NECTIN1

关注并星标CPHI制药在线       4月17日，Araris Biotech AG宣布，将收购ARS Pharmaceutical的Nectin-4抗体。Araris Biotech打算利用自身专有的连接子技术将收购的Nectin-4抗体用于开发差异化的Nectin-4 ADC。据Araris Biotech介绍，其连接子技术能够提高ADC药物的疗效和耐受性，显著降低Nectin-4 ADC的非肿瘤靶向毒性，研发出具有更好治疗指数的Nectin-4 ADC。       理想抗肿瘤药物靶点：Nectin-4       Nectin-4（脊髓灰质炎病毒受体4）是一种不依赖Ca2+的免疫球蛋白样蛋白，属于Ig超家族蛋白的Nectin家族。此家族共包括四个成员：Nectin-1，Nectin-2，Nectin-3，Nectin-4，它们的作用是在相邻细胞间形成物理连接，参与细胞间通讯、迁移等。       Nectin-4是一种I型跨膜蛋白，主要在胚胎和胎盘组织中表达，成年后其表达显著下降。一般来说，Nectin-4在成人健康组织中表达量很低，但在多种肿瘤，如尿路上皮癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、胃癌等肿瘤中特异性高表达，通过激活PI3K/Akt通路来促进肿瘤的增殖和迁移。这些特征使Nectin-4成为了一种理想的抗肿瘤药物靶点。       不过，目前全球仅一款Nectin-4 ADC获批上市，即Seattle Genetics和安斯泰来的Padcev（Enfortumab vedotin，EV），它由靶向nectin-4的单克隆抗体和破坏微管的细胞毒 药物MMAE偶联而成。当Padcev中的nectin-4抗体成分与细胞膜上的nectin-4结合，Padcev就会被吸收进入到细胞中，而连接子将被溶酶体溶解，释放出的MMAE将与微管结合，破坏微管组装并驱动细胞周期停滞和细胞凋亡。       2019年12月，Padcev获FDA加速批准用于先前已接受一种PD-(L)1抑制剂、并且在新辅助/辅助治疗或在局部晚期或转移性疾病治疗中已接受了一种含铂化疗方案的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。此次批准是基于EV-101和EV-201研究。       EV-101研究结果显示，在接受Padcev治疗的112例转移性尿路上皮癌患者中，总缓解率（ORR）为43%，中位缓解持续时间（DOR）为7.4个月，中位总生存期（OS）为12.3个月。       EV-201结果显示，在125例既往接受过铂类化疗和免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的转移性尿路上皮癌患者中，ORR为44%，其中12%的患者达到完全缓解（CR），中位DOR为7.6个月。在89例仅接受过ICI治疗的转移性尿路上皮癌患者中，中位随访13.4个月时，ORR为52%，其中20%的患者CR。       2021年7月，Padcev获FDA批准用于既往接受过PD-1/PD-L1和含铂化疗的复发或难治性晚期/转移性尿路上皮癌患者。2022年12月，Padcev联合Keytruda治疗不适合接受以顺铂为基础化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌的补充生物制剂许可申请（sBLA）获FDA受理。       另外，Padcev也在开展在乳腺癌、非小细胞肺癌、胃食管癌、头颈癌等晚期实体瘤中的临床研究。在Nature Reviews Drug Discovery期刊上发表的分析文章曾预测，到2026年，Padcev销售额有望达到35亿美元，成为一款重磅级ADC产品。       国内四强争霸       Padcev的广谱抗癌活性和市场潜力让Nectin-4靶点逐步进入药企视野。目前，全球有13款靶向Nectin-4的ADC药物处于研究阶段。国内迈威生物的9MW2821、百奥泰的BAT8007、石药集团的SYS6002处于临床I、II期阶段，科伦药业的SKB410已获批临床，其余均处于临床前研究阶段。       9MW2821是迈威生物开发的一款靶向Nectin-4的ADC药物，由创新抗体分子、新型连接子以及新型载荷共同组合而成。9MW2921注射入体内后，可与肿瘤细胞表面的抗原结合并进入肿瘤细胞，通过特定酶解作用，定向释放小分子，从而实现对肿瘤的精准杀伤。9MW2821结构均一、容易产业化，在多种动物肿瘤模型中均具有良好的抗肿瘤效果。       4月5日，迈威生物公布了9MW2821的II期临床研究结果。在II期临床研究推荐剂量（RP2D）下，至少完成1次肿瘤评估的12例尿路上皮癌患者的ORR为50%，DCR为100%；至少完成1次肿瘤评估的6例宫颈癌患者的ORR为50%，DCR为100%。目前，公司正在积极推进9MW2821在尿路上皮癌、宫颈癌、前列腺癌、HER2阴性乳腺癌、非小细胞肺癌中的研究。       BAT8007是百奥泰利用其自主研发的ADC平台开发的一款Nectin-4 ADC药物，其由重组人源化抗Nectin-4抗体与毒性小分子拓扑异构酶I抑制剂通过可剪切连接子连接而成。BAT8007具有高效的抗肿瘤活性，毒素小分子有较强的旁观者效应，可有效克服肿瘤组织的异质性。       2022年9月，BAT8007在国内获得临床试验默示许可，拟开发用于晚期实体瘤的治疗。今年3月13日，百奥泰宣布BAT8007已完成首例患者给药。       SYS6002是石药集团采用专有的酶催化定点抗体偶联技术研发的一款Nectin-4 ADC，它能将有丝分裂抑制剂MMAE针对性地导向Nectin-4表达的肿瘤细胞内，并且具有均匀的DAR分布以及较好的安全性。       2023年2月，石药集团宣布，其附属子公司巨石生物与Corbus Pharmaceuticals, Inc.就SYS6002的开发及商业化订立独家授权协议，Corbus Pharmaceuticals将支付750万美元预付款，1.3亿美元开发及监管里程碑金额，5.55亿美元销售里程碑金额，以及一定比例的销售分成来获得SYS6002在美国、欧盟、英国、加拿大、澳大利亚等的权益。       科伦药业的SKB410于今年2月获得NMPA临床试验通知书，拟开发用于晚期实体瘤的治疗。科伦药业曾先后三次将9个ADC 项目授权给默沙东，业界猜测其中或许也包括SKB410项目。       由于在肿瘤组织和正常组织中表达水平的差异，使得Nectin-4成为ADC药物研发领域备受看好的一个靶点。目前该领域仍是一片蓝海，国内谁将拔得头筹，我们持续关注。       参考来源：       1.Chatterjee S, Sinha S, Kundu CN. Nectin cell adhesion molecule-4 (NECTIN-4): a potential target for cancer therapy.Eur J Pharmacol. 2021;911:174516. doi:10.1016/j.ejphar.2021.174516；  2.中国国家药监局药品审评中心.Retrieved Sep 23, 2022, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d；       3.BT8009; a Nectin-4 targeting Bicycle® Toxin Conjugate for treatment of solid tumors DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0875.智药研习社近期直播报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

Nectin-4作为肿瘤特异性表达的靶点，为新药研发提供了新的靶标。Padcev的上市意味着其疗效已经在临床上得到肯定，且随着疗效在更多临床研究中得到确认，其市场空间有望进一步扩大。 “Nectin”来源于拉丁语necto，意为“连接”。Nectin-4（基因名为PVRL4，脊髓灰质炎病毒受体4）是一种不依赖Ca2+的类免疫球蛋白，与其他Nectin（Nectin-1，-2和-3）一起主要参与细胞间的粘附，对于实现细胞间通讯、迁移和其他重要细胞过程至关重要[1]。 相较于其他Nectin，Nectin-4广泛存在于实体瘤中，在尿路上皮癌，乳腺癌，肺癌，头颈癌，卵巢癌等肿瘤中均具有极高的表达。而在正常组织中表达较低。研究发现，Nectin-4可通过激活P13K/Akt通路促进肿瘤的增殖和迁移，是一种肿瘤相关诱导剂[2]。这些特性使Nectin-4成为了一种理想的抗肿瘤药物靶点。 Seagen/Astellas合作开发的Padcev（enfortumab vedotin）是靶向Nectin-4 ADC的首款新药。获批于2019年12月18日，这款药物从递交上市申请（BLA）到获批仅用了2个月时间，并且上市后快速打开了市场，2022年全球销售额已达7.58亿美元。 Nature此前发表的一篇报告指出，全球ADC药物的市场规模到2026年预计将超过164亿美元，其中Padcev的销售额将达到35亿美元，成为仅次于阿斯利康/第一三共HER2 ADC药物Enhertu（T-DXd）的明星产品[3]。上个月，辉瑞更是豪掷430亿美元收购Seagen，将Padcev和另外3款已实现商业化ADC药物收入了囊中。 Padcev商业化的优异表现这得益于尿路上皮癌巨大的治疗市场，尿路上皮癌（UC）是最常见的膀胱癌类型，当膀胱和尿道其他部位的尿路上皮细胞异常或不受控制生长时，就会发展为UC。据报告，全球膀胱癌每年新发病例约57.3万例，死亡21.2万例[4]，其中约90%患者为UC病例[5]。约有12%的病例被发现时已进展为局部晚期或肿瘤发生转移[6]，而转移性UC患者的5年生存率仅为5%[7]。FDA基于单臂II期EV-201研究队列1的结果火速批准Padcev上市，用于既往接受过PD-1/L1抑制剂和含铂化疗的局部晚期或转移性UC。125例受试者的客观缓解率 (ORR) 为44%，中位PFS为5.8个月，中位OS为11.7个月。这一突破改变了晚期尿路上皮癌近30年无药可医的治疗现状。也让Nectin-4疗法逐步进入研究者的视野。 Padcev是由靶向Nectin-4的单抗enfortumab与MMAE通过随机偶联获得，针对晚期尿路上皮癌。这款全球首批Nectin-4 ADC虽已成功实现商业化，改变了晚期尿路上皮癌近30年无药可医的治疗现状。然而，Padcev并非完美，相对于晚期尿路上皮癌的良好的治疗效果，这款nectin-4 ADC在其他实体瘤中的表现平平，迄今在其他实体瘤中尚无突破进展。此外，眼毒性，肺毒性及血液毒性等问题也限制了这款药物的广泛应用[8]。这也给后来者在这一领域突破带来了潜在的重大机会[9,10]。 Bicycle Therapeutics公司开发的Nectin-4靶向双环肽偶联毒素（BTC）BT8009目前处于临床I/II期阶段。其含有一个能够结合Nectin-4的双环肽，通过惰性肌氨酸链和可裂解linker偶联于MMAE。BT8009能够快速穿透肿瘤组织，快速释放并长期保留MMAE，但是它在血浆中的半衰期很短，因此可使暴露到其他组织的毒素降低[11]。 Emergence的Nectin-4 ADC候选产品ETx-22的抗体通过改良后具有高度特异性，不结合皮肤表达的Nectin-4。其Payload为α-鹅膏菌素（alpha‑Amanitin），对处于增殖和静息状态肿瘤细胞均有抑制活性。此外，其linker上增加了一个内源性肌氨酸链，改善了ADC的药学性质[12]。目前该项目仍在临床前阶段。 迈威生物的ADC药物依据第三代定点偶联技术IDDCTM构建。经专利检索，推测9MW2821采用了基于双取代马来酰亚胺的二硫链桥接定点偶联技术，与同类技术相比，其偶联过程可靠，偶联产物更加均一，反应后经纯化获得的抗体偶联物终产品碎片峰低于3%，优于其他桥连定点技术开发的ADC药物。 根据迈威生物公告的披露，9MW2821在亲和力、内吞性质、初步的体内及体外药效活性、药物代谢性质、初步安全性等方面均表现出良好的成药性；其在多种动物肿瘤模型中也显示了良好的抑瘤效果。此外，研究表明其在食蟹猴、小鼠体内的安全性均优于Padcev，具有更好的治疗窗。 频传捷报，Nectin-4未来可期 近日，默沙东、安斯泰来和Seagen三家同时宣布FDA加速批准Keytruda联合Padcev一线治疗不适合接受以顺铂为基础化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）。这是首款一线治疗mUC的PD-1和ADC联合疗法。据报道，Keytruda联合Padcev的ORR为68%（95% CI：58.7-76.0），完全和部分缓解率分别为12%和55%。 Nectin-4这一靶点除了在联合疗法中取得突破。在其他适应症的拓展中，Nectin-4也热闻不断。近日，迈威生物公布了9MW2821治疗实体瘤的单臂、开放标签、剂量递增和队列扩展I/II期研究（NCT05216965）数据。初步数据显示，在II期临床研究推荐剂量（RP2D）下，12例尿路上皮癌受试者的ORR达50%，疾病控制率 (DCR) 达100%；此外，6例宫颈癌患者的ORR达50%，疾病控制率（DCR）达100%。 从初步的临床数据上看，9MW2821的在mUC上ORR达到了50%，显示了Nectin-4靶点在尿路上皮癌的巨大临床应用潜力，更让人振奋的是，宫颈癌患者的ORR也达到50%。这一结果也是Nectin-4靶向疗法首次在尿路上皮癌之外的癌种中获得的首次突破。 Nectin-4治疗领域的频频捷报也必将给后续开发Nectin-4 ADC的企业带来信心。ClinicalTrials.显示，Padcev正在加速布局免疫疗法及多个尿路上皮癌新适应症的临床开发。 作为潜在竞争者，9MW2821的开发策略则是多癌种齐头并进，迈威生物在公布临床数据的同时表示，公司正在积极推进9MW2821在尿路上皮癌、宫颈癌、前列腺癌、HER2阴性乳腺癌、非小细胞肺癌等多个队列扩展入组。而率先拿到宫颈癌患者50%的ORR数据是否意味着9MW2821在其他适应症中率先取得突破，在竞争者中脱颖而出，让我们拭目以待。 Nectin-4作为肿瘤特异性表达的靶点，为新药研发提供了新的靶标。Padcev的上市意味着其疗效已经在临床上得到肯定，且随着疗效在更多临床研究中得到确认，其市场空间有望进一步扩大。基于这一赛道的广阔前景，Bicycle、Emergence以及国内迈威生物试图通过公司改良的技术平台实现药物的优化，以期提高药物的疗效和安全性，从而成为潜在me better/best药物。9MW2821作为首款获得临床数据的国产Nectin-4 ADC药物，基于迈威生物定点偶联技术使得该药物的均一性显著提升，有望超越Padcev，成为Nectin-4 ADC领域潜在me better新药。

关注并星标CPHI制药在线2月13日，石药集团发布公告宣布旗下子公司巨石生物已与Corbus Pharmaceuticals订立独家授权协议，将Nectin-4靶向抗体偶联药物（ADC）SYS6002在美国、欧盟国家、英国、加拿大、澳大利亚、冰岛、列支敦士登、挪威及瑞士的开发及商业化权益授权给Corbus Pharmaceuticals。       据协议，Corbus Pharmaceuticals将向巨石生物支付750万美元预付款，1.3亿美元潜在开发及监管里程碑付款，以及最多5.55亿美元潜在销售里程碑付款。       SYS6002采用石药集团专有的酶催化定点抗体偶联技术，能将有效的有丝分裂抑制剂MMAE针对性地导向Nectin-4表达的癌细胞，其连接子的稳定性有助于将高浓度的MMAE送达肿瘤中，并同时通过减少不良的全身暴露量而将副作用减低。目前，SYS6002处于1期临床，适应症为实体瘤。       值得一提的是，SYS6002是石药集团出海的第二款ADC。2022年7月，石药集团将Claudi18.2靶向ADC药物SYSA1801在大中华地区（包括中国大陆、中国香港、中国澳门及中国台湾）以外地区的开发及商业化权益独家授权给ElevatioOcology，交易金额超10亿美元。       Nectin-4靶点研究进展       Nectin是一种细胞粘附分子，在相邻细胞之间形成物理连接，对于实现细胞间通讯、迁移和其他重要细胞过程至关重要。Nectin-4家族包括Nectin-1、Nectin-2、Nectin-3和Nectin-4四个成员。       其中Nectin-4是一种Ⅰ型膜蛋白，在正常的胚胎和胎儿组织中含量很高，在成人健康组织中表达量很低，但在多种肿瘤细胞中高表达，如尿路上皮癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肝细胞癌和胰腺癌。而且，Nectin-4与肿瘤的发生和转移具有密切的关系，可通过激活PI3K/AKT途径促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭等。       目前，Nectin-4已成为多种实体瘤诊断和治疗的重要靶点。据悉，当前全球监管机构仅批准1款Nectin-4靶向药，即安斯泰来/Seattle Genetics（Seagen）的Padcev（enfortumab vedotin-ejfv）。       Padcev是一种首创ADC药物，由Nectin-4靶向人IgG1单克隆抗体enfortumab和细胞毒制剂MMAE（单甲基奥瑞他汀E）偶联而成。2019年12月，Padcev被FDA加速批准用于治疗既往已接受一种PD-1/L1抑制剂治疗、并且在新辅助/辅助治疗或在局部晚期或转移性疾病治疗中已接受了一种含铂化疗方案的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者。2022年12月，Padcev联合Keytruda(pembrolizumab)治疗不适合接受含顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌的sBLA获FDA受理。       Padcev上市后市场表现不错，据Seagen财报其2022年前三季度Padcev销售额为3.29亿美元。业界非常看好Padcev，据Nature Reviews Drug Discovery文章预测，2026年Padcev销售额有望达到35亿美元，业绩仅次于Enhertu。       除了Padcev，目前全球还有多款在研Nectin-4靶向药，详见下表。在研Nectin-4靶向药药物类型多样，除了ADC，还涉及PDC、多肽、双抗和CAR-T疗法，不过这些药物大多处于临床早期。适应症方面，Nectin-4靶向药被开发用于治疗UC、膀胱癌、三阴性乳腺癌等实体瘤。       值得一提的是，我国药企如迈威生物、百奥泰生物、君实生物等积极布局Nectin-4靶点。其中迈威生物的9MW2821是国内首个进入临床的Nectin-4靶向ADC。临床前研究表明，9MW2821在多个肿瘤模型中均具有良好的肿瘤抑制效果，并且在食蟹猴、小鼠的体内安全性研究中表现出更好的治疗窗口。       总结       Nectin-4是一个经过充分验证的肿瘤学靶点，Padcev优秀的市场表现也从侧面说明Nectin-4靶向药的市场潜力。然而，目前在研Nectin-4靶向药数量并不算多，且大多处于早期临床阶段。我国药企也积极布局Nectin-4靶点，并且获得国外药企的认可。       不过，新药的开发是一个高风险项目，Nectin-4靶向药也并不十分明朗，2022年Silverback Therapeutics公司因担心出现细胞因子不良事件的发生终止了Nectin-4免疫激动型ADC药物SBT6290的开发。希望未来更多的Nectin-4靶向药可以顺利通过临床试验，经监管机构获批上市，进而造福更多实体瘤患者。    智药研习社3月线下研习会报名快来领取您的喜马拉雅VIP会员！来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~