.nature.com/articles/s41419-025-07789-5#Sec9 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 微信号：zhuanhuayixue 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 北京｜2025年9月19-20日 ▶ 第六届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会 🕓 上海｜2025年11月14-15日 ▶ 第二届中国类器官转化医学大会 点击对应文字 查看详情

Boston, Massachusetts, March 26, 2025 – Dewpoint Therapeutics Inc. – the leading biotechnology company in transforming condensate biology into medicine, announced today the publication of two abstracts accepted for presentation at the American Association of Cancer Research (AACR) Annual Meeting, taking place in Chicago, IL, between April 25-30, 2025. “We are excited to share promising results from our oncology pipeline, that demonstrate profound pre-clinical effects produced by condensate modulating compounds (c-mods). These c-mods alter the oncogenic functions of the ‘holy grail’ targets MYC and beta catenin through novel mechanisms of action that leverage our unique expertise in condensate biology”, said Dr. Ameet Nathwani, Dewpoint’s Chief Executive Officer. Dewpoint will present the following two posters: About Dewpoint Therapeutics   Dewpoint is the leading biotech company in the application of biomolecular condensate biology towards the development of a new generation of therapeutics to address diseases of high unmet need. The realization that a vast range of conditions are regulated by or arise from the dysfunction of condensates has provided new possibilities for modulating the function of high-value targets previously deemed ‘undruggable,’ opening unexplored avenues to identify hundreds of novel therapeutic targets. Dewpoint’s proprietary AI/ML-powered state-of-the-art platform underlies a drug discovery pipeline that spans multiple therapeutic areas, including oncology, neurodegenerative, cardiopulmonary, and metabolic diseases. Through collaborations with Bayer, Novo Nordisk, Evotec, and Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation, Dewpoint pushes the boundaries to accelerate the translation of condensate biology into medicine for patients suffering from difficult-to-treat diseases. Learn more at Dewpointx.com and follow us on  LinkedIn. About Condensates   Condensates are membraneless organelles that form dynamically throughout the cell via a process called phase separation. These subcellular compartments organize and concentrate molecules within cells to enable a diversity of key biochemical processes. The dysregulation of biomolecular condensates has been observed in many diseases, including cancer, diabetes, cardiopulmonary and neurological disorders. Condensate-modulating drugs (c-mods) potentially provide novel therapeutic options for complex diseases and historically undruggable targets. Learn more about condensate science at Condensates.com.