USP22

引言 组蛋白H2AK119位点单泛素化修饰（H2AK119Ub）是调节基因转录、DNA损伤修复和高阶染色质结构的关键表观遗传学标志。H2AK119Ub由泛素E3连接酶PRC1写入，并被USP3, USP12, USP16, USP21, USP22, USP46, PR-DUB and Mysm1等多种去泛素化酶擦除。其中，USP16是最早在2007年被鉴定到的H2AK119Ub核小体去泛素酶。USP16对H2AK119Ub的擦除在细胞周期M期进展、基因表达、干细胞自我更新和细胞衰老中至关重要。在阿尔茨海默症中，抑制USP16表达能逆转干细胞衰老和记忆丧失【1】。此外，基因定位在二十一号染色体的USP16在唐氏综合征（也称“21-三体综合征”）患者体内剂量依赖地过表达，导致干细胞缺陷等障碍【2,3】。尽管USP16具有很重要的生理与病理功能，但我们尚不清楚USP16催化H2AK119Ub核小体去泛素化的机制细节。 近期报道的H2AK119Ub被异源二聚体去泛素化酶PR-DUB选择性擦除的机制显示PR-DUB催化亚基BAP1和辅因子ASXL协同识别核小体H2A-H2B酸性区域、核小体DNA SHL 0和SHL 6，将BAP1的活性中心靶向H2AK119Ub的异肽键，进而切割泛素【4,5】。然而，USP16与PR-DUB分属不同的去泛素化酶家族（USP家族与UCH家族），且USP16以单亚基形式独立擦除H2AK119ub（BAP1需要ASXL激活），表明USP16通过一种独特的识别和催化机制去泛素化H2AK119Ub核小体。 2024年6月25日，清华大学化学系刘磊团队和上海交通大学潘漫团队在Nature Structural & Molecular Biology在线发表Structural and mechanistic basis for nucleosomal H2AK119 deubiquitination by single-subunit deubiquitinase USP16的研究文章，揭示了人源单亚基去泛素化酶USP16以一种不依赖于核小体酸性区域的独特模式识别和去泛素化H2AK119Ub核小体，展现出与PR-DUB完全不同的H2AK119Ub去泛素化机制。 本研究中，作者首先通过本团队2011年发展的多肽合成领域广泛使用的多肽酰肼法【6】、通过四片段分割法化学合成了具有天然异肽键链接的H2AK119Ub组蛋白（图1），并与其它三种核心组蛋白（H2B、H3、H4）组装成八聚体，随后缠绕601序列的DNA组装成H2A K119位点精准泛素化修饰的核小体。体外去泛素化实验表明，USP16在H2AK119Ub核小体底物而非组蛋白八聚体底物上具有泛素切割活性，表明USP16行使功能依赖完整的核小体结构。 图1. 天然异肽键的H2AK119Ub组蛋白的化学合成路线【7】（Credit: Nature Structural & Molecular Biology） 接着，为构建稳定酶-底物复合物，作者通过二溴丙酮方法合成了H2AK119Ub模拟物样品（图2）【8】，将泛素的羧基末端与H2A K119C的侧链通过烷基化反应连接起来，该链接形式可以耐受去泛素化酶的水解切割。 图2. 异肽键不可水解的H2AK119Ub组蛋白的化学合成【8】（Credit: Nature Structural & Molecular Biology） 随后作者将该不可水解的H2AK119Ub组蛋白组装成核小体，与人源全长USP16蛋白组装复合物，并通过冷冻电镜解析了整体分辨率为3.05 Å的1:1结合比例的复合物结构。在该结构中，USP16与H2AK119Ub核小体的相互作用主要分为三个部分：1) USP16的碱性残基R755和K272/K273分别识别核小体SHL 6.5和SHL 0 DNA；2) USP16与组蛋白H2A羧基末端尾巴和H2B羧基末端螺旋相互作用；3) USP16识别泛素分子上的L8、I36、I44和L71/L73互作热点区域。令人意外的是，USP16不与核小体上的染色质互作热点区域——H2A/H2B酸性区域产生相互作用。 综上，这项研究揭示了单亚基去泛素化酶USP16擦除H2AK119Ub修饰的独特机制，强调了H2AK119Ub去泛素化机制的多样性，为理解USP16的疾病相关突变提供了结构框架。 向期刊提交的封面概念图：核小体H2AK119Ub擦除模式的多样性，后方的起钉锤（PR-DUB）需要以木板（核小体H2A/H2B酸性区域）为支点拔出钉子（H2AK119Ub）；前方的钳子（USP16）不需要木板支撑即可拔出钉子（H2AK119Ub）（Credit: Nature Structural & Molecular Biology） 参考文献 https://www.nature.com/articles/d41591-024-00013-5 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

04月08日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：HDL-C，糖尿病，大肠癌，免疫治疗，纳米医学，环状RNA，手术，m6A甲基化，恒瑞医药，Celltrion，Protara，帝斯曼-芬美意，君跻生物。 ​​ 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Nature子刊：纵向研究高密度脂蛋白胆固醇与胃肠癌风险相关性 Nature Communications——[16.6] ① 本研究探讨了高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平的长期变化对胃肠道癌症风险的影响，发现持续低水平的HDL-C与多种胃肠道癌症风险增加有关；② 纳入2010/2014年接受健康检查的313.1万人随访至2021年，其中新发40696例胃癌、35707例结直肠癌、21309例肝癌、11532例胰腺癌、4225例胆囊癌和7051例胆管癌；③ 与持续正常HDL-C组相比，持续低HDL-C组的胃癌、肝癌和胆管癌的风险增加；④ HDL-C水平从正常变为低水平的个体，其胃癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、胆囊癌和胆道癌的风险均增加；⑤ HDL-C水平的变化对胃肠道癌症风险的影响还受性别、吸烟状况和年龄的影响；⑥ 在60岁以上人群中，HDL-C水平变化主要影响胃癌和胆囊癌风险，而在60岁以下人群中，则主要影响胰腺癌和胆道癌风险；⑦ 本研究结果揭示了HDL-C水平的长期变化与胃肠道癌症风险之间的联系，且存在性别、吸烟和年龄的差异。 【原文信息】 A population-based cohort study of longitudinal change of high-density lipoprotein cholesterol impact on gastrointestinal cancer risk 2024-04-04 , doi: 10.1038/s41467-024-47193-9 香港大学：控糖助糖尿病患者降低大肠肿瘤/癌风险 Gut——[24.5] ① 香港大学司徒伟基和张嘉盛团队发表研究，调查了糖尿病（DM）患者不同程度的血糖控制对结肠肿瘤风险的影响，发现DM患者血糖控制与结肠腺瘤和结直肠癌（CRC）发展的风险独立相关，并且存在生物梯度；② 纳入88468名DM患者，在中位随访7.2年期间发现1229例CRC，其中最佳血糖控制的患者CRC风险降低28%，但仅限于左侧结肠和直肠，而非右侧结肠；③ 以基线/基线后的次优血糖控制作为参照，基线后、基线和两个时间段的最佳血糖控制降低了CRC风险；④ 随着糖化血红蛋白水平的升高，CRC风险逐渐增加；⑤ 最佳血糖控制与任何非晚期和晚期结肠腺瘤的较低风险相关。 【原文信息】 Optimal glycaemic control and the reduced risk of colorectal adenoma and cancer in patients with diabetes: a population-based cohort study 2024-04-03 , doi: 10.1136/gutjnl-2023-331701 免疫评分在大肠癌治疗中的预后和预测价值 Journal of Clinical Oncology——[45.3] ① 本研究探讨了在III期结直肠癌患者中，接受静脉注射氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂（FOLFOX）化疗或口服卡培他滨和静脉注射奥沙利铂（CAPOX）治疗的情况下，免疫评分（Immunoscore, IS）的预后和预测价值；② 2608例病人确定了IS，其中877例被分类为IS-低，IS-低肿瘤更常见于高风险和年轻患者；③ 无论性别、BMI、临床风险组、肿瘤部位、治疗持续时间或化疗方案如何，IS低的患者在CAPOX、FOLFOX和合并队列中的疾病无复发生存期（DFS）显著缩短；④ 在CAPOX队列中，IS的预后价值在年轻（≤65岁）患者中大于老年（>65岁）患者，在DNA错配修复正常大于错配修复缺陷；⑤ 无论MMR的状态如何，将IS添加到包含所有临床变量的模型中能显著改善DFS的预测；⑥ IS在III期结直肠癌治疗中具有重要的预后和预测价值。 【原文信息】 Prognostic and Predictive Value of Immunoscore in Stage III Colorectal Cancer: Pooled Analysis of Cases From the SCOT and IDEA-HORG Studies 2024-03-14 , doi: 10.1200/JCO.23.01648 北医三院：EZH2抑制剂增强大肠癌PD-L1蛋白稳定性 Advanced Science——[15.1] ① 北京大学第三医院薛丽香、Jianling Yang、王皓与团队发表文章，揭示了EZH2抑制剂通过上调USP22表达增强PD-L1蛋白稳定性的新机制；② EZH2抑制剂能够增强PD-L1的表达和蛋白稳定性，且去泛素化酶USP22是该过程的关键介导因子；③ EZH2抑制在转录水平上上调USP22的表达，而上调的USP22进一步稳定了PD-L1；④ 结合EZH2抑制剂和抗PD-1免疫检查点阻断疗法能够改善肿瘤微环境，增强肿瘤对免疫疗法的敏感性，并产生协同的抗癌效果；⑤ USP22的敲除有助于提高EZH2抑制剂对结直肠癌的治疗效果；⑥ 这些发现揭示了EZH2抑制剂在通过上调PD-L1促进肿瘤免疫逃逸中的新角色，而这一缺点可以通过结合ICI免疫疗法来弥补。 【原文信息】 EZH2 Inhibition Enhances PD-L1 Protein Stability Through USP22-Mediated Deubiquitination in Colorectal Cancer 2024-03-22 , doi: 10.1002/advs.202308045 北京大学：超声波响应纳米递药系统增强大肠癌免疫治疗 Advanced Science——[15.1] ① 北京大学崔立刚和梁晓龙团队合作开发了一种高度稳定的超声（US）控制药物释放能力的蜡质体纳米调节剂（DMC@P-Cs），用于提高结直肠癌免疫疗法的疗效；② DMC@P-Cs的脂质双层是由蜡质体形成脂质（CFL）、吡咯菲素共轭脂质（PL）和含有不饱和化学键的磷脂（DOPC）自组装而成，形成US响应性脂质壳，且免疫疗法佐剂去甲基鲍鱼酸（DMC）被加载在DMC@P-Cs的亲水核心中；③ 超声辐照下，DMC@P-Cs中产生活性氧（ROS），这不仅可以杀死肿瘤细胞诱导免疫原性细胞死亡（ICD），还可以氧化不饱和磷脂-DOPC，改变脂质双层的渗透性，促进DMC的控制释放，从而导致调节性T细胞（Tregs）的下调和抗肿瘤免疫反应的扩大；④ 经静脉注射后，DMC@P-Cs能有效聚集于肿瘤部位，局部超声处理后实现了94.73%的肿瘤抑制率；⑤ 研究未发现明显的系统性毒性。 【原文信息】 Regulation of CTLs/Tregs via Highly Stable and Ultrasound-Responsive Cerasomal Nano-Modulators for Enhanced Colorectal Cancer Immunotherapy 2024-03-29 , doi: 10.1002/advs.202400485 西南大学：新型口服磁性天然脂质纳米颗粒用于治疗大肠癌 Biomaterials——[14] ① 西南大学肖波、石潇潇团队开发了一种口服磁性天然脂质纳米颗粒，通过增强抗肿瘤免疫和调节肠道菌群代谢物，以治疗结直肠癌（CRC）；② 磁性介孔硅纳米颗粒装载6-姜酚（Gin），桑叶提取脂质（MLLs）和Pluronic F127（P127）对其表面进行功能化，从而构建P127 -MLL@Gins；③ 该纳米颗粒在交变磁场（AMF）的作用下促进CRC细胞内化，并通过Gin/亚铁离子诱导的氧化应激和磁热效应诱导肿瘤细胞凋亡/铁死亡；④ 该纳米颗粒口服后可安全通过结直肠粘膜屏障，深入肿瘤组织，并在AMF影响下激活抗肿瘤免疫，抑制肿瘤生长；⑤ 该治疗方案可显著增加有益菌，减少有害菌，并增加脂质氧化代谢物；⑥ 检查点阻断剂与纳米颗粒联合治疗可显著提高对原位和远端CRC的治疗效果，并显著延长小鼠的寿命。 【原文信息】 Magnetic natural lipid nanoparticles for oral treatment of colorectal cancer through potentiated antitumor immunity and microbiota metabolite regulation 2024-03-11 , doi: 10.1016/j.biomaterials.2024.122530 上海交大：环状RNA增强安罗替尼在大肠癌中的敏感性 Molecular Cancer——[37.3] ① 上海交通大学赵任、程兮、季晓频团队揭示了环状RNA CircHAS2增强安罗替尼在结直肠癌（CRC）中敏感性的作用机制；② CRC患者中CircHAS2显著升高，且与不良预后正相关；③ 安罗替尼通过下调circHAS2的表达抑制CRC细胞增殖；④ 机制上，CircHAS2通过miR-1244/CCNE2和USP10/p53/CCNE2双向轴促进细胞增殖；⑤ 患者来源的类器官和异种移植模型中，CircHAS2可作为预测安罗替尼敏感性的有效生物标志物；⑥ II期临床研究发现大约52.9%高CircHAS2水平的CRC患者对安罗替尼更敏感，证实CircHAS2是一种潜在的敏感性标记物。 【原文信息】 CircHAS2 activates CCNE2 to promote cell proliferation and sensitizes the response of colorectal cancer to anlotinib 2024-03-21 , doi: 10.1186/s12943-024-01971-7 国内团队：STING膜可预防结肠癌术后复发及组织粘连 Advanced Materials——[29.4] ① 北京化工大学喻青松、甘志华团队联合中日友好医院丁振山团队开发了一种基于共轴电纺技术和透明质酸修饰的新型“STING”膜，旨在克服结直肠癌（CRC）手术后的肿瘤复发和组织粘连问题；② “STING”膜通过装载活性氧响应的藤黄酸（GB）和强效的STING激动剂（CDN），实现药物的持续和顺序释放；③ “STING”膜可选择性地诱导癌细胞的免疫原性细胞死亡，并通过激活cGAS/STING途径激发全身抗癌免疫；④ 本研究表明“STING”膜不仅通过协同化学免疫疗法安全地预防肿瘤复发，而且有效避免手术后的组织粘连，为CRC的临床干预提供了新的策略。 【原文信息】 STING Membrane Prevents Post-Surgery Tissue Adhesion and Tumor Recurrence of Colorectal Cancer 2024-03-22 , doi: 10.1002/adma.202309655 中山大学：靶向m6A/线粒体融合或可治疗结肠癌 National Science Review——[20.6] ① 中山大学王红胜团队发表研究，发现N6-甲基腺苷（m6A）通过诱导谷胱甘肽（GSH）合成和稳定线粒体内膜融合必需GTP酶（OPA1）mRNA促进结直肠癌（CRC）细胞的线粒体融合，从而有助于癌细胞生长和CRC发展；② m6A通过上调p53诱导的核糖核酸还原酶亚单位RRM2B，触发GSH的生成，进而导致CRC细胞的线粒体融合；③ 机制上，RRM2B的3'UTR处的A1240位点的m6A甲基化通过与IGF2BP2结合，增加其mRNA的稳定性；④ 同理，OPA1编码序列A2212位点的m6A甲基化也可增加mRNA稳定性，促进线粒体融合；⑤ m6A甲基转移酶抑制剂STM2457或dm6ACRISPR系统靶向m6A可显著抑制线粒体融合；⑥ 体内和临床数据进一步证实m6A/线粒体动态在肿瘤生长和结直肠癌进展中的积极作用。 【原文信息】 N6-methyladenosine facilitates mitochondrial fusion of colorectal cancer cells via induction of GSH synthesis and stabilization of OPA1 mRNA 2024-01-29 , doi: 10.1093/nsr/nwae039 Nature子刊：为何近/远端结肠癌具有不同特征？ Nature Communications——[16.6] ① 本研究揭示了结肠癌中发育转录因子CDX2介导的组织位置特异性转录程序如何驱动肿瘤依赖性；② 利用小鼠结肠类器官模型，发现近端和远端结肠干细胞具有不同的转录程序，这些程序调控着干细胞的特性和分化；③ 近端结肠癌中CDX2被DNA甲基化沉默，并介导差异转录程序；④ CDX2介导的近端结肠特异性转录程序同时具有肿瘤抑制作用，且CDX2缺失导致BRAFV600E驱动的肿瘤差异转化；⑤ CDX2下调的人类近端结肠癌与Cdx2缺失的小鼠近端类器官具有相似的转录程序；⑥ 本研究对于理解密切相关的组织表现出不同的分子遗传特征及导致这些突变驱动肿瘤发生的参数具有重要意义。 【原文信息】 Tissue-location-specific transcription programs drive tumor dependencies in colon cancer 2024-02-15 , doi: 10.1038/s41467-024-45605-4 恒瑞医药启动SHR-A1904治疗实体瘤1b/3期临床研究 ① 近日，恒瑞医药启动SHR-A1904联合用药，治疗CLDN18.2阳性晚期实体瘤的1b/3期临床研究；② SHR-A1904是恒瑞医药自研的靶向CLDN18.2抗体偶联药物（ADC），CLDN18.2在胃癌等消化道癌症中高度表达；③ 恒瑞医药已与德国默克签订了高达14亿欧元的合作协议，后者获得了SHR-A1904在中国大陆以外的全球独家开发等权利；④ 1b期研究旨在评估SHR-A1904的耐受性和安全性并确定3期临床剂量，3期临床将评估其与化疗和免疫一线治疗相比的疗效。 【原文信息】 恒瑞医药靶向CLDN18.2的ADC启动1b/3期临床研究 2024-04-07 , 医药观澜 Celltrion与克罗恩病和结肠炎基金会开展合作 ① 近日，Celltrion公司宣布，与美国最大的炎症性肠病（IBD）患者倡导组织克罗恩病和结肠炎基金会建立合作伙伴关系；② 双方合作旨在提高IBD的认知程度和改变公众对IBD的看法；③ Celltrion公司旗下的Zymfentra是获得FDA批准的首个皮下注射形式的英夫利西单抗，可用于治疗IBD；④ 未来，Celltrion公司将与该基金会开展IBD公众教育项目，以及对医生开展Zymfentra药物培训项目。 【原文信息】 Celltrion partners with the Crohn's & Colitis Foundation to enhance IBD awareness in US 2024-04-05 , Korea Biomedical Review Protara与FDA就氯化胆碱临床研究达成一致 ① 4月5日，Protara Therapeutics公司宣布，就旗下静脉注射用氯化胆碱治疗肠外营养依赖（PN）患者临床研究方案，与FDA达成一致；② 美国约有4万名长期接受PN治疗的患者，其中约80%存在胆碱缺乏，并因此面临着肝损伤和肝衰竭风险；③ 该药物有望成为首个获FDA批准的用于PN患者的静脉胆碱制剂；④ FDA表示，在临床中该静脉注射用氯化胆碱须起到重塑患者胆碱水平的作用，Protara Therapeutics公司将在2025年上半年启动相关临床研究。 【原文信息】 Protara Therapeutics Announces Alignment with FDA on Registrational Path Forward for IV Choline Chloride in Patients Dependent on Parenteral Nutrition 2024-04-05 , Biospace 帝斯曼-芬美意饲料蛋白酶ProAct 360欧盟获批 ① 近日，帝斯曼-芬美意宣布，其创新型饲料蛋白酶ProAct 360产品获得欧盟批准；② ProAct 360饲料蛋白酶可用于肉食鸡、肉食鸭、蛋鸡和种鸡等饲料中；③ 作为第二代专为饲料行业开发的蛋白酶，ProAct 360能够加快蛋白质分解，提高饲料中蛋白质转化效率；④ 此外，ProAct 360能够减少豆粕使用比例，有助于饲料厂家开发低蛋白饮食配方，从而减轻养殖行业对环境造成的影响，同时改善动物肠道健康和动物福利。 【原文信息】 dsm-firmenich announces EU approval for ProAct 360™ in poultry 2024-04-04 , The Poultry Site 「君跻生物」完成数千万元Pre-A轮融资 ① 近日，君跻生物完成了数千万元人民币Pre-A轮融资，明熙资本独家领投；② 君跻生物成立于2022年7月，致力于提供自动化与智能化的一站式基因服务技术平台；③ 过去一年，君跻生物已建立基因合成-测序-编辑-表达的服务平台，并完成了天津实验室的建设和运营；④ 此外，君跻生物还重点开发了创新服务，包括NGS生物药分析检测、AAV载体和基因编辑菌种改造服务等。 【原文信息】 君跻生物完成明熙资本独家领投数千万元Pre-A轮融资，专注自动化与智能化一站式基因服务 2024-04-07 , 动脉网 感谢本期日报的审核者：圆圈儿，RZN，章台柳，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0407 | 100分综述详解：短链脂肪酸链起饮食、菌群和免疫 0406 | 贾伟/刘铁民/郑晓皎Cell子刊新发现：改善抑郁症的肠菌代谢物 0405 | 高分Cell子刊：中国农大团队详解后生元 0404 | 顶刊双发：肠菌相关神经发育和肠道免疫研究均有新发现 0403 | 今日Cell肠道研究双发：代谢胆固醇的肠菌+肠炎细胞图谱 0402 | 保肠护关节：高分研究揭示抵御关节炎的肠道因子 0401 | 3月，最值得关注的35篇肠道健康要闻！ 0331 | 聚焦特殊人群：老年人和孕妈妈的饮食新知 0330 | Akk菌或是免疫性肾病帮凶？Science子刊揭示机制 0329 | 33页综述纵论：超加工食品健康转型的新策略

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Rainbow 导读： PD-L1的调控是关键问题，它在很大程度上决定了基于免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的结果。然而，除了转录水平外，PD-L1的蛋白质稳定性与其功能密切相关，并引起了越来越多的关注。 3月22日，北京大学研究团队在期刊《ADVANCED SCIENCE》上发表题为“EZH2 Inhibition Enhances PD-L1 Protein Stability Through USP22-Mediated Deubiquitination in Colorectal Cancer”的研究论文， 本研究揭示了EZH2对PD-L1蛋白稳定性的新调控作用，揭示了EZH2-USP22-PD-L1轴对EZH2抑制剂治疗的耐药机制，验证了EZH2抑制剂与免疫治疗的协同抗癌能力。USP22表达可能是EZH2抑制剂抗癌作用的潜在预测指标。这些发现有助于在临床环境中精确选择患者，从而实现个性化的治疗策略。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202308045 研究背景 01 随着对癌症的深入了解，免疫相关特征，包括避免免疫破坏和促肿瘤炎症，越来越被视为癌症的标志。 免疫疗法，特别是基于抗PD-1/PD-L1抗体代表的单克隆抗体的免疫检查点抑制剂（ICI），是改变肿瘤治疗格局最有前景的治疗策略。 然而，只有20-40%的患者对ICI有反应，而获得长期疾病缓解的患者更少。各种指标，包括PD-L1（包括exo PD-L1）、TMB、高微卫星不稳定性（MSI-H）和错配修复缺陷（dMMR），被认为能够预测将从免疫治疗中受益的人群。通常，PD-L1表达水平被广泛认为是抗PD-1/PD-L1免疫治疗的潜在生物标志物。 结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的第二大原因，免疫疗法已被用于具有MSI-H或dMMR的结直肠癌。尽管高PD-L1表达的患者可能会从免疫疗法中受益，但受治疗影响的PD-L1动态表达仍不清楚。PD-L1表达可以受到包括转录、转录后和翻译水平在内的因素调控，人们越来越关注PD-L1翻译后调控的重要性。 因此，揭示调控PD-L1表达的机制可能进一步促进对免疫疗法敏感人群的确定，或为联合治疗策略提供新的靶点。 非突变表观遗传重编程已被确定为癌症的新标志。它还参与PD-L1表达的调控。zeste同源物2（EZH2）的组蛋白甲基转移酶增强子是多梳抑制复合物2（PRC2）的催化亚基，参与促进肿瘤发展、增殖、侵袭、代谢和抗肿瘤免疫。虽然EZH2参与调节PD-L1表达，目前尚不清楚EZH2是否影响PD-L1蛋白水平的修饰。 研究发现 02 在这项研究中，EZH2抑制增强了PD-L1的表达和蛋白质的稳定性，去泛素化酶泛素特异性肽酶22（USP22）被确定为这一过程中的关键介质。EZH2抑制转录上调USP22表达，上调USP22进一步稳定PD-L1。EZH2抑制剂与抗PD-1免疫检查点阻断疗法的结合改善了肿瘤微环境，增强了对免疫治疗的敏感性，并发挥了协同抗癌作用。此外，敲低USP22可以潜在地增强EZH2抑制剂对结肠癌的治疗效果。这些发现揭示了EZH2抑制剂通过上调PD-L1在肿瘤免疫逃避中的新作用，这一缺点可以通过联合ICI免疫疗法来弥补。 因此，这些发现为EZH2-USP22-PD-L1调控轴提供了宝贵的见解，为结合免疫检查点阻断和基于EZH2抑制剂的表观遗传疗法的优化提供了启示，以实现更高的癌症治疗疗效和准确性。 EZH2通过USP22介导的去泛素化效应增强PD-L1蛋白稳定性 研究结论 03 综上所述， 本研究揭示了EZH2对PD-L1蛋白稳定性的新调控作用，揭示了EZH2-USP22-PD-L1轴对EZH2抑制剂治疗的耐药机制，验证了EZH2抑制剂与免疫治疗的协同抗癌能力。USP22表达可能是EZH2抑制剂抗癌作用的潜在预测指标。这些发现有助于在临床环境中精确选择患者，从而实现个性化的治疗策略。 参考资料： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202308045 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 线上｜03月28日 ▶Twist全外显子组测序应用新篇章 🕓 上海｜03月28日-30日 ▶2024（第二届）合成生物学与生物医学健康大会参会指南公布！ 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情