HLF

【导读】 雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌约占病例的 70%。靶向雌激素的内分泌疗法是 ER+ 乳腺癌的一线疗法。然而，约有一半的患者会对这些疗法产生耐药性，从而导致生存率降低。 1月20日，温州医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“Targeting estrogen-regulated system xc− promotes ferroptosis and endocrine sensitivity of ER+ breast cancer”，本研究中，研究人员发现雌激素受体α（ERα）抑制了雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌中的铁死亡。沉默 ERα 可触发铁死亡，这种铁死亡可被铁死亡抑制剂 Ferrostatin-1 减弱，而被铁死亡诱导剂埃拉斯汀加强。从机制上讲，ERα 转录上调了系统 xc− 的两个亚基 SLC7A11 和 SLC3A2 的表达，系统 xc− 是铁死亡的一个关键抑制调节因子。外源性 SLC7A11 和 SLC3A2 的过表达能够减轻由 ERα 抑制所诱导的铁死亡。此外，SLC7A11 和 SLC3A2 的水平在内分泌耐药的乳腺癌细胞和肿瘤中升高。尤其是，系统 xc− 抑制剂索拉非尼或咪唑酮厄拉替尼在体外和体内均能有效抑制他莫昔芬耐药的乳腺癌细胞的生长。 总之，数据表明，靶向雌激素调节的 SLC7A11 和 SLC3A2 可增强 ER+ 乳腺癌中的铁死亡，为 ER+ 乳腺癌患者，尤其是内分泌耐药患者提供了新的治疗选择。 https://www.nature.com/articles/s41419-025-07354-0#Sec9 关于乳腺癌与铁死亡 01 乳腺癌已超越肺癌，成为全球最常见的癌症类型。雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌约占所有乳腺癌病例的 70%，其生长依赖于雌激素。雌激素受体α（ERα）是一种具有多功能结构域的类固醇激素受体，作为雌激素受体阳性乳腺癌的主要驱动因素，主要发挥转录因子的作用。雌激素与 ERα 结合后，ERα 进入细胞核，与含有雌激素反应元件（ERE）的 DNA 区域结合，进而调控众多对乳腺肿瘤发生至关重要的基因的转录。以抗雌激素为基础的内分泌疗法，显著提高了激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者的生存率。然而，约有一半接受内分泌治疗的患者会出现复发，包括雌激素受体α编码基因 ESR1 的突变，尤其是 L536Q 和 Y537S 突变，这给临床治疗带来了重大挑战。 铁死亡在乳腺癌中发挥着重要作用，尤其是在三阴性乳腺癌（TNBC）中。研究人员证明，TNBC 的管腔雄激素受体（LAR）亚型具有谷胱甘肽代谢上调的特征，这使得谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）抑制剂能够诱导 TNBC 细胞发生铁死亡。肿瘤相关巨噬细胞可分泌转化生长因子β（TGF-β）来激活肝白血病因子（HLF），从而增强γ-谷氨酰转移酶 1（GGT1）的转录，并促进 TNBC 对铁死亡的耐药。BRD4 抑制剂（+）-JQ-1 可降低铁死亡相关基因的表达，并诱导 TNBC 细胞发生铁死亡。与 TNBC 相比，雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌中铁死亡的调节机制仍知之甚少。尤其是，ER+乳腺癌细胞对铁死亡诱导剂的敏感性低于 TNBC 细胞。重要的是，ER+乳腺癌细胞如何获得对铁死亡损伤的耐药以及雌激素是否在 ER+乳腺癌中铁死亡的调节中起任何作用，目前仍不清楚。 雌激素/雌激素受体α抑制雌激素受体阳性乳腺癌细胞的铁死亡 02 为了探究雌激素和雌激素受体α（ERα）在调节雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌细胞铁死亡中的作用，研究人员首先比较了 ER+ 和 ER- 乳腺癌细胞系中谷胱甘肽（一种对抗铁死亡的关键抗氧化剂）的水平。先前的研究表明，ER+ 和 ER- 乳腺肿瘤之间的谷胱甘肽水平存在显著差异，前者表现出谷胱甘肽的显著高表达。为了进一步探究这一现象，研究人员利用 NCI-60 代谢组学数据集对不同乳腺癌细胞系中的谷胱甘肽水平进行了分析。分析显示，ER+ 乳腺癌细胞中的谷胱甘肽水平显著高于 ER- 乳腺癌细胞，这与临床样本中的趋势一致。随后，研究人员发现 ER- 乳腺癌细胞系对铁死亡诱导剂埃拉斯汀的敏感性高于 ER+ 乳腺癌细胞系。接下来，研究人员通过在 ER+ 乳腺癌细胞中沉默 ERα 来探究 ERα 是否参与铁死亡的调节。结果表明，ERα 敲低会提高细胞内脂质活性氧（Lipid ROS）和二价铁离子（Fe2+）的含量。此外，雌激素受体α（ERα）的敲低导致线粒体形态发生变化，包括线粒体萎缩和密度增加，以及线粒体面积减少，这些变化与发生铁死亡的细胞的形态变化一致。相反，雌激素刺激增强了 ER+ 乳腺癌细胞系的胱氨酸摄取以及谷胱甘肽（GSH）/氧化型谷胱甘肽（GSSG）的比率。 雌激素/雌激素受体α参与调节雌激素受体阳性乳腺癌细胞的铁死亡 为了进一步证明雌激素受体α（ERα）敲低诱导了铁死亡，研究人员将雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌细胞暴露于铁死亡抑制剂 Ferrostatin-1 中。Ferrostatin-1 部分缓解了 ERα 敲低所导致的脂质活性氧（Lipid ROS）水平的升高，同时也部分挽救了 ERα 敲低所引起的细胞活力下降。此外，铁死亡诱导剂埃拉斯汀加剧了 ERα 敲低所诱导的脂质活性氧水平升高和生长抑制。 这些结果表明 ERα 在抑制 ER+ 乳腺癌细胞铁死亡方面发挥着重要作用。 铁死亡诱导剂抑制了他莫昔芬耐药的雌激素受体阳性乳腺肿瘤的生长 03 研究人员推测靶向 SLC7A11 和 SLC3A2 的药物应可通过诱导铁死亡对内分泌耐药性乳腺肿瘤产生疗效。研究人员评估了索拉非尼对体外和体内他莫昔芬耐药的 ZR-75-1 细胞的影响。索拉非尼处理显著抑制了体外他莫昔芬耐药的 MCF-7 和 ZR-75-1 细胞的生长，单独使用索拉非尼处理也抑制了细胞生长。然而，索拉非尼处理后他莫昔芬耐药细胞的总酪氨酸磷酸化和 ERK 磷酸化未发生改变，这表明索拉非尼对细胞生长的作用不太可能是通过抑制 RTKs 或 RAF 实现的。随后，研究人员在他莫昔芬耐药的 ZR-75-1-TamR 异种移植模型中评估了索拉非尼的疗效。虽然他莫昔芬并未降低 ZR-75-1-TamR 肿瘤的生长速度，但索拉非尼与他莫昔芬联合使用与单独使用他莫昔芬相比显著抑制了肿瘤生长。免疫组化分析显示，索拉非尼治疗显著降低了肿瘤组织中 SLC7A11 和增殖标志物 Ki67 的水平，并提高了铁死亡标志物 4-HNE 的水平。 为了进一步证明系统 xc− 抑制剂对他莫昔芬肿瘤的疗效，研究人员在 ZR-75-1-TamR 异种移植模型中使用了 IKE。与单独使用他莫昔芬相比，IKE 与他莫昔芬联合使用显著抑制了细胞生长。免疫组化分析显示，IKE 治疗使肿瘤组织中的 SLC7A11 和 Ki67 水平显著降低，同时 4-HNE 水平升高。 这些数据表明，靶向 xc− 诱导铁死亡的药物对内分泌耐药的 ER+ 乳腺癌具有疗效。 【参考资料】 https://www.nature.com/articles/s41419-025-07354-0#Sec9 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 全国｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会 🕓 上海｜2025年02月28日-03月01日 ▶ 第四届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛 点击对应文字 查看详情

一入盛夏，烧烤“火”了！“天若有情天亦老，人间正道吃烧烤”“白天运动减肥餐，夜里摆烂烧烤摊”“世界上没有啥事儿是撸串不能解决的，如果有，就两顿吧”......烧烤的香气，可谓是夏天的标配。 国人有着浓浓的烧烤情结，夏天最解乏的方式莫过于烧烤配啤酒。在纪录片《人生一串》中有这样的描述：在夜晚约上三五好友，大家一起撸着烤串，说着过去的往事和对未来的期许，是独属于中国人的浪漫。 图源：人生一串截图 撸串虽爽，但你在吃小烧烤的同时，小烧烤也在“吞噬”着你的健康！ 烹饪期间，如果油温如果过高，尤其是超过300摄氏度时，食物中的脂类物质会发生热裂解反应，释放出大量1类致癌物，比如：致癌性非常强的苯并[a]芘（B[a]P）。 烧烤属于高温烹调，温度最高可达370摄氏度，所以油炸和烟熏肉类的过程会产生大量的B[a]P。在烤焦的食物中，B[a]P含量更是达到了普通食物的10-20倍，并会随着食物摄入或吸入油烟进入人体内。 近日，来自上海交通大学医学院的研究团队的最新发现，更是让人在炎炎夏日“背后一凉”——烧烤过程中产生的B[a]P会促进肝癌细胞分泌外泌体，这些外泌体能够传递环状RNA（circ_0011496），把原本健康的成纤维细胞激活成为肿瘤相关的成纤维细胞，为肝细胞癌（HCC）的转移“铺路”。 https://doi.org/10.1002/cac2.12574 HCC是最常见的原发性肝癌类型，同时也是世界范围内导致癌症死亡率较高的重要原因，5年生存率低于20%。从临床角度上看，肺转移是HCC进展的常见结果，亦是HCC致死的主要原因之一。 流行病学研究显示，偏好“西方饮食”（western diet，即一种以高含量精加工糖和碳水化合物、高含量饱和脂肪酸、高含量动物蛋白以及低含量膳食纤维为特征的现代饮食方式）的人群往往有着更高的罹患HCC的风险。伴随着烤肉摄入，B[a]P会在体内迁移并沉积在肝脏中，加重肝脏的负担，引发一系列的炎症反应。 令人疑惑的是，细胞和动物模型发现，持续暴露于B[a]P不会影响肿瘤细胞的生长，但会显著增强肺特异性转移。这一发现引起了研究者的好奇，于是他们想要探明食源性B[a]P促进肝癌转移的具体分子机制。 首先，研究者采用环境相关剂量100nmol/L的B[a]P，长期刺激HCC细胞，观察到HCC细胞迅速转移到了肺部。而在这个过程中，HCC分泌出来的外泌体成为了研究者的重点关注对象。 外泌体是源自内细胞膜囊泡，可以将生物活性分子从供体细胞运输到受体细胞，大小从30到150nm不等。在外泌体的保护下，非编码RNA能够被运送到附近的细胞和远处的器官，避免受到细胞外空间里的核酸酶和pH值波动的影响而被降解。 B[a]P在HCC肺特异性转移中的作用示意图 为了了解长期暴露在B[a]P中的HCC外泌体在肿瘤细胞和受体肺部之间的信使功能，研究者分离出HCC细胞分泌的外泌体，并将其与人肺成纤维样细胞系（HLF）共同培养。 成纤维细胞是局部基质细胞中最丰富、最显著的细胞群之一，活化的成纤维细胞极具可塑性和弹性，能够与肿瘤和其他细胞类型相互作用。共聚焦显微成像观察到，肺成纤维细胞中出现了被绿色标记的HCC细胞分泌的外泌体，这表明肺成纤维细胞吸收了肿瘤来源的外泌体。 与外泌体共同培养一段时间之后，肺成纤维细胞中纤维化和促炎症标志物的表达水平更高，说明它们在HCC细胞外泌体的激活下获得了运动和基质沉积的特殊功能。简单来说，长期暴露于B[a]P中的外泌体促进了HLF细胞骨架的变化，使其进入纤维化循环的活化状态。 B[a]P诱导的HCC细胞分泌的外泌体激活了肺成纤维细胞 紧接着，研究者从体外实验转移到动物实验，给小鼠静脉注射了暴露于B[a]P的HCC细胞外泌体，来评估B[a]P暴露对癌细胞器官转移的影响。 结果显示，与对照组相比，B[a]P处理后的外泌体刺激肺部出现了更高水平的促炎分子表达，以及更多的肿瘤转移灶。 事实上， 研究者使用RT2 Profiler™ PCR阵列检查了细胞因子的表达后发现，分析的81个基因中，有46.9%在外泌体注射组出现了超过2倍的上调，涵盖转移组织中的BMP家族成员、CCL家族成员、生长因子和促炎因子。该发现从基因层面再一次说明，B[a]P诱导的外泌体能为肿瘤转移前微环境铺路。 B[a]P诱导的外泌体对体内肺转移的贡献 进一步的挖掘后，研究者找到了“罪魁祸首”——circ_0011496，即B[a]P调控的外泌体中过表达的一种丰富、环状且稳定的候选circRNA转录本。 具体来说，过表达circ_0011496促进了HLF的迁移，改变了病灶粘附的状态，发挥激活人肺成纤维样细胞的作用；同时，使用circ_0011496转染后的HLF表现出更高水平的纤维化和促炎基因表达。 研究者解释道，在B[a]P的长期刺激下，HCC细胞会分泌出大量携带circ_0011496的外泌体。外泌体会将这些“邪恶”的circRNA运输到靶细胞HLF中，使其在后者中“作恶”，进一步调控成纤维细胞的活化。 外泌体中circ_0011496的确认 而在受体成纤维细胞中，研究者发现，外泌体中的circ_0011496会直接与miR-486-5p竞争性结合。在这种竞争结合的过程中，miR-486-5p的功能会被抑制，进而直接调节下游的双解丝蛋白1（TWF1）和基质金属蛋白酶-9（MMP9）级联，使得原本健康的成纤维细胞转变为癌症相关的成纤维细胞。 具体来说，TWF1是一种高度保守的肌动蛋白单体结合蛋白，能够调节细胞骨架的动力学。正常情况下，miR-486-5p会下调TWF1的表达水平；但来自外泌体的circ_0011496则会竞争性抑制miR-486-5p，使得肺部的TWF1水平有所增加。 当肺成纤维细胞中TWF1水平过高后，会进一步激活细胞因子（如：IL11、MMP9和VEGF），促进内皮细胞血管生成，并吸引原发性HCC细胞的入侵，最终形成肿瘤转移前微环境。 TWF1是miR-486-5p的直接下游目标 综上所述，烧烤过程中产生的致癌物B[a]P诱导的肿瘤外泌体会向外传递circ_0011496，激活肺成纤维细胞中的miR-486-5p/TWF1/MMP9级联，从而加速了肿瘤细胞的器官间转移，使得原本健康的肺成纤维细胞转变成肿瘤相关成纤维细胞。 烧烤虽好吃，但也害健康。看来，快乐撸串和身体健康不能兼得啊～ 参考资料： [1]Mu W, Gu P, Li H, Zhou J, Jian Y, Jia W, Ge Y. Exposure of benzo[a]pyrene induces HCC exosome-circular RNA to activate lung fibroblasts and trigger organotropic metastasis. Cancer Commun (Lond). 2024 Jun 5. doi: 10.1002/cac2.12574. Epub ahead of print. PMID: 38840551. 撰文 | Swagpp 编辑 | Swagpp ● 热议！北大教授李玲：很多人被过度医疗了，因为医院要创收、要挣钱！医疗费用9万亿，这个钱多吗？用在哪了？三明医改使免费医疗成为可能 ● 重磅！月薪7W起，25天年假，去香港当医生火了！已有8所高校获得医学资格！赴港医生自述：行医6年，工资涨到12万，对得起我的努力 ● 吃得苦中苦，方为人上人？最新研究：并非如此！早年遭遇的逆境会扰乱大脑的功能，负面影响或伴随一生 版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。 点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Jerry 导读：肝细胞癌（HCC）中最常见的遗传变异是端粒酶逆转录酶（TERT）基因启动子区域的热点突变，并且与疾病的不良预后相关。然而，目前尚未有获批的药物可用于治疗TERT启动子突变阳性HCC患者。 5月20日，中山大学研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“Therapeutic targeting of PLK1 in TERT promoter-mutant hepatocellular carcinoma”。 本研究中，研究人员发现PLK1抑制剂通过Smad3途径特异性地抑制TERT突变HCC细胞的生长，从而为治疗携带TERT启动子突变的HCC患者提供了一种新的治疗策略。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1703 研究背景 01 肝细胞癌（HCC）对人类健康构成日益严重的威胁，其发病率和死亡率都很高，尤其是在中国。中国是原发性HCC发病率最高的地区，其发病率和死亡率分别占全球病例的45.3%和47.1%。尽管近年来越来越多的疗法被用于HCC治疗，但其中大多数只带来了有限的生存获益。因此，迫切需要探索新的治疗靶点和有效的药物来治疗HCC。 在过去二十年中，在HCC中发现了许多新的驱动基因，尤其是与肝细胞癌发生和进展相关的遗传突变。其中，TERT核心启动子区域的突变在30-60%的HCC患者中频繁出现。TERT主要负责激活端粒酶和防止端粒缩短。端粒酶激活是HCC发生的关键事件，在90%以上的HCC中被观察到。端粒酶激活最常见的机制是TERT启动子突变，通过创造一个新的结合位点（TTCCGG），使ETS转录因子得以结合并激活TERT表达，从而激活端粒酶并维持HCC进展过程中的端粒长度。虽然人类癌症中存在两个热点TERT启动子突变（G228A位于-124 bp处，G250A位于-146 bp上游的翻译起始位点），但G228A主要发生在HCC中。 临床上，TERT启动子突变与多种人类癌症的不良临床结局有关，包括肝细胞癌。到目前为止，最近的研究揭示，GABPB1L和TRIM28可能成为胶质母细胞瘤和膀胱癌中TERT启动子突变阳性患者的治疗靶点。然而，针对肝细胞癌中TERT启动子突变的治疗策略和药物开发仍处于空白状态。 研究进展 02 2019年，研究人员通过收集31个公开的肝癌细胞系和生成50个中国患者来源模型建立了肝癌模型库（LIMORE）。此外，该团队在所有81个细胞模型中使用了90种抗癌药物，对药物进行了多样化的响应。基于该数据库，研究人员对筛选出针对具有TERT启动子突变的HCC细胞的潜在药物进行了以下分析。根据细胞对90种临床药物的活性区域，将细胞分为三个簇：耐药细胞（n=16）、未分类细胞（n=46）和敏感细胞（n=19）。随后，研究人员选择了这24个细胞进行进一步分析。将TERT WT与TERT Mut的IC50比进行排名，结果PLK1抑制剂BI2536名列第一。然后，研究人员扩大了样本，并确认TERT Mut细胞对BI2536的敏感性高于TERT WT细胞。 为了进一步验证这一结果，研究人员在13个具有不同组织学和遗传背景的细胞系中进行了BI2536治疗后的细胞存活性检测，其中包括两个正常肝细胞（THLE2和THLE3）、五个具有野生型TERT（MHCC-97H、Huh1、SK-HEP-1、SNU761和PLC/PRC/5）的HCC细胞以及六个具有突变型TERT（HLF、SNU8此外，BI2536和NMS-P937显著抑制了携带G228A突变的Huh7异种移植瘤的生长，但对携带野生型TERT启动子的SK-HEP-1异种移植瘤的生长影响不大。 总之，这些结果表明，PLK1抑制剂可选择性地抑制携带TERT启动子突变的HCC细胞的生长。 PLK1抑制剂可选择性地抑制TERT启动子突变肝癌细胞的生长 研究结论 03 总之，本研究结果表明，通过Smad3，基因或药物PLK1抑制剂可选择性地诱导TERT表达下调、细胞周期阻滞和HCC细胞中携带TERT启动子突变的细胞凋亡。本研究结果鼓励在TERT突变型HCC患者中进行PLK1抑制剂单药或与Smad3抑制剂联合治疗的临床试验。 参考资料： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1703 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情