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欢迎关注凯莱英药闻 近日，映恩生物递交港股IPO招股说明书，显示其自2019年已经建立起12条ADC管线；其中，公司于《Journal of Translational Medicine》披露了一款DLL-3 ADC药物DB-1314的临床前数据，引起了人们的注意。无独有偶，本月初第一三共宣布将以1.7亿美金首付款，与默沙东拓展合作，共同开发DLL-3/CD3双抗MK-6070；这是继双方于2023年10月就三款DXd ADC药物达成总价220亿美元开发和商业化协议后的延续。 2024年5月，美国FDA加速批准安进（Amgen）公司的双特异性T细胞结合器（BiTE）Imdelltra（tarlatamab）上市，用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。Tarlatamab 成为全球首款获批的靶向DLL3/CD3双抗药物，自此开启了DLL3治疗小细胞肺癌的新局面。 Delta 样配体3（DLL3）是一种单程跨膜蛋白，完整结构包含1 个DLS 结构域、1 个胞内结构域以及6 个表皮生长因子样结构域；是Notch 配体家族成员之一，其可与Notch 受体1~4（Notch 1~4）结合而激活Notch信号通路。Notch 通路是一种高度保守的细胞信号通路，与恶性转化、细胞增殖、细胞周期阻滞和凋亡、上皮间质转化（EMT）及神经内分泌分化抑制有关。 小细胞肺癌（SCLC）是肺癌的一个未分化癌分型，其病理类型包括燕麦细胞型、中间细胞型和混合燕麦细胞型，在肺癌中所占的比例约20-25%；该类癌细胞分裂速度快，常伴内分泌异常或类癌综合症。根据国家癌症中心数据，我国2021 年非小细胞肺癌人数达80.9 万人，其中SCLC占肺癌总数的15%-20%；假设广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）占比约70%，2021 年新发广泛期小细胞肺癌人数约11.3万人。 研究发现，DLL3 作为SCLC细胞中Notch 信号的抑制性配体，抑制Notch 信号通路，驱动SCLC疾病进展和肿瘤细胞存活。在DLL3 激活Notch 信号的过程中，膜DLL与Notch受体的表皮生长因子样重复序列（EGF-R）反式结合后，通过内吞触发Notch 信号，内化的DLL3可以经过蛋白酶体/溶酶体降解或经过重循环回到细胞膜。作为一种非典型的Notch 配体，在SCLC中，DLL3 与Notch1 受体结合抑制Notch 信号通路，进而下调发状分裂相关增强子1（HES1）和HEY1的表达水平，促进SCLC发生发展。此外，DLL3 与Notch2 结合可增加细胞周期蛋白D1（cyclin D1）和cyclin D3 的表达，提示其两者结合可能通过上调细胞周期蛋白的表达来促进SCLC 细胞增殖。除Notch 信号通路外，DLL3 还在其他信号通路中发挥作用，如通过抑制Notch信号通路激活P13K/Akt信号通路。 一 DLL3的药物研究进展 据不完全统计，目前在研的DLL3药物超30余种，药物类型双/三抗、ADC、双抗ADC、CAR-T、抗体偶联核素等。 二 DLL3的交易 在交易上看，针对DLL3靶点的交易有10笔，以本年度为例： 2024年8月，默沙东和第一三共宣布现有的全球共同开发和商业化协议，在现有药物合作的基础上添加默沙东的在研疗法MK-6070；MK-6070是一种靶向DLL3的三特异性T细胞接合器，目前正在1/2期临床试验中接受评估。 2024年7月，英诺湖医药与诗健生物达成新型连接子-载荷技术平台EZWi-Fit®的授权合作，共同开发靶向B7-H3/DLL3双抗ADC药物ILB-3103。 2024年4月，中国生物与勃林格殷格翰建立战略合作伙伴关系，将勃林格殷格翰的创新抗肿瘤疗法引进中国大陆市场，其中包括brigimadlin，zongertinib和BI 764532，以及若干早期临床资产。BI 764532是一款靶向B7-H3/DLL3双抗，目前处于II期临床阶段。 2024年1月，默沙东宣布收购Harpoon，以加强其肿瘤产品线。Harpoon主要候选药物 MK-6070（HPN328）是一种靶向DLL3/CD3/albumin的三特异性抗体。 2024年1月，Orano Med与Molecular Partners就临床前在研药物MP0712达成授权合作，MP0712是一款靶向DLL3的放射性疗法。 DLL3药物的交易合作情况 三 重点药物介绍 （一）双抗/三抗 1、安进/百济：tarlatamab Tarlatamab（塔拉妥单抗）是一种DLL3×CD3 TCE，由安进开发，已于2024 年5 月获FDA 的加速批准上市，用于治疗广泛期SCLC 患者，成为首款也是唯一一款实体瘤的CD3-BsAbs，可激活患者自身的T 细胞杀伤表达DLL3 的肿瘤细胞。目前，Tarlatamab 在中国处于III 期临床阶段，百济神州拥有中国商业化权益。 此前加速获批主要基于DeLLphi-301临床试验结果，该研究是一项2期临床试验，旨在评估既往接受过治疗的SCLC患者每2周一次静脉注射tarlatamab(10mg/100mg)的抗肿瘤活性和安全性。主要研究终点为盲化独立中心评审（BICR）的客观缓解率（ORR）；次要研究终点为缓解期（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存率（PFS）和总生存期（OS），结果显示：（1）10mg组和100mg组的ORR分别为40%、32%；（2）10mg组和100mg组的PFS分别为4.9个月、3.9个月；（3）10mg组的OS为14.3个月，100mg组未达到。 2024 年ELCC年会报道了评估tarlatamab 的长期随访结果，既往治疗过的SCLC 患者所有队列（n=152）的ORR 为25%，中位OS 达17.5 月。其中10mg 组（n=17）的总有效率35.3%，中位OS达20.3 月。II 期临床数据尚未成熟的数据显示，10mg组(n=80）的mOS 为14.3 个月，相对于目前标准二线治疗方案如拓扑替康（中位OS 为6.3 - 7.8 个月）有明显获益。整体安全性表现较好，以10mg 组为例，最常见的AE 是细胞因子释放综合征（51%）、食欲下降（29%）和发热（35%），仅1% 患者发生≥3 级细胞因子释放综合征，3%因TRAE而停用。 2、BI 764532 BI764532是由勃林格殷格翰开发的DLL3×CD3的双抗，临床前试验显示该候选药物在体内具有肿瘤抑制活性，该药物可以诱导DLL3依赖的T细胞定向裂解肿瘤细胞，并募集T细胞到冷肿瘤组织使肿瘤消退；此外，临床前试验还检测到PD-1、PD-L1和LAG-3的上调。 一项I期首次人体、开放标签、剂量递增临床试验，用于评估BI 764532治疗局部晚期/转移性DLL3表达阳性的SCLC、肺LCNEC或epNEC的疗效，主要研究终点是最大耐受剂量（MTD）及MTD评估期间的剂量限制性毒性（DLT），次要研究终点是PK数据以及基于研究者评估的初步疗效（RECIST v1.1）。结果显示：截至2023年11月17日，共150例患者接受了至少1次剂量BI 764532，其中143例患者疗效可评估（66例为epNEC）；全部患者的ORR为22%，DCR为44%；epNEC患者ORR为22%，DCR为41%；肿瘤缓解发生在剂量水平≥90μg/kg时，≥90 μg/kg剂量下，epNEC患者的ORR为26%，DCR为45%；同时，药物安全性可管可控。 3、HPN823 HPN823是Harpoon Therapeutics旗下的一款三特异性抗体，2024年1月，默沙东宣布以6.8亿美元收购Harpoon Therapeutics，获得包括HPN823、以及靶向BCMA、EpCAM等多个候选药物的开发权。除了与CD3和DLL3结合外，HPN536还与血清白蛋白结合，以增加该分子的血浆半衰期。该药物目前处于临床Ⅰ期，研究显示：在23例先前接受过二线治疗的SCLC患者中，ORR达48%，CR达32%，DCR达61%；在12例神经内分泌瘤患者中，ORR达67%，CR达42%，DCR达83%。 4、PT217 PT217是凡恩世开发的一种靶向DLL3和CD47的双特异性抗体，通过巨噬细胞的吞噬作用和自然杀伤细胞的细胞毒作用直接杀伤肿瘤细胞，同时靶向肿瘤细胞表面过度表达的DLL3和CD47，扩大肿瘤杀伤范围。PT217有望通过引导肿瘤细胞进入吞噬性抗原呈递细胞，诱导肿瘤新抗原的呈递，并通过识别肿瘤新抗原，间接激活T细胞对DLL3表达肿瘤细胞的杀伤，从而刺激获得性免疫系统。此外，PT217的抗CD47臂通过差异化设计，对人红细胞结合极小，同时保持对肿瘤细胞表面CD47很强的结合活性。2022年，FDA授予PT217治疗小细胞肺癌的ODD；2024年4月，FDA授予该药快速通道认证，用于治疗铂类化疗后疾病进展的广泛期小细胞肺癌患者，无论是否使用检查点抑制剂。近期，FDA再次授予PT217用于治疗神经内分泌癌的孤儿药资格认定。此前，凡恩世与罗氏达成临床供药协议，共同研究PT217与罗氏PD-L1抑制剂阿替利珠单抗在治疗小细胞肺癌、肺大细胞神经内分泌癌和肺外神经内分泌癌患者中的联合用药，旨在发现治疗癌症创新方法。 5、ZG006 ZG006是一种针对CD3及两个不同DLL3表位的三特异性抗体，其抗DLL3端与肿瘤细胞表面不同DLL3表位相结合，抗CD3端结合T细胞。ZG006衔接肿瘤细胞和T细胞，将T细胞拉近肿瘤细胞，从而利用T细胞特异性杀伤肿瘤细胞。临床前研究结果显示，ZG006在小鼠肿瘤模型上具有显著的肿瘤抑制作用，可以导致显著比例的小鼠肿瘤完全消退，说明ZG006具有强效的肿瘤杀伤作用。在非人灵长类动物中，ZG006显示出毒副作用低等良好的安全性特征。2024年8月，ZG006获得FDA颁发的孤儿药资格认定，用于治疗小细胞肺癌。 6、QLS31904 QLS31904是一款抗DLL3/CD3双特异性抗体，通过CD3引导和激活T细胞杀死表达DLL3的SCLC细胞。临床前研究显示，在异种移植模型中，QLS31904在低至20µg/kg的剂量下诱导了显著的肿瘤生长抑制，包括已建立的肿瘤完全消退；在NHP中，QLS31904表现出约100小时的T1/2，支持每周给药的可行性。在NHP患者中，QLS31904耐受性良好，在最高试验剂量(每周5次剂量为10mg/kg)之前没有相关的不良反应。 （二）ADC 1、Z-AD005 FZ-AD005是一款靶向DLL-3的ADC，由新型抗 DLL3 抗体FZ-A038 和缬氨酸-丙氨酸(Val-Ala) 二肽接头与 DXd 结合而生成的，利用具有强细胞毒性和相对较好安全性的 DXd 来最大化治疗指数。此外，FZ-AD005引入了Fc沉默技术，避免了FcγR介导的脱靶毒性，并且在体外表现出可忽略不计的Fc介导的效应功能。 在临床前评估中，FZ-AD005表现出DLL3特异性结合，在细胞系衍生的异种移植（CDX）和患者衍生的异种移植（PDX）模型中表现出高效的内化、旁观者杀伤和出色的体内抗肿瘤活性。在食蟹猴中，FZ-AD005循环稳定，药代动力学特征可接受。在大鼠和猴子中，FZ-AD005耐受性良好。此外，FZ-AD005的安全性良好，在食蟹猴中最高无严重毒性剂量为30mg / kg。 2、YL212 YL212（ZL-1310）是基于宜联生物具有自主知识产权的TMALIN®平台所开发的以DLL3为靶点的ADC产品，目前正在美国和中国招募接受含铂化疗方案治疗后出现进展的二线及以上复发和难治性小细胞肺癌（SCLC）患者开展全球I期临床研究。临床前研究显示ZL-1310具有卓越的疗效和安全性。2023年4月，宜联生物与再鼎医药达成战略合作和全球独家许可协议，获得YL212的全球开发及商业化权益。目前，在双方共同协作下，YL212在中美两地顺利获得临床默示许可，目前正在积极招募患者入组。 （三）细胞疗法 1、AMG 119 AMG 119是一款靶向DLL3的CAR-T细胞疗法，通过基于自失活(SIN)人类免疫缺陷病毒(HIV)1的慢病毒载体，转导患者自身的T细胞而产生。在临床前研究中，AMG 119特异性裂解表达dll3的SCLC细胞系，抑制SCLC异种移植模型中的肿瘤生长。 一项开放标签1期研究确定AMG 119在复发/难治性SCLC成人患者的安全性、耐受性和最佳剂量，结果显示：在所有评估时间点，所有可评估受试者中>85%的肿瘤细胞通过免疫组化检测到DLL3表达。血清/全血标记物的变化与药效学反应一致。在可评估的受试者(n=4)中，1名受试者(队列2)在首次剂量后1.1个月出现了确认的部分缓解(PR)。获得PR的受试者在治疗开始后7天内循环肿瘤细胞水平迅速下降。2名受试者病情稳定，其中1名受试者的目标病变较基线减少了16%。中位无进展生存期为3.7个月(范围1.1-6.7)，中位总生存期为7.4个月(范围4.6-18.9)。输注后，1名受试者出现1级治疗相关不良事件(TRAE)(癫痫发作)，2名受试者出现2级TRAE(贫血和室上性心动过速)，1名受试者出现3级TRAE(肺炎)。未观察到剂量限制性毒性或4/5级TRAE。 2、LB2102 LB2102是一款靶向DLL3的CAR-T疗法，使用了VHH抗体技术和克服肿瘤微环境抑制因素的“武装”CAR-T技术。该药物携带着两个识别DLL3的VHH抗体片段，和一个能被肿瘤微环境中信号激活的跨膜蛋白，可以促进CAR-T细胞的扩张、持久性和渗透。体内研究表明，相较于传统疗法，LB2102具有更显著的抗肿瘤疗效，且外周血和浸润肿瘤的CAR-T细胞数目都显著提升。2023年11月，传奇生物与诺华（Novartis）签订了独家全球许可协议，授予诺华开发、制造和商业化LB2102的全球独家权利；根据许可协议的条款，传奇生物将获得1亿美元的预付款，并有资格获得最高10.1亿美元的临床、监管和商业里程碑付款以及分级特许权使用费。 （四）抗体偶联核素 1、89Zr-DFO-SC16.56 89Zr -DFO-SC16.56的显像剂是在MSK放射化学家Jason S.Lewis博士和医学科学家Charles M.Rudin博士的实验室中开发的。该药物由核医学医生注射到患者体内。在接下来的几天里，它被含有DLL3的癌细胞吸收。核医学医师可以通过读取PET扫描了解癌症的程度，并做出治疗决定。一项1/2期试验评估了该显像剂在神经内分泌衍生的癌症患者中的安全性和可行性，结果显示： 队列1中三名SCLC患者的成像显示，注射后第3天和第7天，[89Zr]Zr-DFO-SC16.56的肿瘤特异性摄取很强。血清清除率呈双相，估计最终清除半衰期为 119 小时（标度 31）。肝脏的平均吸收剂量最高（1-83 mGy/MBq [SD 0-36]），平均有效剂量为 0-49 mSv/MBq（SD 0-10）。在队列 2 中，15 名患者中有 12 人（80%）在用药后第 3-6 天进行了一次免疫 PET-CT 扫描，可以确定 DLL3 相关肿瘤的位置。患者之间、患者内部以及不同解剖部位的肿瘤摄取率各不相同，最大标准化摄取值的范围也很大（从 3-3 到 66-7）。在16名有可评估组织的患者中，15名（94%）患者的[89Zr]Zr-DFO-SC16.56肿瘤摄取与DLL3免疫组化结果一致。两名 PET 扫描未发现 DLL3 的 SCLC 和神经内分泌前列腺癌患者的肿瘤免疫组化显示 DLL3 表达最低。18例患者中有1例（6%）出现1级过敏反应；两组患者均未出现2级或更严重的不良反应。说明采用89Zr-DFO-SC16.56在人体体内无创检测表达 DLL3 的恶性肿瘤是安全可行的。 2、ABD-147 ABD-147是一种靶向放射性药物生物疗法，旨在向高亲和力表达DLL3蛋白的实体瘤输送锕-225这种强效α发射放射性同位素。该药物利用了放射性优化矢量工程平台，定制了靶向放射性药物和可调整的药代动力学特性，使其具有较高的肿瘤摄取率，同时最大限度地减少肾脏暴露，避免其他全身性放射性毒性，包括骨髓抑制。2024年7月，FDA ABD-147快速通道资格，用于治疗接受铂类化疗或化疗后病情进展的广泛期小细胞肺癌患者。 利用铟-111测定ABD147在小鼠体内的药代动力学和生物分布，证明了在单次静脉给药后，111In-ABD147在血液和正常组织中的快速清除。此外，尽管肿瘤细胞上的DLL3表面抗原表达较低，111In-ABD147在SCLC异种移植小鼠模型中仍保持较高的肿瘤积累(活性浓度高达30% ID/g)。111In-ABD147显示良好的肿瘤-正常组织分布，主要是肝脏清除。研究了177Lu和225Ac标记(225Ac-ABD147, 177Lu-ABD147)的结合物性能后，证明了ABD147具有单剂量肿瘤消退和剂量依赖的持续抗肿瘤疗效，相当于在多种SCLC异种移植模型中延长了84天的生存期。 参考资料 1、CDE、各公司官网 2、姚云峰,曹春.靶向DLL3治疗小细胞肺癌的研究进展[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2024,31(07):733-737. 3、医药界肿瘤频道、bioSeedin柏思荟、药智网、港安健康、e药安全、药研网、Umabs DB、医药魔方 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

【导读】 近70%的鼻咽癌(NPC)治疗失败是由于远处转移，但其机制尚不清楚。RNA 5-甲基胞嘧啶(rna5 -methylcytosine, m5C)是一种新兴的调控基因表达的修饰方式，在肿瘤进展中发挥重要作用。然而，关于RNA m5C修饰在鼻咽癌转移中的潜在作用的信息很少。 8月8日，中山大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“ALYREF promotes the metastasis of nasopharyngeal carcinoma by increasing the stability of NOTCH1 mRNA”，在这项研究中，研究人员发现m5C阅读器的Aly/REF输出因子(ALYREF)在鼻咽癌中显著上调，其高表达与转移和不良预后相关。体外和体内研究发现，ALYREF过表达促进鼻咽癌细胞的肿瘤转移。机制上，m5c修饰的NOTCH1 mRNA被确定为ALYREF的靶点。另外，研究人员发现ALYREF以m5C修饰依赖的方式通过增强NOTCH1的RNA稳定性来上调其表达，从而促进NOTCH信号通路的激活，促进鼻咽癌的转移。 总之，本研究数据揭示了ALYREF在鼻咽癌转移中的关键作用，并为鼻咽癌提供了一个潜在的治疗靶点。 https://www.nature.com/articles/s41419-024-06959-1 背景知识 01 鼻咽癌(NPC)在中国南部、东南亚和北非尤其流行，具有较高的侵袭和转移率。随着鼻咽癌治疗技术的进步，5年局部控制率已达95%。然而，20 ~ 30%的患者在根治性放化疗后仍会发生远处转移。尽管近期有进展，但一旦发生远处转移，预后仍然较差，中位无进展生存期为9.6 ~ 21.4个月。然而，鼻咽癌的转移机制仍不清楚，了解潜在的分子通路对于改善远处转移的控制具有重要意义。 近年来，表观遗传修饰被证实在多种癌症的发生发展中发挥重要作用。5-甲基胞嘧啶(5-Methylcytosine, m5C)于20世纪70年代首次被报道，是真核生物mRNA中常见的一种转录后修饰，在mRNA稳定性、翻译效率和核输出等生物学过程中发挥重要作用。一系列调控因子已被证实参与RNA的m5C修饰，包括m5C甲基转移酶(NSUN1-7、DNMT1-2和DNMT3A-B)和去甲基化酶(TET2)。其中，NSUN2和NSUN6是催化哺乳动物mRNA m5C修饰的两种主要甲基转移酶，通过招募解读蛋白如y盒结合蛋白1 (YBX1)和Aly/REF输出因子(ALYREF)发挥其作用。此外，研究人员发现YBX1与AURKA mRNA结合以提高其在鼻咽癌细胞中的蛋白水平。先前的研究表明，ALYREF在促进m5c修饰的mRNA输出方面具有潜在的功能，并且它可能作为肿瘤生长和转移的正调节因子在癌细胞系中发挥作用。然而，ALYREF在NPC中的具体作用尚不清楚。 进化保守的Notch通路在决定肿瘤细胞命运中发挥重要作用。在NOTCH受体家族的4个成员中，NOTCH1因其在肿瘤中的高突变率而被广泛研究。NOTCH1在细胞凋亡、转移、分化和增殖等重要过程中发挥重要作用。在鼻咽癌中，研究人员提出过表达NOTCH1可增强细胞的侵袭和迁移，但其潜在机制尚不清楚。最近的研究表明，Notch信号通路的激活与mettl3介导的m6A (n6 -甲基腺苷)mRNA修饰有关。然而，其他RNA修饰在Notch信号通路中的作用尚不清楚。 ALYREF促进鼻咽癌转移 02 为了探索ALYREF在鼻咽癌中的功能，研究人员使用siRNA敲低了SUNE1和SUNE2细胞中的ALYREF，之后研究人员进行了RNA测序分析。GSEA结果表明，敲低ALYREF可抑制肿瘤转移相关基因的表达。为了证实这些结果，研究人员在SUNE1和SUNE2细胞中敲低了ALYREF，以及在HK1和hon1细胞中过表达了ALYREF。迁移实验结果显示，敲低ALYREF可显著抑制SUNE1和SUNE2细胞的侵袭和迁移能力。相反，在HK1和hon1细胞中过表达ALYREF可增加其侵袭和迁移能力。另外，研究人员通过CCK-8实验检测ALYREF敲低和过表达对鼻咽癌细胞增殖的影响。数据显示，与相应的对照细胞相比，ALYREF敲低和过表达细胞的细胞活力没有显著改变，表明ALYREF促进鼻咽癌转移不是由于对细胞增殖的影响。除此之外，研究人员利用裸鼠肺转移模型来研究ALYREF在体内的功能。研究人员观察到，与载体对照组相比，ALYREF过表达组的荧光素酶信号更强，转移性肺结节更多，表明ALYREF过表达促进了HONE1细胞的肺转移。综上所述，这些结果揭示了ALYREF在促进鼻咽癌转移中的关键作用。 ALYREF促进鼻咽癌细胞的侵袭和转移 ALYREF通过激活NOTCH1信号通路发挥其致癌作用 03 为了研究ALYREF促进鼻咽癌转移的分子机制，研究人员对RNA-Seq数据进行了GSEA分析，结果显示ALYREF与Notch信号通路呈正相关。由于NOTCH1先前被发现可以促进鼻咽癌的转移，研究人员假设ALYREF可能通过激活Notch信号通路发挥其作用。然后，研究人员在ALYREF过表达的HONE1细胞和载体对照细胞中进行了Flag-RIP检测。研究人员发现，在hon1细胞中，ALYREF的过表达增加了NOTCH1的蛋白和mRNA水平。相反，敲低ALYREF可抑制SUNE1细胞中NOTCH1蛋白和mRNA的表达。此外，qRT-PCR和蛋白质免疫印迹实验结果显示，ALYREF敲低后，Notch信号通路的下游靶基因HES1和HEY1在SUNE1细胞中被显著抑制。研究人员通过组织学染色验证了转移性肺异种移植的存在，并证实了在ALYREF过表达的荷瘤小鼠中，与对照条件相比，NOTCH1蛋白水平升高。为了确定NOTCH1抑制是否可以逆转ALYREF的表型，研究人员用50 mg/L的新型r-分泌酶抑制剂LY3039478来阻断NOTCH1信号通路。LY3039478处理后，过表达ALYREF的HONE1细胞的侵袭和迁移能力明显减弱。综上所述，这些结果表明，ALYREF通过激活Notch信号通路促进鼻咽癌转移。 研究小结 04 综上所述，本研究结果确定了ALYREF是鼻咽癌中一种新的致癌基因。研究发现，ALYREF的上调与鼻咽癌患者的转移和不良预后有关。在鼻咽癌细胞中，ALYREF通过m5c依赖的方式激活NOTCH1来促进转移。重要的是，本研究结果强调了ALYREF作为使用LY3039478治疗鼻咽癌的潜在生物标志物和治疗靶点。 【参考资料】 https://www.nature.com/articles/s41419-024-06959-1 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 线上｜08月15日 19:00-20:30 ▶ “脑类器官前沿：揭秘遗传机制，重塑神经退行性疾病研究未来”线上研讨会欢迎您的参与！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 🕓 上海｜11月15日-16日 ▶ 2024第一届中国类器官转化医学大会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情

03月11日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：幽门螺杆菌感染，大肠癌，肿瘤菌群，乳腺癌，黑色素瘤，免疫治疗，临床试验，药物研发，遗传因素，民为生物，BIOHM Health，Novus，BRI，默沙东，仙乐健康，帝斯曼-芬美意。 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 及时治疗幽门螺杆菌感染或可预防结肠癌 Journal of Clinical Oncology——[45.3] ① 纳入812736名接受幽门螺杆菌检测的美国退伍军人，进行大型回顾性队列研究，评估幽门螺杆菌感染和治疗对结直肠癌（CRC）发病率和死亡率的影响；② 其中205178人（25.2%）呈阳性；③ 与幽门螺杆菌阴性相比，幽门螺杆菌阳性与更高的CRC发病率和死亡率相关，且分别高出18%和12%；④ 随访15年，与接受治疗的与幽门螺杆菌感染者相比，未经治疗者与更高的CRC发病率和死亡率相关，且分别高出23%和40%；⑤ 非血清学检测个体的分析中，结果更加显著；⑥ 本研究表明及时治疗幽门螺杆菌感染在预防CRC方面的重要性。 【原文信息】 Impact of Helicobacter pylori Infection and Treatment on Colorectal Cancer in a Large, Nationwide Cohort 2024-03-01 , doi: 10.1200/JCO.23.00703 国内团队：产肠毒素的脆弱拟杆菌促进乳腺癌的干性和化疗耐药 Protein & Cell——[21.1] ① 复旦大学的柳素玲、马伟、张璐，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院刘通、中国科学院大学附属肿瘤医院苏丹、中南大学湘雅医院肖志与团队发表文章，发现产肠毒素的脆弱拟杆菌（ETBF）通过其分泌的毒性蛋白BFT-1促进乳腺癌细胞的干细胞特性和化疗抗性，为乳腺癌治疗提供了新的靶点；② 在对紫杉醇类新辅助化疗不响应的乳腺癌患者的肿瘤中，ETBF高度富集；③ 尽管ETBF的含量较低，但其分泌有毒蛋白BFT-1，促进乳腺癌细胞的干细胞特性和化疗抗性；④ BFT-1通过直接结合NOD1并稳定NOD1蛋白，NOD1在ALDH+乳腺癌干细胞（BCSCs）上高表达，并与GAK协同磷酸化NUMB并促进其降解，从而激活NOTCH1-HEY1信号通路，增加BCSCs；⑤ 抑制NOD1和清除ETBF能通过损伤BCSCs增加乳腺癌的化疗敏感性。 【原文信息】 Microbiota enterotoxigenic Bacteroides fragilis-secreted BFT-1 promotes breast cancer cell stemness and chemoresistance through its functional receptor NOD1 2024-03-04 , doi: 10.1093/procel/pwae005 Nature子刊：菌群和代谢组与黑色素瘤患者治疗预后的关联 Nature Communications——[16.6] ① MIND-DC是一项3期临床试验，将148名IIIB/C期黑色素瘤患者随机（2:1比例）分配到自体天然树突状细胞（nDC）或安慰剂（PL）的辅助治疗组；② 收集患者血清和粪便样本进行宏基因组学和代谢组学分析，发现治疗与代谢扰动（如脂肪酸、羧酸和酰胺类）密切相关；③ 不同的微生物与预后相关，其中与健康相关的普氏粪杆菌（ F. prausnitzii ）是主要的有益分类群，在2年内没有复发；④ nDC治疗组在基线时展现出微生物组和代谢组的偏差，其中，普氏粪杆菌与胆汁酸、中长链酰胺类呈负相关，提示这些标志物有助于影响预后。 【原文信息】 Influence of microbiota-associated metabolic reprogramming on clinical outcome in patients with melanoma from the randomized adjuvant dendritic cell-based MIND-DC trial 2024-02-23 , doi: 10.1038/s41467-024-45357-1 中山大学Nature子刊：创新三联疗法——治疗MSS/pMMR结直肠癌的新策略 Nature Medicine——[82.9] ① 中山大学的王峰和徐瑞华团队合作发表文章，发现在不可切除的化疗难治性局部晚期或转移性微卫星稳定/错配修复功能正常（MSS/pMMR）结直肠癌患者中，联合使用PD-1抗体sintilimab、HDAC抑制剂chidamide以及VEGF抗体bevacizumab是非常具有潜力的治疗方案；② 48名患者分配到双联组（anti-PD1+HDACi，n=23）或三联组（n=25），三联组比双联组在18周无进展生存率（64.0% vs 21.7%）、总体响应率（44.0% vs 13.0%）和中位无进展生存期（7.3个月 vs 1.5个月）均显著改善；③ 最常见的治疗相关不良事件包括蛋白尿、血小板减少、中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少和腹泻，有两例与治疗相关的死亡事件（肝功能衰竭和肺炎）；④ 三联组增强CD8+ T细胞的浸润，导致更具免疫活性的肿瘤微环境。 【原文信息】 Combined anti-PD-1, HDAC inhibitor and anti-VEGF for MSS/pMMR colorectal cancer: a randomized phase 2 trial 2024-03-04 , doi: 10.1038/s41591-024-02813-1 Cell子刊：双药联用靶向DNA修复，治疗p53突变型结直肠癌和胰腺癌 Cell Reports Medicine——[14.3] ① 本研究提出了一种双药治疗策略来针对p53缺陷的结直肠癌和胰腺癌，通过特定靶向DNA修复失调，展现出显著的抗肿瘤活性；② 在p53突变（p53Mut）细胞中，使用胸苷类似物处理后发现DNA修复反应失调，导致DNA断裂积累；③ 胸苷类似物不会中断DNA的合成，而是诱导DNA修复，该过程涉及p53依赖的检查点；④ 聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂（PARPis）显著增强p53Mut细胞中由胸苷类似物诱导的DNA双链断裂和细胞死亡，而p53野生型细胞则通过p53依赖的抑制细胞周期而做出响应；⑤ 三氟胸苷和PARPi联用在p53Mut癌症模型中显示出优越的抗肿瘤活性，为p53Mut癌症患者提供了改善预后的新策略。 【原文信息】 A synergistic two-drug therapy specifically targets a DNA repair dysregulation that occurs in p53-deficient colorectal and pancreatic cancers 2024-02-13 , doi: 10.1016/j.xcrm.2024.101434 国内团队：新型光动力疗法，激活MSS结直肠癌的抗肿瘤免疫 Journal for ImmunoTherapy of Cancer——[10.9] ① 第四军医大学卢媛媛、赵晓迪、王新团队开发了一种靶向线粒体的光动力疗法（PDT），通过诱导细胞焦亡和增强抗PD-1疗法的敏感性，为微卫星稳定型结直肠癌（MSS-CRC）的免疫治疗提供了新策略；② 使用IR700DX-6T作为光敏剂，发现该PDT可在光照下产生活性氧，并促进p38磷酸化和CASP3介导的GSDME裂解，诱导细胞焦亡；③ IR700DX-6T-PDT还可提高MSS-CRC细胞对PD-1阻断治疗的敏感性；④ 与去甲基化药物地西他滨联合使用，可破坏GSDME的异常甲基化模式，增强IR700DX-6T-PDT的疗效，并与PD-1阻断治疗联合激发强效的抗肿瘤免疫反应。 【原文信息】 Mitochondria-targeted photodynamic therapy triggers GSDME-mediated pyroptosis and sensitizes anti-PD-1 therapy in colorectal cancer 2024-03-01 , doi: 10.1136/jitc-2023-008054 干扰RAD54-BLM相互作用的小分子，或可辅助治疗结肠癌 Journal of Clinical Investigation——[15.9] ① 破坏解旋酶RAD54与BLM的相互作用可有效抑制结肠癌化疗耐药模型中的肿瘤增殖，为结肠癌治疗提供了新的药物靶点；② RAD54与BLM的相互作用可增强同源重组修复（HRR），导致结肠癌细胞对顺铂、紫衫醇和奥沙利铂的化疗耐药性增强；③ 通过筛选Prestwick小分子库，发现三种FDA/EMA批准药物可破坏BLM-RAD54相互作用，从而降低化疗耐药细胞的HRR修复效率，并在小鼠模型中抑制肿瘤增殖；④ 这三种小分子药物有望作为结肠癌辅助治疗的有效候选。 【原文信息】 Small molecules that disrupt RAD54-BLM interaction hamper tumor proliferation in colon cancer chemoresistance models 2024-02-29 , doi: 10.1172/JCI161941 遗传因素与结肠癌免疫治疗 Trends in Cancer——[18.4] ① 本研究综述并讨论了遗传基因变异影响结直肠癌（CRC）免疫治疗的机制，揭示了与CRC风险和免疫功能相关的遗传变异对免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的潜在影响；② 目前微卫星稳定型结肠癌（CRC)免疫法治疗（ICI）效果不好，因此亟需开发新的治疗靶点，治疗方案和联合治疗手段；③ 单核苷酸多态性（SNV）与CRC关系的研究主要在于GWAS相关SNV的功能分析、CRC风险因素分析、调节ICI免疫靶点因素分析以及药物效果相关靶点分析；④ 主要组织相容性复合体（MHC）及其相关的杀伤免疫球蛋白样受体（KIRs）的遗传变异与CRC风险和免疫功能相关，是潜在新的免疫治疗靶点；⑤ 免疫调节性细胞因子、受体和效应分子的遗传变异与CRC风险和炎症相关，因此基于细胞因子的治疗策略应与现有的ICIs进行联合评估应用；⑥ 该综述为结直肠癌的免疫治疗提供了新的遗传学视角，为开发更有效的治疗策略提供了重要线索。 【原文信息】 Immunotherapy for colorectal cancer: insight from inherited genetics 2024-02-14 , doi: 10.1016/j.trecan.2024.01.008 Nature子刊：转座元件与结直肠癌基因表达调控 Nature Communications——[16.6] ① 通过分析SYSCOL队列中275个正常结肠和276个结直肠癌样本，发现正常组织中有10231个转座元件（TEs）-表达定量性状位点（eQTLs），肿瘤组织中有5199个TE-eQTLs，其中376个是特异性的，可能与甲基化变化有关；② 肿瘤特异的TE-eQTLs显示出更多的转录因子富集，相比共享的TE-eQTLs，提示其在肿瘤中表达受到特定调控；③ 贝叶斯网络揭示出1766个TE作为遗传效应的中介者，改变了1558个基因的表达，包括55个已知的癌症驱动基因；④ 肿瘤特异的TE-eQTLs会触发TE的驱动基因能力，这些见解不仅扩展了我们对癌症驱动因子的认识，还深化了对肿瘤发生机制的认识。 【原文信息】 Transposable elements mediate genetic effects altering the expression of nearby genes in colorectal cancer 2024-01-25 , doi: 10.1038/s41467-023-42405-0 患者来源的结直肠癌模型中的染色质重塑 Advanced Science——[15.1] ① 通过比较配对结直肠癌患者源器官体（PDO）、异种移植物（PDX）、PDO衍生的PDX（PDOX）以及原始患者肿瘤（PT）的转录组和染色质可及性景观，揭示患者源癌症模型（PDMC）中肿瘤细胞的染色质重塑机制及其对药物反应的影响；② 识别到两个主要的重塑轴线，一个区分PDMC与PT，另一个区分PDX与PDO，表明生长环境是染色质适应的驱动力；③ 鉴定出匹配的PDO和PDOX间不同结构染色质上结合的转录因子，其中，KLF14和EGR2足迹在PDOX相对于匹配的PDO中富集，而沉默KLF14或EGR2会促进肿瘤生长；④ EPHA4，KLF14和EGR2的共同下游靶基因，会改变肿瘤对MEK抑制剂治疗的敏感性。 【原文信息】 Chromatin Remodeling in Patient-Derived Colorectal Cancer Models 2024-02-21 , doi: 10.1002/advs.202303379 民为生物启动减肥药MWN101 2期临床研究 ① 近日，民为生物在药物临床试验登记与公示平台登记了MWN101治疗非糖尿病的超重或肥胖患者2期临床研究；② MWN101是国产首款GLP-1/GCG/GIP-Fc融合蛋白，属于全球第5款申报临床的GLP-1R/GCGR/GIPR激动剂；③ 研究拟在国内招募108例体重指数（BMI）≥28.0kg/m2的肥胖者或24.0kg/m2≤BMI＜28.0kg/m2的超重者；④ 研究主要终点包括给药24周后空腹体重较基线的相对变化百分比、不良事件等，次要终点包括给药12周、16周、20周后体重和BMI较基线的变化等。 【原文信息】 民为生物GLP-1R/GCGR/GIPR激动剂启动减肥II期研究 2024-03-09 , 医药魔方 BIOHM Health与弗吉尼亚理工大学宣布达成合作 ① 3月7日，微生物组科技公司BIOHM Health 宣布与弗吉尼亚理工学院达成合作，利用人工智能提升BIOHM的Symbiont平台；② 该平台通过公司独有的数据库，识别细菌和真菌生态失调的成分，从而更精确地开发下一代基于微生物组的产品；③ 弗吉尼亚理工将通过最先进机器学习算法开发预测器，建立微生物组与特定表型的连接，从而加强Symbiont平台的处理能力；④ 此外，平台还将结合智能搜索功能来分析公共数据源，从而设计出特定膳食补充剂配方；⑤ 此次合作将推动微生物组研究和产品开发的深度交融，促进特定膳食补充剂的开发与商业化。 【原文信息】 BIOHM Health Inc. Partners with Virginia Tech to Accelerate Bacterial and Fungal Microbiome-Based Product Development and Commercialization through A.I. 2024-03-07 , pr newswire 抗体公司Novus宣布完成对BioResource的收购 ① 近日，Novus International完成了对美国酶制剂公司BioResource International（BRI）的收购；② 通过此次收购，Novus成为BRI所有产品和知识产权的拥有者，并接管了公司的生产线，包括位于美国北卡罗来纳州的工厂；③ 此次收购将有助于Novus增强其在功能性蛋白和肠道健康领域的影响力，并提高其在发酵领域开发创新解决方案的能力；④ Novus自2008年以来就与BRI合作生产蛋白酶饲料添加剂CIBENZA，此次收购将加强Novus对供应链的控制，并进一步扩充产品组合。 【原文信息】 Novus acquires enzyme company BioResource International 2024-03-05 , feedstrategy 默沙东ADC候选药物MK-1200获批临床 ① 近日，默沙东在研候选药物MK-1200获得了中国国家药监局药品审评中心（CDE）批准，可以进入临床阶段；② MK-1200是默沙东在研的一款靶向Claudin18.2的抗体偶联药物（ADC）；③ Claudin18.2是正常组织紧密连接中一种重要的蛋白质，在包含胃癌在内的消化道癌症中高度表达，因此可能成为治疗胃癌等实体肿瘤的有效靶标；④ 该产品本次获批临床拟用于治疗晚期实体瘤（含消化道肿瘤）。 【原文信息】 默沙东、阿斯利康、靖因药业等公司1类新药获批临床！ 2024-03-10 , 医药观澜 仙乐健康与帝斯曼-芬美意签署全球战略合作协议 ① 近日，仙乐健康与帝斯曼-芬美意宣布签署新一轮全球战略合作协议；② 此次合作旨在结合仙乐健康的创新植物基自主技术的优势与帝斯曼-芬美意的原料开发专长，共同研发质量更为稳定、成本更具优势的植物基产品；③ 此次合作将在营养健康食品行业引领绿色新风潮；④ 仙乐健康是一家专注于营养、健康和美容领域的企业，致力于为消费者提供优质的产品和服务。 【原文信息】 仙乐健康与帝斯曼-芬美意签署新一轮全球战略合作协议 2024-03-08 , 东方财富 感谢本期日报的审核者：圆圈儿，章台柳，九卿臣，Zhonghua，Richard，Alex Zhang，617，lxx 点击阅读过去10天的日报： 0310 | 癌症治疗中的饮食干预：评估252项临床试验有何发现？ 0309 | AGA最新指南：基于粪便菌群的疗法在胃肠疾病中的应用 0308 | Lancet综述：炎症性肠病患者的孕期指南 0307 | 今日Nature：白色念珠菌"定居"肠道的秘诀 0306 | 肠道菌群如何代谢胆汁酸？17页高分综述一文读懂 0305 | Cell子刊：肠炎如何影响肠菌DNA"开关"？ 0304 | 《自然·医学》新发现：菌株水平的肠菌特征，为跨癌症免疫治疗提供助力 0303 | 7天不吃饭，人体发生哪些变化？Nature子刊研究带来新知 0302 | 可吞咽设备：诊疗肠道疾病的新利器 0301 | 2月，最值得看的35篇肠道学术文献&产业要闻！