TM4SF5

*仅供医学专业人士阅读参考我们知道，肝脏作为营养代谢和毒素清除的核心器官，同时也具备强大的免疫监视功能，其中自然杀伤（NK）细胞更是占到了肝脏淋巴细胞的50%左右。但遗憾的是，这并不能阻止肝脏肿瘤的发生和进展。而肝脏肿瘤一旦发生，就说明癌细胞已经逃脱了肝脏中大量NK细胞的监视，那么癌细胞究竟是如何做到的呢？这背后的机制又是什么呢？近期，韩国首尔大学Jung Weon Lee团队与韩国车医科大学（CHA）Young-Ger Suh团队联合发表了一项研究成果。他们揭示了，一种在肝细胞癌（HCC）组织中高度表达的跨膜蛋白TM4SF5，通过触发NK细胞刺激性配体SLAMF7的降解，促进HCC发生发展的关键机制。具体来说，研究人员发现，TM4SF5会以N-糖基化的方式与SLAMF7结合，诱导其从细胞膜向溶酶体转运并降解。这一过程削弱了SLAMF7对NK细胞活性的刺激作用，抑制了NK细胞对肿瘤的免疫监视功能，从而推动了HCC的发生和发展。而使用针对TM4SF5的异噁唑小分子抑制剂（TSIs），如ST-5-002，可以有效阻断TM4SF5与SLAMF7的结合，恢复SLAMF7在细胞膜上的表达，进一步增强了NK细胞的活性，并成功抑制了小鼠HCC的进展。研究发表在Signal Transduction and Targeted Therapy上[1]。论文首页截图事实上，既往已有研究显示，TM4SF5作为一种N-糖基化膜蛋白，可以通过抑制NK细胞的活性来促进HCC的进展，但是这背后的机制，以及针对TM4SF5的治疗能否提升NK细胞的活性和对HCC的免疫监视作用，还不清楚。在本研究中，研究人员先是通过体外实验发现，TM4SF5过表达会降低MICA/B、SLAMF7等NK细胞刺激配体的表达，而TM4SF5敲除则增强了这些配体的水平。接下来的体内分析则显示，在TM4SF5过表达的小鼠肝组织中，NK细胞的活性会出现明显降低（表现为颗粒酶和穿孔素水平的显著降低）。TM4SF5介导NK细胞失活而进一步的临床数据则发现，高TM4SF5表达和低SLAMF7表达的HCC患者生存率普遍较差，而其他NK细胞配体的表达降低则与患者生存概率无显著关联。以上这些结果表明，TM4SF5主要通过下调NK细胞刺激配体SLAMF7的表达水平，导致NK细胞失活，从而促进HCC的发展。临床分析结果通过免疫荧光等一系列实验，研究人员发现，机制上，TM4SF5会以依赖N-糖基化的方式与SLAMF7结合，诱导其从细胞膜向溶酶体转运并降解。这一过程削弱了SLAMF7对NK细胞活性的刺激作用，抑制了NK细胞对肿瘤的免疫监视功能，从而推动了HCC的发生和发展。研究机制图根据以上机制，研究人员利用综合结构-活性关系分析鉴定出了一类可以特异性与TM4SF5结合的异噁唑结构的小分子抑制剂（TSIs，如ST-2-001、ST-5-002，其中ST-5-002与TM4SF5结合能力更强）。ST-2-001和ST-5-002的结构结果发现，TSIs可以有效阻断TM4SF5与SLAMF7的结合，恢复SLAMF7在细胞膜上的表达，进一步增强了NK细胞的活性。此外，在TM4SF5阳性患者来源的异种移植（PDX）模型中，研究人员发现，与对照组相比，接受TSIs治疗（腹腔注射，3天一次，共6次）可以显著抑制小鼠HCC的进展。治疗策略图总之，该研究揭示了TM4SF5通过下调NK细胞刺激配体SLAMF7的表达，削弱NK细胞的免疫监视功能，从而促进HCC进展的机制。而靶向TM4SF5的TSIs则可恢复NK细胞功能，有效抑制HCC进展。这些发现不仅为TM4SF5-SLAMF7轴作为HCC新型免疫检查点的靶向治疗提供了强有力的支持，也为未来开发创新疗法和优化治疗策略提供了坚实基础。参考文献：[1]Kim JE, Kim HS, Kim W, et al. Isoxazole-based molecules restore NK cell immune surveillance in hepatocarcinogenesis by targeting TM4SF5 and SLAMF7 linkage. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):15. Published 2025 Jan 20. doi:10.1038/s41392-024-02106-6本文作者丨张金旭