SLC5A6

口腔溃疡？吃点维生素B！消化不良？吃点维生素B！神经炎症？吃点维生素B！B族维生素的重要性越来越为人们熟知，是维持人体正常机能与代谢活动不可或缺的物质。由于人体无法自行合成维生素B，需要通过膳食进行补充，因此很多人担心平时生活中吃不够而选择了维生素补充剂。膳食补充维生素B固然重要，但维生素B是个大家族，包括了硫胺素（维生素B1）、核黄素（维生素B2）、烟酸（维生素B3）、泛酸（维生素B5）等等，它们各司其职，发挥着不同的作用。然而，真的有必要“一网打尽”每一种都去补吗？会不会得不偿失，反而对健康造成损害呢？举例来说，维生素B5，又称泛酸，该单词来源于希腊语“无处不在的酸类物质”，在自然界的分布极其广泛。泛酸参与体内多种代谢，促进糖、脂肪、氨基酸中的乙酸分解，同时也是多酶复合物脂肪酸合酶的组成成分。泛酸的重要性不言而喻，但过多的补充反而可能出现“物极必反”的情况。近日，Nature Metabolism上最新刊登的研究显示：高表达的癌症驱动基因MYC的乳腺肿瘤细胞严重依赖维生素B5，进行细胞的生长和存活；相反，饮食限制维生素B5则会逆转MYC介导的代谢变化，阻碍肿瘤生长。因此，这维生素B5，还真不必随意补充。https://doi.org/10.1038/s42255-023-00915-7在人类癌症中，有一种名为MYC的原癌基因——MYC也是一种多效应转录因子，正常情况下，MYC能影响多个基因的表达，调节细胞分化增殖；但在多种肿瘤恶化的过程中，MYC发生突变或多度表达，较高MYC表达水平的克隆往往以亚克隆的形式出现，与癌症分级程度高和生存率低相关。为了找出MYC介导代谢重构的核心代谢物，研究者模拟人类癌症的分析特征构建了一批肿瘤小鼠，从中提取了大量的代谢通路，并分析所有统计学上出现明显变化的代谢物。关联性分析显示，维生素B5与乳腺肿瘤中的MYC水平存在最强的相关性，其化学结构是通过化学标准和肿瘤组织进行串联质谱系统确认得到。同时，这一发现的临床相关性也得到了证实——研究者使用人类患者来源的异种移植物（PDXs），将其皮下移植到免疫功能低下的小鼠体内。结果显示，具有最高MYC水平或强MYC转录特征的PDXs，显示出泛酸水平的显著增加。此外，肿瘤微卫星不稳定性（MSI）检测也明确，肿瘤间和肿瘤内的MYC高表达区域中，泛酸水平明显升高。泛酸与乳腺肿瘤中的MYC表达相关事实上，泛酸（即维生素B5，又称PA）的重要意义在于：PA是辅酶A（CoA）的前体。CoA是一种硫醇，能通过形成硫酯而作为羧基的活化剂。作为PA的活性形式，CoA参与到多种关键代谢途径中，比如：三羧酸循环和脂肪酸的生物合成以及氧化等等。基于上述研究中的发现，即MYC与PA代谢之间的联系存在临床意义和普遍效度，研究者进一步聚焦于“PA-CoA轴参与MYC介导的新陈代谢”的全过程。解吸电流聚焦电离（DEFFI）质谱成像（MSI）和荧光显微镜观察结果显示，具有MYC-ER结构的肿瘤内三羧酸循环活性明显增加。这意味着，MYC活性的增加能够提升PA的吸收和代谢，从而促进三羧酸循环的活跃性，以及代谢产物的摄取，进一步刺激了肿瘤细胞的高速生长。泛酸与高MYC区域有关既然肿瘤生长对维生素B5有着高度依赖性，那么降低体内泛酸的含量是否能有效抑制肿瘤的生长呢？为了证实这一观点，研究者通过饮食控制了乳腺癌小鼠体内的全身PA水平，将小鼠分为无PA饮食或正常对照组饮食。结果不出所料，在正常对照组中，具有MYC-ER结构的乳腺癌小鼠体内的肿瘤细胞保持强烈的增殖趋势；但相反在缺乏PA的情况下，便会丧失这种生长优势，甚至能增加肿瘤细胞的死亡。研究者进一步采用液相色谱与串联质谱联用（LC-MS）分析了两组小鼠的肿瘤组织情况，发现随着PA的减少，CoA的含量也显著下降。不仅如此，大多数糖酵解中间产物、三羧酸循环中间产物、必需氨基酸和非必需氨基酸以及核苷酸均大大减少。不同喂食方式下的肿瘤生长差异机制层面显示，MYC能以细胞自主方式增强PA吸收的能力，而这个过程与多维生素转运载体SLC5A6的存在息息相关。简单来说，MYC可以直接与Slc5a6启动子区域的E-box结合，激活SLC5A6的转录调节。而SLC5A6能控制细胞内的PA水平，即当过表达SLC5A6时，PA的水平急剧增加，进而增强肿瘤细胞的代谢和生长潜力。MYC通过调节SLC5A6表达来控制PA到这里整个影响链路就很清晰了：MYC通过直接上调转运体SLC5A6，提高了肿瘤内的PA水平；而作为CoA的前体，PA的增加又会导致更多的CoA合成，加剧了三羧酸循环活动，诱导癌症细胞的生长和增殖。但相反，如果限制饮食中维生素B5的摄入，则能有效逆转MYC介导的细胞代谢变化，使肿瘤生长受阻。这项研究的重要意义在于，由于化疗会引起一定的胃肠道副作用，从而引发维生素的缺乏，所以临床上往往会给肿瘤患者提供一定的维生素补充剂。但本项研究则给出一记警示，并非所有维生素都需要补充，甚至限制维生素B5的水平将有助于阻碍癌细胞的增殖。因此，补充维生素不一定能与“健康”划上等号，均衡膳食才是王道，切莫“聪明反被聪明误”啦！参考资料：Kreuzaler P, Inglese P, Ghanate A, Gjelaj E, Wu V, Panina Y, Mendez-Lucas A, MacLachlan C, Patani N, Hubert CB, Huang H, Greenidge G, Rueda OM, Taylor AJ, Karali E, Kazanc E, Spicer A, Dexter A, Lin W, Thompson D, Silva Dos Santos M, Calvani E, Legrave N, Ellis JK, Greenwood W, Green M, Nye E, Still E; CRUK Rosetta Grand Challenge Consortium; Barry S, Goodwin RJA, Bruna A, Caldas C, MacRae J, de Carvalho LPS, Poulogiannis G, McMahon G, Takats Z, Bunch J, Yuneva M. Vitamin B5 supports MYC oncogenic metabolism and tumor progression in breast cancer. Nat Metab. 2023 Nov 9. doi: 10.1038/s42255-023-00915-7. Epub ahead of print. PMID: 37946084.撰文 | Swagpp编辑 | Swagpp来源 | 梅斯医学精彩推荐：1、感到焦虑抑郁？可能是你的肠道菌群在“作祟”！Nature子刊：产生丁酸盐的肠道菌群丰度降低、促炎菌群丰度增高会加重焦虑抑郁症状2、娃生越多老越快！Nature子刊发现生育多胎可能会增加女性肥胖、患糖尿病的风险，甚至加速衰老！3、久坐伤身不用怕！《英国运动医学杂志》发现每天只需这样运动22分钟即可抵消久坐带来的死亡风险4、易胖体质是因为“胖菌”？Nature Medicine最新研究揭示肠道微生物SNP与宿主BMI的关系5、要想寿命长，还得社交广！50万人数据研究发现孤独会缩短寿命，即使每月一次亲朋好友相聚也能降低死亡风险！本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

*仅供医学专业人士阅读参考众所周知，肿瘤是异质性的。近年来，单细胞测序技术和空间基因组学的飞速发展，让我们对肿瘤的异质性有了更清晰的认知。这些进步也让科学家有机会了解肿瘤的进化、分类和耐药等问题。肿瘤的代谢，也是近年来研究的热点领域。既然肿瘤是异质性的，那么肿瘤的代谢必然也是异质性的。不过，目前科学家对于肿瘤代谢异质性的认知还比较少。加深对肿瘤代谢异质性的了解，有望催生新的癌症治疗方法。近日，由弗朗西斯·克里克研究所Mariia Yuneva和Peter Kreuzaler领衔的研究团队，在著名期刊《自然·代谢》发表一项重要研究成果[1]。他们发现，在人类和小鼠三阴性乳腺癌组织中，癌基因MYC高表达的区域，癌细胞中多种维生素转运体SLC5A6表达上调，导致癌细胞对维生素B5的摄取增加，并将其转化为辅酶A，加强三羧酸循环，促进癌细胞的增殖和生长。好消息是，限制维生素B5的摄入，会导致许多由MYC介导的代谢变化发生逆转，并导致肿瘤生长受阻。这意味着，有望从这个角度入手，开发出靶向乳腺癌代谢的抗癌药物。论文首页截图为了探索乳腺癌的代谢异质性，Yuneva团队基于由WNT1驱动的三阴性乳腺细胞系，构建了两个新的细胞系：一个是表达超生理水平MYC的WMhigh（表达红色荧光蛋白tdTomato），另一个正常表达MYC的WMlow（表达绿色荧光蛋白eGFP）。如果将两个细胞系混在一起的话，就是WMmix。在上述两个单细胞系和一个混合细胞系的基础上，他们构建了三个不同类型的乳腺癌小鼠模型。随后，他们检测了三种乳腺癌肿瘤模型的代谢物分布情况。和预期的一样，WMhigh和WMlow单细胞系形成的肿瘤代谢物分布一致性较好，而WMmix形成的肿瘤代谢物与癌细胞克隆一样出现分区情况。三种不同肿瘤模型的代谢和克隆差异在上述数据的基础上，Yuneva团队证实了他们采用的研究方法是稳健可靠的。接下来，他们就开始寻找肿瘤克隆一致性带来的代谢差异。通过对大量代谢通路进行分析，他们发现与WMhigh相关性最强的是泛酸（维生素B5，或者PA）。众所周知，泛酸是辅酶A（CoA）的前体，许多关键的代谢途径都需要辅酶A，包括著名的三羧酸循环以及脂肪酸的生物合成和氧化。因此，他们决定研究泛酸-辅酶A轴与MYC介导的新陈代谢之间的关系。WMhigh与泛酸在空间上重叠为了保险起见，在深入研究之前，Yuneva团队先研究了人体组织样本中WMhigh与泛酸的关系。他们发现，在MYC水平最高或MYC转录特征较强的患者来源异种移植模型（PDXs）中，泛酸水平较高。此外，泛酸水平高也与原发性人类乳腺癌活检组织MYC高表达区域密切相关。这些来自人体的数据，支持他们进一步研究MYC与泛酸代谢之间的联系。在人乳腺癌组织样本中，WMhigh与泛酸在空间上也是重叠的随后，他们使用了一种结合了荧光显微镜、电子显微镜和纳米级二次离子质谱（NanoSIMS）的超高分辨率质谱成像技术，证实在WMhigh区域观察到的泛酸水平升高，是由于细胞自主增加了对泛酸的摄取，然后利用泛酸合成辅酶A等下游代谢产物。成像结果从机制上讲，MYC作为一种转录调控因子，在高表达的情况下会促进多种维生素转运体SLC5A6表达增加，进而促进癌细胞对泛酸的摄取，并将泛酸转化成辅酶A，加强三羧酸循环，促进癌细胞的增殖。Yuneva团队还发现，将乳腺肿瘤细胞系4T1放在缺乏泛酸的条件下培养，它们会停止增殖；而补充辅酶A，可以恢复4T1的增殖。这说明，癌细胞需要泛酸的下游代谢产物辅酶A来维持生长。类似地，小鼠体内的研究也发现，不含泛酸的饮食会限制WMmix肿瘤的生长。泛酸对细胞系和肿瘤生长的影响总的来说，Yuneva团队这项研究发现，在乳腺癌细胞中，MYC通过直接上调转运体SLC5A6的水平，增加了肿瘤内泛酸的水平，而且这是支持MYC调节癌细胞增殖和生物合成程序所必需的。考虑到T细胞的活性也需要高水平的辅酶A，因此Yuneva推测，MYC高表达乳腺癌细胞通过增加对泛酸的吸收，一方面促进自身的增殖，另一方面也限制了免疫细胞的抗癌活性。参考文献：[1].Kreuzaler P, Inglese P, Ghanate A, et al. Vitamin B5 supports MYC oncogenic metabolism and tumor progression in breast cancer. Nat Metab. 2023. doi:10.1038/s42255-023-00915-7本文作者丨BioTalker