ECD

抗体发现是开发单克隆抗体药物、双特异抗体药物、ADC 药物和Car-T细胞治疗药物的必经之路。目前，单克隆抗体发现的技术主要有杂交瘤技术、噬菌体展示技术和单B细胞筛选技术。其中单B细胞筛选技术由于其研发周期短而备受瞩目。该技术将单细胞分离鉴定与分子生物学结合，获得单个B细胞抗体基因并进行体外克隆和表达，获得的抗体保证了轻重链可变区的天然配对；相较于传统的抗体制备技术，具有效率高、全人源、基因多样性丰富、细胞数量少、周期短、适用于任意动物抗体筛选等优点。但是，由于抗原特异性细胞的比例较低，需要借助高通量及高灵敏的分选系统对少量的特异性 B 细胞进行富集。近期，Amgen提出了一种使用CellCellector 全自动无损细胞分离系统从用重组治疗蛋白EGFR 免疫的Xeno Mouse R（XM）中分离单个抗原特异性原代B细胞的方法。这种方法为抗原特异性抗体的分离和验证提供了一个快速、高效和经济的平台。整篇研究，思路清晰，流程简单，解析如下：1使用CellCelector Flex全自动无损细胞分离系统分离EGFR特异性B细胞从三只接种EGFR-ECD（EGFR的ECD结构域）的小鼠身上获得了200 万个CD138 阳性的抗体分泌细胞（antibody-secreting cells，ASCs），这些小鼠显示出EGFR滴度。CD138（Syndecan-1）的表达已被用于广义地定义ASC 群体。1我们将60,000个细胞加载到包含约60,000个纳米孔/孔的六孔板（CellCelector特色耗材）中，以实现平均每个纳米孔一个细胞。2将抗人IgG Fc 特异性beads、抗人IgG连接的Alexa Fluor647（AF647）、生物素化的EGFR和AlexaFluor488（AF488）连接的链霉亲和素的混合物与细胞进行孵育。3通过CellCelector的明场和荧光通道成像功能扫描了52,000个纳米孔，以确定含有分泌抗体（AF647+）和与EGFR结合阳性（AF488+）的B细胞。4最终确定了1,189个含有ASCs（IgG-AF647阳性）的纳米孔和238个含有EGFR特异性ASCs（AF488和AF647双阳性）的纳米孔，利用CellCelector导出94个EGFR阳性的ASCs用于IgG重链和轻链的分子回收（图1）。图1. 双阳性细胞的代表性荧光和明场图像。A) 647nm发射波长的荧光特异性图像（红色）；观察到两个邻孔含有ASCs；(B) 488nm发射波长的荧光特异性图像（绿色），观察到相邻的一个孔含有EGFR特异性的ASC；(C)647和488nm通道的图像叠加；(D)用于挑选EGFR+ASC的明场图像；(E)从纳米孔中挑取EGFR+ASC之前的明场图像和(F) 从纳米孔中挑取EGFR+ASC之后的明场图像。CellCelector 的优势在于：用于自动调整毛细管高度的SurePick™ 技术，在挑选过程中对毛细管高度进行动态调整，允许从高度不平或半固体表面进行高效的全自动挑选用于高通量筛选的Nanowell 纳米孔板技术，每个纳米板含有十万到数百万个纳米孔，实现更高通量的细胞分选支持全板扫描，每次挑取仅需20-30s，实验操作时间短，自动化程度高全流程存档记录及质量控制，完全自动化的质量控制过程，包括拣选前后的图像、拣选/失败报告和数据/图像输出适用于贴壁细胞，悬浮细胞或半固体培养基中的细胞；单细胞，细胞团，球体或菌落；原代细胞或细胞系；活细胞或固定细胞一机全能，集分选、成像和挑取为一体2通过iQue® 高通量流式细胞仪在细胞水平检测抗体结合能力通过RT-PCR进行IgG重链和轻链扩增并进行了测序，成功克隆、表达和纯化了20个独特的抗体序列。这20个序列被克隆到人IgG1同型的表达载体中，瞬时转染到293T细胞，5天后收获含有抗体的培养基上清，使用Octet® 对上清液进行定量分析，确定其浓度在22至398mg/L之间。使用iQue3® 高通量流式细胞仪测定20种表达抗体与CHO细胞上瞬时表达的EGFR的特异性结合（图2A）图2. 20个表达的克隆的表征。(A)通过流式细胞仪测定抗体与表达EGFR的CHO细胞的结合；(B)用BLI测定抗体对可溶性EGFR的亲和力；(C)三个有代表性的亲和力检测结果图显示了与可溶性EGFR的高亲和力（<1nM）、中等亲和力（1-10nM）和无结合。‍‍ iQue® 高通量流式的优势在于：气泡分隔的连续采样技术，使流式细胞术进入高通量筛选(HTS)领域最小样本体积达到10uL，支持384、1536孔板采样，96孔板只需5minForeCyt软件、比起传统流式更简单的使用及维护，硬件配套软件，是高通量流式筛选必备仪器3Octet® 非标记分子互作系统从分子水平检测抗体结合能力通过Octet® 测定抗体对可溶性EGFR的亲和力。AHC传感器固化抗体，然后与EGFR结合解离，EGFR的浓度范围为1.56nM至100nM。结果分为3类：高亲和力（<1nM）、中等亲和力（1–10nM），与可溶性EGFR无结合（图2B和C）。流式结果和Octet®检测结果一致。因此，能够确认来自原代B细胞的分离序列与天然EGFR细胞和可溶性EGFR蛋白有明显结合。Octet®非标记分子互作系统的优势在于：非标记Direct binding是趋势，结果更准确快速测定亲和力，更加定量化地表征分子互作无洗涤步骤，可测弱亲和力（解离快）写入了美国药典，文章多，认可度广万金油技术，可以用于检测DNA，小分子，蛋白质等各种生物分子；如这篇文章检测的就是病毒颗粒样品操作简便，耗材及维护成本低高通量，本文使用RH96，可以同时检测96个样品总结本研究通过CellCelector平台快速高效的筛选和分离ASCs，获得阳性B细胞序列后，结合iQue® 高通量流式细胞平台以及Octet® 非标记分子互作系统，3-4周内成功获得抗原特异性抗体，为大家解析了如何利用赛多利斯新三剑客快速高效的进行高单B细胞筛选的典型流程，为新型抗体药物的发展指引了新的方向。2023年6月15日14:00，赛多利斯生物分析资深产品、应用专家，打造“快挑智选，验证溯源” CellCelector Flex全自动无损细胞分离系统LIVE秀，全方位展示CellCelector Flex创新的全自动无损挑取技术和应用方案！精彩内容提前看赛多利斯实验室6月15日14:00-16:00 直播“快挑智选，验证溯源”CellCelector Flex全自动无损细胞分离系统LIVE秀微信扫一扫预约直播-参考文献-[1]CellCelector™asaplatforminisolatingprimaryBcellsforantibodydiscovery. Antibody Therapeutics, 2022, Vol. 5, No. 1 11–17-END-

4月10日，BioBAY园内企业润新生物宣布其自主研发的创新BRAF V600E小分子抑制剂RX208获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）认定，正式纳入突破性治疗品种名单，用于治疗BRAF V600E突变的成人朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）和Erdheim-Chester病（ECD）。2021年5月，润新生物与复宏汉霖签署了独家许可协议，授予复宏汉霖RX208的大中华区权益。复宏汉霖正在开展RX208（HLX208）在BRAF V600E突变的成人LCH和ECD中的2期临床研究。（相关阅读：超11亿元！润新生物授权复宏汉霖BRAF V600E抑制剂RX208大中华区权益）BioBAY园内企业润新生物，是一家专业从事创新药物研发的高科技公司，由在生物医药领域拥有多年丰富经验的归国技术团队创建。公司以自主开发的靶向药物发现平台为基础，专注肿瘤领域进行创新药物的研制，已有3个抗肿瘤创新药物在中国、美国、澳大利亚等国进行临床试验。公司立志把有自主知识产权的创新药物推向国际市场，力争成为创新领先的生物医药企业。LCH与ECD均被认为属于炎性髓系肿瘤，严重影响患者生存质量，其发病率较低，已被中国国家卫生健康委员会（卫健委）纳入《第一批罕见病目录》。根据卫健委发布的《罕见病诊疗指南2019年版》，LCH与ECD的主要特征为MAPK/ERK信号通路激活，均存在超过50%的BRAF V600E基因突变率，所以 BRAF V600E是这两种罕见病的重要治疗靶点。目前，除在美国有一款BRAF抑制剂获批用于BRAF V600突变型ECD的治疗之外，全球范围内尚无同类靶向疗法获批用于治疗BRAF V600E突变型LCH，存在尚未解决的治疗需求。BRAF蛋白是RAF家族成员之一，位于EGFR下游，为RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中上游调节因子，在MAPK/ERK信号通路中起着举足轻重的作用，其基因突变可传导并激活下游MEK和ERK蛋白，从而引起肿瘤细胞生长、增殖和侵袭，其中BRAF V600E突变是最常见的BRAF突变类型。除了LCH和ECD外，BRAF突变易发生于黑色素瘤、甲状腺癌、结直肠癌、肺癌等多个癌种中。RX208具有全新的化学母核结构，是具备“同类最佳”潜力的BRAF V600E小分子抑制剂。临床前研究结果表明，RX208具有单一稳定晶型，良好的口服生物利用度及显著的肿瘤抑制活性。早期临床研究也展现出RX208具有良好的安全性、耐受性和有效性。▌文章来源：润新生物责编：何文正审核：任旭推荐阅读研发动态丨澳宗生物：脑卒中临床3期首例患者入组研发动态丨丹诺医药：TNP-2092胶囊治疗肝硬化/肝性脑病的2期临床试验数据公布研发动态丨福贝生物：TrkB激活型抗体获批临床，治疗急性视神经病变

细胞因子（Cytokine，如白细胞介素和干扰素）调节着生理学的各个方面，包括免疫、发育、生长和组织修复。由于细胞因子在健康和疾病中的核心作用，人们长期以来试图利用细胞因子的力量治疗疾病。然而，尽管人类基因组中编码了许多细胞因子，但在临床上成功应用细胞因子受体激动剂的例子依然很少，主要由于天然细胞因子会作用于多种类型的细胞，从而引起部分生物学功能会相互抵消，最终导致治疗效果差和剂量依赖性毒性，尽管这种多重作用对于确保体内平衡和调节细胞因子的自然生物功能至关重要，但它阻碍了临床发展。因此，需要新的策略来充分发挥细胞因子作为治疗剂的潜力。近些年，通过结合结构生物学，蛋白质工程和受体药理学的研究为细胞因子受体激活的机制提供了新的见解，表明细胞因子功能的许多方面都是高度可调的。本期将和大家一起分享一下细胞因子受体药理学原则，并讨论这些原则如何能够实现和改进细胞因子疗法的临床应用。一、细胞因子生物学细胞因子是分泌的生长因子，通过与细胞表面受体的胞外结构域（extracellular domain,ECD）结合，以类似于其他单通道跨膜受体的方式，启动靶细胞上的信号传递。研究表明，细胞因子受体在质膜上是配体依赖性二聚化，即细胞因子首先与高亲和力的受体亚单位接触，然后通过低亲和力的结合点从细胞膜的其他地方招募第二个受体亚单位。然后ECD的二聚化导致受体内部连接的Janus激酶（JAKs）的二聚化以传导信号，二聚化的JAK反式激活彼此和受体内部结构域的酪氨酸，从而招募信号传导及转录激活蛋白STAT(signal transducer and activator of transcription)，STAT结合受体后被JAKs磷酸化，从而触发二聚化、核移位和相关基因转录激活。细胞因子的高亲和受体亚单位通常决定细胞因子的特异性和剂量敏感性即EC50，而低亲和受体亚单位通常是多种细胞因子共用的，主要影响受体信号的最大强度Emax和持续时间。细胞因子的一个重要生物学特性为多效性（pleiotropy），即细胞因子可作用于免疫系统和外周组织中的多种细胞类型，并且在同种细胞中可激活不同的下游信号来调节细胞功能，这是天然细胞因子的一种重要的稳态特性，却也是阻止其临床转化的主要障碍。二、基于细胞因子的治疗方法现状细胞因子拮抗剂已取得显著的临床成功，比如在阻断肿瘤坏死因子α（TNFα）、白细胞介素（interleukin）6/IL-6、IL-17和IL-23的促炎作用的应用。相比之下，免疫调节细胞因子或细胞因子受体激动剂在很大程度上未能在中获得广泛采用。比如包括IL-7、IL-10等免疫调节细胞因子已经进入临床实验，但是这些细胞因子的细胞多效性产生严重的促炎副作用，因而未能获得FDA批准。目前，最成功的细胞因子药物的受体都只表达在少数几种细胞表面，只有下游生物学功能局限且受体表达细胞种类少的天然细胞因子才有可能成药。 最近降低细胞因子疗法毒性的努力主要集中在通过各种方法选择性靶向疾病组织，包括局部细胞因子注射、注射产生细胞因子的溶瘤病毒、以及使用结合蛋白或抗体对天然细胞因子进行组织靶向。虽然这些技术可以帮助减少细胞因子的细胞多效性，并减轻外周组织的非目标毒性，但还需要其他方法来解决细胞因子的下游功能多样性问题。细胞因子的临床史强调了现在亟需新的利用细胞因子信号传导的自然调节机制的药理学方法，从而精确控制细胞因子功能并释放其全部治疗潜力。三、细胞因子药理学的可优化参数天然细胞因子系统的结构与机制研究揭示了细胞因子功能主要由结合的受体种类、结合亲和力以及信号复合物的结构决定。为了减少细胞因子的细胞和功能多效性从而提高治疗效果，最近的研究致力于通过改变受体亲和力、受体结构和受体组成来调节细胞因子的功能。1. 受体亲和力大多数细胞因子受体只有一个天然配体，因此还潜在许多可能的信号行为，基于细胞因子复合物结构，可对细胞因子与受体亲和力进行系统性的改变并研究这些亲和力改造的细胞因子的生物学效应，这些改造的细胞因子可分为：超级激动剂、部分激动剂、细胞选择性激动剂、偏向性激动剂和耐诱饵激动剂。1）超级激动剂（Super agonists）超级激动剂是增加了受体亲和力的配体，因而相比内源性配体它们的信号作用更强。超级激动剂可用于提高细胞因子的效力，特别是在自然情况下受体水平表达低的细胞类型上。为了增加细胞因子与其受体的亲和力，体外进化技术已被用于筛选大量突变细胞因子，以与细胞因子受体ECD结合。这种方法现在已经被用来设计各种细胞因子的超级激动剂变体，包括IFNα、IFNλ、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-13和IL-22。比如，IL-2通过由共享信号受体亚单位IL-2Rβ和γC以及独有的承担生物学特异性的非信号亚单位IL-2Rα组成的三元受体复合物发挥功能，IL-2Rα不仅能招募富集细胞表面的IL-2的水平，且能变构增强IL-2与IL-2Rβ的结合。通过酵母展示技术筛选得到与IL-2Rβ亲和力增强的IL-2突变体，称为“super-2”，这些突变体减少了对IL-2Rα的依赖并且在自然杀伤细胞上展现出更强的活性。Super-2（MDNA-11）用于治疗多种癌症已经进入了临床I/II期试验。2）部分激动剂（Partial agonists）部分激动剂是指这些配体即使在饱和配体浓度下也只产生低于天然细胞因子的信号反应，并产生不同于天然因子的下游功能特征，在一些情况下，这种低于原本的信号水平反而能提高效力并减小毒性。一个突出例子是IL-2，它驱动细胞毒性CD8+T细胞的增殖，但也诱导耗竭表型，从而限制癌症免疫治疗的疗效。因此人们开发出一种称为H9T的变体，降低了与IL2信号复合物组装中的限制性亚单位γc的亲和力，H9T促进了CD8+T细胞的扩增，同时在体外将细胞保持在TCF1+干细胞样状态。用H9T体外培养CD8+T细胞可增强过继转移后的抗肿瘤活性，表明部分激动剂可改变多效性细胞因子的关键功能特性。3）细胞选择性激动剂（Cell type selective agonists）细胞因子多效性的一个重要来源是它们作用于多种细胞类型的能力，导致脱靶毒性或彼此互悖的细胞反应，因此可开发细胞选择性激动剂，利用免疫细胞类型之间反应阈值的自然差异，从而克服与天然细胞因子相关的细胞多效性。比如IL-10是炎症反应的主要调节因子，以其抑制炎性细胞因子产生和单核细胞和巨噬细胞呈递抗原的能力而闻名。然而，IL-10也可以驱动免疫刺激作用，包括促使CD8+T细胞产生IFNγ 和颗粒酶B，这限制了IL-10在自身免疫性疾病背景下的治疗效果。通过先解析出IL-10受体复合物的冷冻电镜结构，研究者合理设计了对IL-10Rβ亲和力降低的 IL-10变体。通过利用免疫细胞群体中IL-10Rβ表达水平的自然差异，这些变体作为T细胞、B细胞和自然杀伤细胞的弱部分激动剂发挥作用，但作为单核细胞和巨噬细胞的完全激动剂。由于这种髓系细胞选择性，这些变体保留了抑制体内全身性炎症的能力，却不再刺激细胞毒性T细胞功能，从而解偶联IL-10信号传导的这些相反作用。4）偏向性激动剂（Biased agonists）细胞因子多效性的另一个主要来源是细胞因子受体激活多种下游信号通路和STAT转录因子的能力，这些下游信号可能引起相反的生物学反应从而减弱了预期的治疗效果，因此，与G蛋白偶联受体类似，偏向性激动剂是分离或提高治疗所需的下游信号反应的一种充满希望的途径。最近开发了一种具有增强治疗特性的工程化细胞因子IL-22偏向激动剂。IL-22主要作用于上皮细胞，诱导STAT1、STAT3和STAT5转录反应。其中IL-22介导的STAT3激活驱动IL-22的关键组织保护和再生功能，而STAT1激活驱动促炎效应。基于IL-22受体复合体的结构设计的IL-22突变体降低了与共享受体IL-10Rβ的亲和力，从而保留了激活STAT3的能力，但不再激活STAT1或STAT5。因此，这类IL-22变体促进了在急性胰腺炎和肠道辐射损伤背景下的体内组织保护和修复，但不再引起野生型IL-22特有的局部或全身炎症。5）抗诱饵激动剂（Decoy-resistant agonists）另一个潜在限制细胞因子治疗效果的因素为天然拮抗剂，例如可溶性诱饵受体。比如，免疫刺激性IL-1家族细胞因子IL-18会被诱饵受体IL-18BP抑制，这限制了IL-18的抗肿瘤作用。因此，开发了IL-18的抗诱饵激动剂，该变异体不再与IL-18BP结合，但仍与信号受体IL-18R1结合。与野生型IL-18相比，这种抗诱饵的IL-18激动剂（DR-18）在多个小鼠肿瘤模型中触发了明显的抗肿瘤免疫反应。2. 受体结构同GPCR的一些部分/偏向性激动剂稳定与完全激动剂不同的受体构象状态一样，细胞因子受体可通过工程化细胞因子作为替代配体，诱导出与天然细胞因子产生的不同的受体结构，从而显著改变下游信号和功能反应，为细胞因子功能的药理控制开辟一条全新途径。一种控制受体结构的方式是通过组合靶向受体ECD的抗体来改变受体的朝向和二聚体内间距，其中双抗体(diabody)是共价连接的二聚化抗体，能约束受体在一个特定的结构状态，比如筛选靶向EPO受体的双抗得到了几种激活EpoR信号的配体，其STAT激活程度不同，从部分激动到拮抗，而且这种信号强弱取决于受体拓扑结构。双抗体的缺点是虽然可以有效地调整受体结构以产生不同的信号结果，但它们需要重链和轻链的适当配对，因而难以得到异源二聚激动剂。从仅有重链抗体的可变区（variable regions of heavy chain only antibodies，VHHs）衍生出的单结构域片段，也被称为纳米抗体（nanobody），在一个单一的结合位点内编码特异性，使得通过串联纳米抗体的表达产生异源二聚激动剂。针对不同细胞因子受体的纳米抗体可以以组合的方式配对，提供具有不同受体结合位点和方向的潜在替代细胞因子。比如利用一系列靶向IL-2R的两个受体亚单位的激动剂可调节下游STAT5的不同信号水平，并且可以解偶联天然的信号通路。这些VHH模块通过“混合-匹配”后进行类似小分子药物的高通量筛选，这种细胞因子改造的方法可替代上面讲到的基于结构对内源细胞因子改造的方法。基于抗体的方法的一个缺点是受体结合蛋白之间的柔性妨碍了对受体朝向的精确控制。为了克服这个问题，研究者开发了一种基于合成设计的锚蛋白重复蛋白（DARPin）支架的替代细胞因子受体模块，利用DARPins，受体二聚体之间的距离、角度和方向可以系统性逐步改变，从而实现对受体拓扑结构的精确控制。3. 受体组成细胞因子受体通常由一个只识别某一特定细胞因子的独有受体和一个识别各种细胞因子的共有受体组成，天然配体只结合部分组合的，因此可结合非天然受体组合诱导新的信号通路激活，并只选择激活表达该受体对的细胞。为了研究并利用各种非天然细胞因子受体组合的信号通路和生理反应，一种方式是研究者将仅结合单个受体亚基的显性阴性细胞因子突变体连接起来，产生结合非天然受体组合的合成细胞因子即合成因子（synthekines），从而引起不同于原本细胞因子的信号反应和基因表达程序，进而实现新的细胞选择性。另一种方式则是利用细胞因子嵌合体，即一个细胞因子上的受体结合位点被移植到另一个细胞因子上。这种方法已经成功地用于开发嵌合细胞因子IC7，其中来自细胞因子LIF的LIFR结合位点被嫁接到IL-6上，替换了它的一个gp130结合点，从而改善了患者的葡萄糖耐量并且能预防肝脏脂肪变性。四、细胞因子激动剂开发的发展方向首先，可通过人工智能和机器学习的蛋白结构预测实现蛋白从头设计的方法来补充以上提到的组合配体改造策略，这样得到的细胞因子优点是稳定性好并且易于生产，缺点是由非人类氨基酸序列产生的潜在免疫原性风险。其次，为了提升细胞因子药代动力学特性这一决定临床成功的关键决定因素，人们已经尝试通过Fc融合或聚乙二醇（PEG）化来改善半衰期，以及改造T细胞或掩蔽细胞因子来提高局部细胞因子浓度，从而提高细胞因子安全性和效力，但这些修饰本身也可能影响细胞因子信号活性，例如通过高分子量聚乙二醇化产生的空间位阻。 另外，用于筛选检测新细胞因子受体激动剂的实验模型的发展与选择也是未来值得考虑的问题。体外细胞培养可作为有价值的第一步，但无法捕捉到体内实验中复杂的细胞间互作。因此，要观察工程化细胞因子处理下受体表达和内化速率等关键因素，以预测各种背景下工程化细胞因子的信号与功能作用。此外，将这些临床前研究与单细胞测序和空间转录组学中的新方法相结合，将对反应的细胞特异性和异质性提供更深入的见解。而小鼠模型实验在预测人类疗效方面的能力有限，因此，含有不同免疫细胞群的人源类器官培养的新进展也可能有助于评估未来新的细胞因子类药物。最后，免疫原性的可能性是所有蛋白质治疗剂的一个重要考虑因素，工程细胞因子也不例外。已知几个参数可能会影响蛋白药物免疫原性，包括与自然序列的差异，聚集和降解的倾向，以及翻译后修饰的存在。因此，非人类蛋白如全新设计的细胞因子、DARPin和纳米抗体尤需注意由它们完全不同的氨基酸序列产生的免疫原性，但与此同时，这些蛋白由于不会产生抑制内源性细胞因子的交叉中和抗体，且热稳定性提高，这些又会减小免疫原性。而细胞因子突变体可通过减少突变残基数和使用新抗原表位的方式减弱免疫原性，但目前细胞因子突变体进入临床实验较少，有待观察在保证安全性和效力的情况下免疫原性能被控制到何种程度。总之，尽管近几十年细胞因子药物持续成为临床开发的热点，但其临床应用受到其生物学固有的复杂多变性和冗余性的限制。然而，与日俱增的细胞因子受体复合物的结构信息使人们能够设计出能够调节细胞因子受体亲和力、几何形状和组成的新型细胞因子受体激动剂。新配体的功能分析揭示了对细胞因子信号机制的基本认识，同时也产生了新的可能克服与野生型细胞因子有关的诸多限制的治疗分子。通过将基础免疫学与物理化学的见解以及创新的基于结构的蛋白质设计策略相结合，新兴的细胞因子药理学领域终将释放出基于细胞因子的疗法的全部潜力。参考文献1. Saxton R A, Glassman C R, Garcia K C. Emerging principles of cytokine pharmacology and therapeutics[J]. Nat Rev Drug Discov, 2023, 22: 1-17.2. Wilmes, S. et al. Mechanism of homodimeric cytokine receptor activation and dysregulation by oncogenic mutations. Science, 2020, 367: 643–652.3. Silva, D. A. et al. De novo design of potent and selective mimics of IL-2 and IL-15. Nature 2019, 565: 186–191.在抗体圈微信公众号回复“JPM23”可下载60 家药企PPT合集。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。