ATP2A3

引言 众所周知，葡萄糖驱动胰岛素分泌，以维持能量稳态。目前对人胰岛素的研究通常只使用葡萄糖刺激，然而，另外两大宏量营养素--蛋白质和脂肪有没有可能也调节胰岛素的释放？迄今为止，非碳水化合物营养素对胰岛素分泌的影响还没有充分研究，针对人体的碳水化合物、蛋白质和脂肪的胰岛素分泌反应水平变化和机制仍未被揭示。 对营养素刺激人类胰岛素分泌的研究有助于扩大我们的临床认识，然而我们对于这个问题的有限了解大多来自于对啮齿动物的研究。全面了解营养素诱导的人类胰岛素分泌在2型糖尿病（T2D）和相关新兴研究中具有重要意义。 近日，来自加拿大英属哥伦比亚大学和温哥华海岸健康研究所的James D.Johnson、Jelena Kolic研究小组与加拿大阿尔伯塔大学等单位合作在Cell Metabolism杂志上发表题为Proteomic predictors of individualized nutrient-specific insulin secretion in health and disease的论文，这篇文章对来自非糖尿病（ND）和2型糖尿病（T2D）人类胰岛在三大主要宏量营养素包括碳水化合物、蛋白质和脂质影响下的胰岛素分泌动力学进行了综合分析，同时辅以转录组学和蛋白质组学分析，发现了胰岛的分子特征，并鉴定了不同的蛋白质簇，这些蛋白质簇可以预测胰岛素对碳水化合物、蛋白质和脂质的分泌反应，首次并排比较了人类胰岛和干细胞来源的胰岛之间营养反应和蛋白质组。这是目前最大的人类胰岛数据集，揭示了营养反应的多样性及机制。这一资源有望为糖尿病患者提供更多的个性化治疗建议。 2016年至2022年间，作者系统地测量了来自140名供体的胰岛对碳水化合物（15或6 mM葡萄糖）、氨基酸（5 mM亮氨酸）和脂质（1.5 mM油酸/棕榈酸混合物）的胰岛素分泌反应。证实碳水化合物是最强的胰岛素促分泌剂，其次是氨基酸，然后是脂肪。T2D患者的胰岛在葡萄糖和脂肪酸刺激下胰岛素分泌减少，但氨基酸刺激下的胰岛素分泌未受影响。 图1: ND和T2D胰岛之间的差异丰度蛋白质(Credit: Cell Metabolism) 为了更好地了解ND和T2D患者的胰岛中分泌反应与基因表达变化之间的关系，作者对这些胰岛进行了全面的转录组和蛋白质组分析。通过RNA测序和质谱法分析了20,000多个mRNA和近8,000个蛋白质，数据确定了与葡萄糖刺激的胰岛素分泌相关的关键蛋白在T2D中减少，包括例如ARG2、NAT8L、HADH、PPM1K、AMACR、PFKFB2、G6PC2、ERO1B、OTULINL、ATP2A3和CASR等（图1）。不同个体的胰岛对营养素刺激的胰岛素分泌反应存在显著个体差异，特别是一些胰岛对脂肪酸的反应比葡萄糖更强烈，这一发现挑战了长期以来认为饮食脂肪对胰岛素释放的影响可以忽略不计的传统观点。 作者利用共表达网络分析揭示了与胰岛功能紧密相关的蛋白质网络（图2），确定了18个关键蛋白质模块，其中9个模块与胰岛功能直接相关。与营养素刺激的胰岛素分泌呈正相关的模块参与细胞骨架、线粒体代谢、胰岛素加工等关键过程。在蛋白质运输和定位中起作用的模块与KCl刺激的胰岛素分泌呈正相关，但与脂质刺激的胰岛素分泌呈负相关，表明人类胰岛中的这些蛋白质网络模块支持对刺激的差异化响应。 图2: 共表达网络分析确定的18个不同的蛋白质模块（方块内显示Pearson相关系数和p值，红色阴影表示正相关，蓝色阴影表示负相关，黑框表示显著相关）(Credit: Cell Metabolism) 接下来，作者研究分析了mRNA和蛋白质丰度与胰岛特征的关联，特别是与功能的关系。发现胰岛供体的年龄与涉及溶酶体降解、细胞衰老、炎症、线粒体功能障碍等蛋白质的丰度呈正相关，例如PPT、SCARB2、ASAH1、P2X436和NADPH、FDXR等。此外，蛋白质丰度与糖化血红蛋白水平相关，有趣的是这类蛋白还涉及癌症的进展，例如YIF1A、UBAP1、STX5等，这可能和血糖控制不佳与多种癌症风险增加有关。 胰岛功能分析揭示了脂质是胰岛素释放的重要调节因子，并鉴定了与总体胰岛分泌能力相关的关键蛋白质。作者建立了一个在线资源，可以显示检测到的蛋白质、供体特征、胰岛分离参数和胰岛功能之间的关系（www.humanislets.com）。在基础葡萄糖条件下，约8%的供体胰岛对脂质的胰岛素分泌反应异常强烈，对脂质高反应的胰岛WNT4降低，表明胰岛可能处于较不成熟状态；同时，HNF1B、SULT1A1和PDGFRA表达升高。约9%的供体胰岛对亮氨酸的胰岛素分泌反应强于高葡萄糖。 治疗糖尿病非常有潜力的一种疗法是利用胚胎干细胞分化为β细胞替代物，胚胎干细胞衍生的胰岛样团簇与人类胰岛相比，其基础胰岛素释放水平仅为1/10，其基础胰岛素释放及葡萄糖、氨基酸反应性低于人类胰岛，它可能更偏好非葡萄糖底物。蛋白质组学分析揭示了干细胞胰岛样团簇与人类胰岛的显著差异，包括未成熟β细胞标记物的增加及脂肪酸转运和代谢相关蛋白的上调，人胚胎干细胞衍生的胰岛样团簇具有脂质响应性。 高胰岛素血症与多种健康问题相关，这项研究在人胰岛中确定了碳水化合物、蛋白质和脂质三种营养素的胰岛素分泌反应，搭建了在线数据平台：www.humanlislands.com作为胰岛深层表型网络资源。作者的证据还表明营养特异性胰岛素分泌在普通人群中存在异质性，9%的供体胰岛对氨基酸有反应，8%的供体胰岛对脂肪酸的反应大于其葡萄糖刺激的胰岛素反应，这意味着这些胰岛与高葡萄糖引起的胰岛素分泌反应的胰岛截然不同，作者通过干细胞中的观察，推测这种脂质反应性与β细胞不成熟有关。这项研究为针对胰岛对碳水化合物、蛋白质和脂质响应的多样性提供个性化营养治疗奠定了基础。 图3：三大主要宏量营养素包括碳水化合物、蛋白质和脂质对人胰岛分泌反应的影响研究(Credit: Cell Metabolism) 参考文献 https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.06.001 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述