ZRSR2

点击关注，星标CPhI制药在线近年来，随着对骨髓增生异常综合征发病机制方面的研究深入，出现了许多新型药物，目前对骨髓增生异常综合征患者的治疗药物包括缺氧诱导因子（HIF）脯氨酰羟化酶抑制剂、异柠檬酸脱氢酶（IDH）抑制剂、端粒酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、剪切体抑制剂、新型去甲基化剂、免疫检测点抑制剂、针对TP53 突变药物和单克隆抗体等。       相关阅读：《骨髓增生异常综合征的新型治疗药物研究进展（上篇）》      5剪切体抑制剂       剪接因子突变（SF3B1、SRSF2、U2AF1、ZRSR2）是骨髓增生异常综合征中最常见的突变，SF3B1 抑制剂包括普拉地内酯类（普拉地内酯A～G、E7107和H3B-8800）、herboxidienes（GEX1A和其他 GEX 家族成员）和剪接抑素（FR901463、FR901464、FR901465、剪接抑素 A 和 sudemycin C、D1、D6、E、F）。这些化合物从天然产物中发现，对低纳摩尔范围内的癌细胞具有细胞毒 性作用，随后被证明以 SF3B1 为靶点。       普拉地内酯 B 衍生物 H3B-8800 是一种口服生物利用的大环内酯小分子，与 SF3b 复合物结合并调节剪接，I 期试验结果显示 H3B-8800 能够抑制骨髓增生异常综合征患者的 TMEM14CABRANT剪接。具有相对过量的 tTEMM14CAJ 转录患者最有可能从 H3B-8800 治疗中获益。SF3B1 治疗最常见的副作用是腹泻、恶心、疲劳、呕吐和 QTc 延长。剪接体抑制剂E7107也是普拉地内酯B的半合成氨基甲酸乙酯衍生物，抑制剪接体组装调节蛋白质表达，在临床前研究中显示出独特的广谱抗肿瘤活性。在 SRSF2 突变细胞中表现出更多的差异抑制剪接。但 E7107 可产生视神经炎、视力丧失等不良反应。该药总体耐受性良好，全身副作用可控，然而少数患者出现视力丧失导致研究终止。临床前研究正在进行中，以明确对视神经产生影响的原因和机制。剪切体抑制剂很多药物正在进行临床前和早期临床研究测试，包括 FD-895 和蛋白精氨酸甲基转移酶 5 抑制剂（如 GSK3326595、JNJ-64619178）等。       6免疫检测点抑制剂       免疫检测点是免疫细胞上的抑制性受体，可导致恶性克隆细胞逃逸免疫监视而获得长期生存。免疫检测点阻断剂(ICB)是通过阻断免疫内在的负性因子如细胞毒 性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-2)、程序性死亡受体-1 (PD-1)及其配体-1(PD-L1 )来增强抗肿瘤免疫效果。目前，以PD-1/PD-L1抗体为代表的ICB在多种实体瘤中取得了显著临床获益。临床上常用于血液系统疾病研究的PD-1阻断剂主要包括nivolumab和pembrolizumab，PD-L1 阻断剂包括 atezolizumab、durvalumab 和 avelumab，CTLA-4的阻断剂主要包括 ipilimumab和 tremelimumab。目前 avelumab、durvalumab和 atezolizumab已被开发，并已获得美国食品药品管理局和欧洲药物管理局的批准用于骨髓增生异常综合征的治疗。研究表明，单药PD-1/PD-L1和CTLA-4阻断剂临床疗效有限，特别是肿瘤负荷过重时，单药治疗可能不足以达到有效的治疗效果。免疫检测点抑制剂对去甲基化剂治疗失败的骨髓增生异常综合征患者有一定的作用。但据一些研究显示骨髓增生异常综合征患者反应的生物标志物可能不同于实体瘤表型。去甲基化剂治疗已被证实可导致 PD1/PDL1、CTLA-4 水平上调，这就为联合治疗提供了依据。       7针对 TP53 突变药物在10%的骨髓增生异常综合征患者中观察到有 TP53 突变，与不良预后相关。TP53 突变频率高的患者预后比突变频率低的患者差。研究显示，与具有单等位基因突变的患者相比，具有一种以上TP53 改变（突变和/或缺失）的骨髓增生异常综合征患者的预后较差。eprenetapopt 是一种新型药物，可使 p53 蛋白重构，重新激活其促凋亡和细胞周期阻滞功能，可在TP53 突变细胞中恢复野生型 p53 功能。eprenetapopt 联合阿扎胞苷治疗 TP53 突变型骨髓增生异常综合征的耐受性良好，可产生较高的临床反应和缓解率，其毒 性相对可接受，因此非常期待该药物在 TP53 未突变疾病中的进一步研究。       8新型去甲基化剂       guadecitabine（SGI-110）是第二代去甲基化剂，为地西他滨和脱氧鸟苷的二核苷酸，解决了第一代去甲基化剂的缺点。guadecitabine 不易受体内多个器官中胞苷脱氨酶脱氨的影响，半衰期较第一代去甲基化剂长。guadecitabine 对胞苷脱氨酶更具抵抗力，其稳定性提高，可增强 DNA 融入分裂细胞的能力。       9单克隆抗体       抗 CD47 的单克隆抗体：莫洛利单抗（Hu5F9）是一种抗 CD47 的单克隆抗体，具有巨噬细胞检查点抑制剂的功能。CD47为癌细胞上过度表达的免疫调节分子，莫洛利单抗可干扰巨噬细胞上 SIRPα 受体对 CD47 的识别，从而阻断癌细胞为避免被巨噬细胞吞噬而使用的自我保护信号。在骨髓增生异常综合征和急性髓细胞性白血病患者中，莫洛利单抗联合阿扎胞苷的耐受性和疗效的 I 期研究显示，联合用药的客观缓解率为 91%，完全缓解率为 42%。其 II/III期临床试验正在进行中。       托拉利单抗(tomaralimab/OPN-305)：Toll样受体(TLR)是一个模式识别受体家族，在多种造血细胞类型如树突细胞、巨噬细胞和淋巴细胞以及非造血细胞如内皮和上皮中表达，具有识别外来病原体相关分子模式以及细胞损伤的内源性副产物作用，并在感染和组织损伤的先天免疫反应中发挥核心作用。TLR信号在CD34 +干细胞和祖细胞中增强，可导致NFkB和组蛋白去甲基化酶JMJD8的激活，导致多种细胞因子的表达。研究表明TLR高表达可导致无效造血并损害正常造血干细胞功能。最近研究表明，TLR表达增强可能参骨髓增生异常综合征的发病机制。Tomaralimab是一种阻断TLR的人源性抗体，目前正在测试用于去甲基化剂治疗失败后骨髓增生异常综合征患者的治疗。一项I~ II期多位点临床试验结果显示，去甲基化剂治疗早期治疗失败后的低中危患者使用tomaralimab治疗过程中平均输血量减少，整体缓解率为52%。因此，对于去甲基化剂治疗治疗无效的低危骨髓增生异常综合征患者，tomaralimab是一种新型的治疗方法。       综上所述，骨髓增生异常综合征治疗进入了新药时代，新药单用或联合化疗将是未来的主要研究方向之一。随着对骨髓增生异常综合征的基因突变和免疫微环境的研究深入，优先选择最有效和最安全的单一药物或联合治疗的能力将变得至关重要。通过基因检测为骨髓增生异常综合征患者提供个性化的方案，相信随着研究的深入，将会有更多有效的新药应用于骨髓增生异常综合征的临床治疗。       参考资料       [1]王庚,田执梁.骨髓增生异常综合征治疗药物的研究进展[J].现代药物与临床,2022,37(02):433-438.       [2]李娜,张润泽,姚海英.新药时代骨髓增生异常综合征的治疗研究进展[J].实用临床医药杂志,2021,25(07):128-132.              作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证智药研习社8月培训会报名来源：CPhI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPhI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

2006年，日本京都大学山中伸弥教授在 Cell 期刊发表论文，发现将 Oct3/4、Sox2、Klf4、c-Myc 这四种转录因子通过病毒载体导入成熟体细胞后，可将体细胞转化为诱导多能干细胞（iPSC）。山中伸弥因此获得了2012年诺贝尔生理学或医学奖，也开启了 iPSC 治疗的新时代。近年来，基于 iPSC 的 CAR-T、CAR-NK 细胞疗法，以及再生医学和抗衰老研究如火如荼。然而，诱导的 iPSC 可能存在细胞过度生长和癌变风险，因此具有潜在致癌性。早在2009年，山中伸弥就曾在 Nature Biotechnology 期刊发表论文，显示胚胎成纤维细胞来源的 iPS 神经干细胞植入小鼠后，具有较高的成瘤风险。近日，Stem Cells and Development 期刊发表了一篇题为：Distinctive Clinical and Pathologic Features of Immature Teratomas Arising from Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Beta Cell Injection in a Diabetes Patient 的论文。尽管目前有许多基于 iPSC 的细胞疗法的临床试验，但仍不清楚是否会在患者中发生真正的肿瘤。这篇论文报告了第一例 iPSC 来源细胞治疗2型糖尿病后形成未成熟畸胎瘤的临床病例。与成熟畸胎瘤不同，未成熟畸胎瘤具有复发和转移的潜力，论文作者强调，在使用 iPSC 细胞治疗时，应当更加关注畸胎瘤的形成，并进一步探索治疗的安全性和有效性。糖尿病是一种以高血糖、胰岛素抵抗和血糖调节缺陷为特征的代谢性疾病，可损害各种器官功能。据WHO预测，到2030年，全球糖尿病患者人数将翻一番，造成严重的社会经济负担。2型糖尿病（T2DM）占所有糖尿病病例的85%-95%，其特征是胰岛素抵抗和胰腺β细胞的胰岛素分泌受损，多数患者需要终生接受胰岛素注射来控制血糖，这常导致不可逆胰腺β细胞损伤并引起严重并发症。近年来，越来越多的研究开始聚焦于使用人诱导多能干细胞（hiPSC）来源的β细胞来治疗胰岛中不可逆的β细胞损伤，并被认为是治愈糖尿病的有潜力的方法。然而，iPSC 的致瘤性一定程度上阻碍了其临床应用，在体外和体内 iPSC 实验模型中，已检测到其存在广泛的基因组不稳定性，包括染色体畸变、拷贝数变异和单核苷酸变异等，小鼠模型实验也观察到了存在致瘤性，此外，还有少数临床试验病例报道了 iPSC 来源的细胞在移植后形成肿瘤或肿瘤样病变。但目前还没有 iPSC 治疗2型糖尿病后导致患者出现肿瘤的病例报道。这篇论文报道了一例2型糖尿病患者在接受 iPSC 来源细胞治疗后形成未成熟畸胎瘤的病例。该2型糖尿病患者接受移植的β细胞是由自体 iPSC 分化而来，2020年6月，该患者在北京的某家医院接受了自体 iPSC 来源的β细胞的注射，病历显示，该患者血液中分离的体细胞被重编程为 iPSC，然后再分化为胰岛β细胞，在扩增后通过左上臂的三角肌注射到患者体内。到治疗后2个月，患者的血糖调节和胰岛素水平并没有改善，反而在注射位置出现肿块以及腋窝淋巴结肿大。此后，这名患者来到了云南省肿瘤医院接受了治疗（该患者的iPSC治疗并非在云南省肿瘤医院进行）。磁共振成像（MRI）扫描提示，该肿瘤为良性或中间性肿瘤。2020年8月，患者接受了肿瘤切除手术，病理诊断显示是未成熟畸胎瘤。PET-CT 检查显示存在同侧腋窝和颈部淋巴结转移。经过两个周期的常规化疗后，患者的肿瘤出现进展。此后患者接受了颈部和腋窝手术区的辅助放疗，并结合化疗。到2021年10月，PET-CT 显示患者没有出现肿瘤复发或远端转移。为了确定畸胎瘤中是否存在胰岛β细胞，通过免疫荧光测定检测诱导的 iPSC 的关键标志物 OCT4 和 SOX2 基因表达，二者在细胞核或细胞质中均呈阳性。然而，对肿瘤细胞中胰岛素的免疫组织化学染色呈阴性。OCT4 和 SOX2 阳性，表明注射后的细胞并未完全分化。而胰岛素阴性表明这些细胞没有产生胰岛素分泌功能，这说明 iPSC 在体外诱导的状态不代表在体内植入后的状态。对患者的肿瘤组织进行的高通量测序显示，患者肿瘤细胞中存在 ABCB4、CDC73、CROT、DNMT3A、HCK、KMT2D、MSH2、MSH6、NCOR2、PRDM1、PREX2、RPS6KB2、TRAF7、ZFHX3、ZNF703 和 ZRSR2 这16个基因的错义或移码突变。iPSC 来源的细胞疗法已经在临床试验中显示了对癌症、神经图形学疾病以及糖尿病的疗效。与其他干细胞疗法相比，iPSC 细胞具有更易获取、扩增迅速、免疫原性低、无伦理问题等显著优势。然而，基于 iPSC 的细胞治疗具有致瘤性的潜在风险，这是其在推广到临床过程中面临的一大障碍。越来越多的证据表明，iPSC 的重编程会带来潜在致瘤性风险，例如病毒载体带来的基因插入、转录因子的长期过表达等等。2022年4月，Altos Labs 公司在 Nature Aging 发表的一项研究显示【2】，通过瞬时表达重编程因子（Oct4、Sox2、Klf4 和 c-Myc）对衰老小鼠进行体内重编程，恢复了衰老细胞的年轻表观遗传特征，并延长了早衰小鼠模型寿命。这提示了我们，瞬时诱导方案效果良好，且没有观察到致瘤性等潜在副作用。最后，论文作者总结道，在 iPSC 来源的β细胞治疗糖尿病后，应更加关注畸胎瘤的形成，因为形成的未成熟畸胎瘤比典型的成熟畸胎瘤更具侵袭性。应在标准临床试验中进一步探索 iPSC 来源细胞治疗糖尿病的安全性和有效性。论文链接：1.https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/scd.2021.02552.https://www.nature.com/articles/s43587-022-00183-2版权声明/免责声明本文为授权转载文章，版权归拥有者。仅供感兴趣的个人谨慎参考，非商用，非医用、非投资用。欢迎朋友们批评指正！衷心感谢！文中图片、视频为授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络根据CC0协议使用，版权归拥有者。任何问题，请与我们联系（电话：13651980212。微信：27674131。邮箱：contact@drugtimes.cn）。衷心感谢！推荐阅读首款国产新冠中和抗体，不仅是抗疫的新助力，更是新药研发成功的经典案例...重磅信号！四环医美+生物医药双轮驱动战略迈出坚实步伐热烈祝贺「中国肝病新药联盟」成立！新一届组委会诞生！智慧芽创始人、CEO张济徽：生物医药，智慧芽笃定的未来黎健博士 | 生子当如布鲁斯！——诺贝尔奖得主Bruce Beutler教授的故事热烈祝贺《中国药理学报》「NASH专刊」出版！十多位专家分享真知灼见，中国NASH新药联盟和药时代全力协助PD-1出海接力赛：FDA官网更新了「7月12日批准」的药物名单，没有百济神州...Moderna突破Moderna！变革从新品牌、新Logo开始。。。沙利文发布《眼科药物市场发展现状与未来趋势研究报告》（内附完整报告获取方式）如何解读反弹后稳住的恒瑞医药当出海已经关乎药企的「生与死」，我们还能如何寻求助力？| 药时代出海系列阿尔茨海默病：何以解忧，唯有新药集采第七轮来临，恒瑞业绩拐点究竟何在？2100万美元收购！Portage Biotech全力以赴地投身于腺苷通路点击这里，欢聚药时代！