CTCF

自古以来，相较于其他的传统节日，春节在中国人心目中的地位最为重要。仅从新年时家家户户将美味佳肴摆满宴席，就能看出人们对这一节日的重视程度。不过，过年吃得丰盛，减肥便是节后少不了的话题。而在减肥手段层出不穷的当下，饮食限制（dietary restriction，DR），也就是在不会造成营养不良的情况下减少营养摄入，则是一种相对友好又有效的方案。目前，相关研究已经充分证明，该方法可谓“一举多得”，既能延迟衰老，又能改善新陈代谢和心血管健康，并减少神经退行性疾病、癌症和糖尿病等疾病的患病风险。然而，即便 DR 对健康和长寿的益处已经广为人知，但相关领域的研究人员对背后的机制仍然知之甚少。此前，来自美国巴克衰老研究所的研究团队曾在果蝇中证明，DR 通过一些不同的机制对健康和寿命产生了保护作用。比如，潜在的抗衰老通路 TOR（target of rapamycin，雷帕霉素靶蛋白）和 ILS（insulin-like signaling，胰岛素样信号传导）等营养信号通路，有助于燃烧脂肪和加强新陈代谢。但不同的个体和组织对 DR 反应的差异表明，仍有许多内在问题尚未得到解决。在筛选 DR 响应机制的过程中，该课题组发现基因 mtd（mustard，在果蝇中的称呼）/OXR1（Oxidation Resistance 1，在人类和小鼠中的称呼），在调节神经元健康方面扮演了重要角色。也就是说，mtd/OXR1 是健康大脑衰老过程中所必需的基因，不仅能与反转录因子相互作用，并且它的表达也和年龄的变化非常相关。需要说明的是，这里的反转录因子作为一种异源五聚体复合物，是跨膜蛋白和脂质从内体循环到跨高尔基网络或细胞膜所必需的蛋白质。当 mtd/OXR1 不足时，会影响反转录因子的正常工作；当 mtd/OXR1 过度表达时，则可以减缓果蝇模型中与年龄相关的视力衰退、神经退行性疾病的发生，以及转基因诱导的 Tau 蛋白病（一种常见于高龄老人的神经系统退行性疾病）。在该研究中，研究人员定义的 DR 形式为控制蛋白质的摄入量。他们发现，在自由饮食的条件下，CTCF 基因编码的转录因子上调，抑制了果蝇中 mtd 的表达，而蛋白质限制可以增加 mtd 表达。基于此，该团队提出了一种机制：基于 mtd/OXR1 在维持反转录因子方面发挥的作用，DR 可以减缓大脑衰老。具体来说，当 mtd/OXR1 与反转录因子相互作用时，后者的稳定性能够避免由 mtd/OXR1 缺陷而引起的神经退行性疾病和长寿缺陷。这表明，mtd/OXR1 的表达对于 DR 介导的寿命延长是必要的，并且 mtd/OXR1 的过度表达能够延长寿命。图丨mtd 与反转录因子的相互作用（来源：Nature Communications）近日，相关论文以《在饮食限制条件下，OXR1 可维持反转录因子以延缓大脑衰老反转录因子》（OXR1 maintains the retromer to delay brain aging under dietary restriction）为题在 Nature Communications 上发表 [1]。图丨相关论文（来源：Nature Communications）巴克衰老研究所肯尼思·A·威尔逊（Kenneth A. Wilson）博士后研究员为该论文的第一作者，巴克衰老研究所潘卡吉·卡帕希（Pankaj Kapahi）教授和丽莎·M·艾勒比（Lisa M. Ellerby）教授担任该论文的共同通讯作者。研究发现，mtd/OXR1 为反转录因子的调节，以及 DR 介导的神经保护之间的相互作用，提供了关键因素。但对于哪些特定的蛋白质或脂质被错误运输，从而导致神经退行性疾病的发生和寿命缩短，还需要进一步地探索。并且，他们也不清楚调节 mtd/OXR1 的基因变异是否可能与阿尔茨海默病有关，因为和年龄相关的 mtd/OXR1 的整体下降，似乎更有可能是其与神经退行性疾病相关的原因。据该团队提供的蛋白质组学数据，在阿尔茨海默病患者中，mtd/OXR1 随着年龄的增长而显著下降。并且，他们还通过全基因组关联研究发现，mtd/OXR1 参与调节神经酰胺的水平。在此前该领域的研究中，由于神经酰胺的积累已经被证明是反转录因子功能障碍导致寿命缩短的原因，因此这一发现有望给该课题组接下来的研究带来一个有趣的突破口。总而言之，该研究进一步证明，在果蝇和人类预防大脑衰老和与年龄相关的神经退行性疾病方面，mtd/OXR1 及其基因网络是关键调节因子和潜在治疗靶点。鉴于该研究得到的结果，或许我们有必要避免过度饮食的不良生活习惯，以便更加健康地享受生命的美好。参考资料：Wilson, K.A., Bar, S., Dammer, E.B. et al. OXR1 maintains the retromer to delay brain aging under dietary restriction. Nature Communications 15, 467 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-023-44343-3来源：DeepTech深科技

本期话题：肠道补体系统，肠肝轴，肠干细胞，细菌胞外囊泡，衰老，Tuft细胞，杯状细胞，野生动物，Locus Biosciences，PhageLab，博安生物，先为达生物，CN Bio，Altis Biosystems 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Cell：受肠菌调控的肠道补体系统，抵抗病原体，不伤共生菌 Cell——[64.5] ① 哈佛Dennis Kasper团队发表研究（吴萌博士和郑文博士作为共一作者）发现肠道中存在独立补体系统，在对抗致病菌的同时，与共生菌群和谐互作；② 人和小鼠肠腔内都存在受菌群诱导的补体蛋白C3，肠腔C3水平存在个体差异，受菌群组成调节，其中普雷沃氏菌可上调肠道C3表达；③ 肠腔C3主要由肠淋巴滤泡中的基质细胞在微生物信号刺激下合成并分泌；④ 肠道补体系统缺乏攻膜复合物成分的表达，肠道感染期间主要通过替代途径激活C3，招募中性粒细胞吞噬致病菌，这可能是肠道补体系统既能抵抗致病菌感染又能耐受共生菌群的机制；⑤ 肠腔C3的基础水平与小鼠感染性腹泻严重程度负相关。 【原文信息】 Gut complement induced by the microbiota combats pathogens and spares commensals 2024-01-26 , doi: 10.1016/j.cell.2023.12.036 Cell：肠肝轴如何调控肠干细胞以维持肠道稳态？ Cell——[64.5] ① 美国NIH国家癌症研究院吴船团队发表研究，发现肝脏分泌的可溶性因子——色素上皮衍生因子（PEDF）可限制肠干细胞（ISC）扩张，揭示了肠-肝轴调控肠道稳态的新机制，为肠道炎症的治疗干预提供了新靶点；② PEDF通过限制Wnt受体Lrp5/6在ISC上的可用性，抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路，从而限制ISC过度增殖，维持肠道稳态；③ 肠道炎症导致细菌脂多糖（LPS）在肝脏中增多，LPS通过抑制PPARα，抑制肝脏生成PEDF，这反过来促进了ISC增殖和肠组织修复；④ 药物非诺贝特（治疗低血脂的PPARα激动剂）通过上调PEDF，增加了小鼠对结肠炎的易感性，用PEDF抗体治疗可缓解；⑤ 炎症性肠病患者中PEDF降低，且与血液LPS和肠细胞增殖呈负相关。 【原文信息】 Gut-liver axis calibrates intestinal stem cell fitness 2024-01-26 , doi: 10.1016/j.cell.2024.01.001 肠菌胞外囊泡的释放动态和组成 JouRNAl of Extracellular Vesicles——[16] ① 研究肠道共生菌多形拟杆菌在不同生长周期中细菌细胞外囊泡（BEVs）的释放情况和组成；② 不同生长阶段释放的囊泡的组成显著不同，早期BEVs富集特异性释放的外膜囊泡（OMVs）且含较高比例的脂蛋白，而晚期BEVs主要富集含细胞质蛋白的溶解囊泡；③ 具有负电荷信号肽的脂蛋白优先包含在OMVs中；④ 利用SignalP 6.0软件及CAZy数据库可预测多形拟杆菌OMVs中富集的脂蛋白并分析其功能；⑤ 本研究有助于更好地理解BEVs的释放机制和功能，为相关领域的进一步研究提供了重要参考。 【原文信息】 Differential temporal release and lipoprotein loading in B. thetaiotaomicron bacterial extracellular vesicles 2024-01-19 , doi: 10.1002/jev2.12406 肠道菌群的紊乱与回肠细胞衰老如何恶性循环？ Trends in Cell Biology——[19] ① 细胞衰老和肠道微生物群紊乱被认为是导致生物器官功能衰退和与衰老性相关疾病发展的两大重要原因，然而，这两种现象之间的相互关系仍不清楚，该研究报道了肠道菌群紊乱和回肠细胞衰老之间相互影响，存在恶性循环；② 肠道菌群紊乱可以影响回肠的细胞如生发中心B细胞，从而诱导细胞衰老，导致IgA的产生和多样性减少；③ 该表型进一步导致肠道微生物群失衡，可影响肥胖、自身免疫性疾病、糖尿病和癌症等各种疾病的发病机制；④ 表明肠道微生物群与细胞衰老可通过宿主免疫系统之间的相互作用建立恶性循环，该发现有助于深入理解老化相关肠道疾病的发病机制。 【原文信息】 Crosstalk between gut microbiota and cellular senescence: a vicious cycle leading to aging gut 2024-01-13 , doi: 10.1016/j.tcb.2023.12.004 曲美替尼作用于肠干细胞，或可抗衰老 PNAS——[11.1] ① 本研究探究了曲美替尼在果蝇中抗衰老的机制，揭示其可以通过Ras/MAPK-Maf1-Pol III抑制肠道干细胞（ISC）中RNA聚合酶III活性，抑制ISC的增殖，降低肠道疾病的发生，从而延长了果蝇寿命；② 曲美替尼可以显著延长雌性果蝇寿命，缓解老龄化雌性果蝇肠道疾病的情况，但是对雄性果蝇的作用不明显；③ 通过抑制MEK下调肠干细胞（ISC）中Ras/MAPK通路活性可以有效延长果蝇寿命，改善肠道疾病发生，与曲美替尼效果相当；④ 曲美替尼可特异性降低ISC中RNA聚合酶III的活性，降低tRNA和一些非编码RNA的合成与其延长果蝇寿命，改善肠道疾病的原因之一；⑤ 曲美替尼降低ISC中Pol III的活性部分依赖于Maf1；⑥ 这些研究成果对于曲美替尼在哺乳动物抗衰老中的应用提供了重要的科学依据。 【原文信息】 Trametinib ameliorates aging-associated gut pathology in Drosophila females by reducing Pol III activity in intestinal stem cells 2024-01-19 , doi: 10.1073/pnas.2311313121 Cell子刊：PCGF6调控小鼠Tuft细胞的分化 Developmental Cell——[11.8] ① PRC1具有不同形式（由PCGF1-6旁系同源物来定义），本研究对不同形式的PRC1在肠道发育中的独特作用进行探究；② E3连接酶RING1A和B是PRC1复合物的核心组分，PRC1可催化抑制性组蛋白H2AK119单泛素化（H2AK119ub1）形成，这对于保留干细胞功能，维持小鼠肠道稳态至关重要；③ PCGF6调控小鼠肠道Tuft细胞的分化，且与H2AK119ub1形成无关；④ PCGF6在染色质的定位不止于Polycomb抑制区域，与特定启动子和CTCF/cohesin、KLF5等远端调控元件共定位；⑤ 在缺失RING1A/B的情况下，PCGF6调控MGA介导的E-BOX识别和启动子的特异性H3K9me2修饰；⑥ PCGF6的失活导致肠上皮Tuft细胞的自发积累，而RING1A/B缺失没有这种现象。 【原文信息】 PCGF6 controls murine Tuft cell differentiation via H3K9me2 modification independently of Polycomb repression 2024-01-09 , doi: 10.1016/j.devcel.2023.12.015 Cell子刊：肠干细胞分化染色质状态转变的基本规律 Developmental Cell——[11.8] ① 通过蛋白结合、基因表达、HMM模型等技术针对果蝇肠道的不同细胞染色体状态特征进行了描述，不同细胞类型的染色质类型具有各自独特的特征图谱；② 运用上述技术对肠干细胞（ISC）分化为不同肠道细胞时的染色体状态进行分析，发现在ISC分化时，60%的基因至少出现一簇染色体状态的改变；③ ISC分化为肠内分泌细胞（EE）时比分化为肠上皮细胞（EC），ISC高表达基因染色质状态更加显著地转变为抑制性异染色质状态；④ ISC分化后，与代谢功能相关的终末分化基因则由ISC中的抑制性状态转为EE和EC细胞中的活跃染色质状态；⑤ 谱系启动在成年ISC中具有重要功能，组蛋白H1是该过程的重要调控因素；⑥ 这些结果为揭示了解成体多能干细胞分化过程中染色体变化的基本规律。 【原文信息】 Chromatin state transitions in the Drosophila intestinal lineage identify principles of cell-type specification 2023-12-05 , doi: 10.1016/j.devcel.2023.11.005 死亡受体5如何调控肠道干细胞活性？ Cell Death and Disease——[9] ① 肠上皮细胞的更新由肠干细胞（ISCs）的增殖和分化协同决定，对上皮稳态至关重要，山东大学薛冰团队揭示了肠道上皮细胞更新过程中死亡受体5（DR5）在调控肠干细胞活性中的关键作用；② DR5缺失导致肠道吸收和屏障功能受损，ISC标记基因表达和ISC数量减少，DR5缺失抑制ISC向上分化和分化基因表达；③ DR5通过调节Wnt、Notch和BMP信号通路促进类器官生长和ISC活性；④ DR5缺失抑制肠道隐窝中ERK1/2活性并导致增殖细胞凋亡和DNA损伤；⑤ 该研究发现了DR5在肠道上皮细胞更新中的重要作用，为肠道疾病治疗和肠道再生医学提供了新的理论基础和潜在治疗靶点。 【原文信息】 Death receptor 5 is required for intestinal stem cell activity during intestinal epithelial renewal at homoeostasis 2024-01-10 , doi: 10.1038/s41419-023-06409-4 肠道黏蛋白折叠传感器调控机制：AGR2新角色 EMBO Journal——[11.4] ① 研究发现黏蛋白分子伴侣AGR2作为肠道杯状细胞特异性蛋白质，在调节未折叠蛋白质反应中发挥重要作用；② AGR2通过与IRE1β而非IRE1α结合并破坏其寡聚化，抑制其下游核酸酶活性，从而调节黏液产生和分泌；③ 内源AGR2缺失导致杯状细胞中IRE1β自发激活，即内质网中AGR2的可获得性决定IRE1β活化阈值；④ 缺乏半胱氨酸的AGR2突变体或与疾病相关突变H117Y的AGR2突变体无法抑制IRE1β的活性；⑤ 本研究对于揭示肠道杯状细胞中黏液产生调控的分子机制具有重要意义。 【原文信息】 Activation of goblet-cell stress sensor IRE1β is controlled by the mucin chaperone AGR2 2023-12-20 , doi: 10.1038/s44318-023-00015-y 环境污染对野生动物肠道健康的影响 Science of the Total Environment——[9.8] ① 这项研究探索了生活在污染的环境中是否会导致野生动物肠道微生物群发生变化，以及这种变化是否与宿主状况的变化具有关联；② 栖息在受污染环境的野生田鼠其肠道微生物组发生变化，同时伴随着宿主肠道健康状况的恶化，如腺泡细胞低营养和黏液层减弱以及相关的Clca1和Agr2基因表达的变化，但结肠组织中未见明显炎症；③ 栖息在受污染环境可能对动物肠道健康产生广泛影响，提示在生态毒理学研究中应同时考虑肠道健康和肠道微生物组。 【原文信息】 Association between gut health and gut microbiota in a polluted environment 2024-01-04 , doi: 10.1016/j.scitotenv.2023.169804 噬菌体公司Locus Biosciences获1.7亿元投资 ① 1月23日，噬菌体公司Locus Biosciences宣布从美国生物医学高级研究与发展管理局（BARDA）获得2390万美元（约合人民币1.7亿元）的资金支持；② 该资金将用于支持Locus公司在研CRISPR工程噬菌体疗法的临床开发；③ 腾讯控股曾多次投资过该公司；④ 候选药物LBP-EC01是一种CRISPR增强型噬菌体，用于治疗耐药大肠杆菌引起的尿路感染；⑤ LBP-EC01已在1b期试验中达到所有主要和次要终点，并在安全性和耐受性方面表现良好；⑥ 目前，该候选产品治疗尿路感染的2/3期临床试验的首例患者已经接受治疗。 【原文信息】 Locus Biosciences Announces $23.9 Million in Funding from BARDA to Support First Phase 2 Trial of CRISPR-engineered Bacteriophage Therapy 2024-01-23 , BioSpace 生物技术公司PhageLab宣布获1100万美元融资 ① 1月23日，噬菌体公司PhageLab宣布获1100万美元（约合人民币7886.78万元）融资；② 资金由Nazca、Collaborative Fund、Water Lemon Ventures和个人投资者Kevin Efrusy共同投资；③ 主要用于推进其基于噬菌体的解决方案的研发，主要目标市场包括巴西和美国；④ PhageLab的研发平台利用人工智能生成“customized cocktails”，能有效控制畜牧业中的病原细菌，减少抗生素依赖；⑤ PhageLab已推出名为INSPEKTOR的产品，可有效消除和减少鸡场中的沙门氏菌，即将推出针对鸡场的大肠杆菌产品，并开发产品预防猪的传染性腹泻。 【原文信息】 PhageLab Raises $11 Million to Develop Bacteriophage Solutions to Treat Bacterial Outbreaks in the Livestock Industry 2024-01-23 , BioSpace 博安生物两款胃癌药获FDA孤儿药资格认定 ① 1月24日，博安生物宣布，旗下两款在研产品BA1105和BA1301治疗胃癌（包括胃食管连接部癌）适应证，获得FDA授予的孤儿药资格认定；② BA1105是重组抗Claudin18.2全人源IgG1型单克隆抗体，用于治疗Claudin18.2阳性表达的晚期实体瘤；③ BA1105采用ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用）增强技术，具有更强药效潜力，目前在中国处于1期临床阶段；④ BA1301是靶向Claudin18.2的抗体偶联药物，目前在中国同样处于1期临床阶段；⑤ 临床前研究结果显示，BA1301具有优异的内化活性和旁杀效果，在Claudin18.2阳性的肿瘤细胞模型上展示了优异的抗肿瘤活性。 【原文信息】 博安生物两款靶向Claudin18.2在研创新药在美再获胃癌孤儿药资格 2024-01-24 , 博安生物 先为达宣布口服伊诺格鲁肽1期临床试验积极结果 ① 1月24日，杭州先为达生物科技股份有限公司，宣布口服伊诺格鲁肽（XW004，Oral Ecnoglutide）1期临床试验取得积极结果；② 1期临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的多次剂量递增研究，在澳大利亚共招募42名健康受试者和14名健康肥胖受试者；③ 试验结果显示，口服伊诺格鲁肽安全性、耐受性良好，受试者体重相对基线降低6.8%；④ 该研究仍在进行中，旨在进一步评估包括肥胖受试者每周一次口服给药的治疗方案的效果；⑤ 口服伊诺格鲁肽有望成为首个治疗代谢性疾病的GLP-1受体激动剂的口服周制剂。 【原文信息】 先为达宣布口服伊诺格鲁肽（XW004，Oral Ecnoglutide）Ⅰ期临床试验取得积极结果 2024-01-24 , 先为达生物 CN Bio与Altis Biosystems合作推出肠肝轴药物体外评价模型 ① 1月23日，CN Bio与Altis Biosystems两家公司宣布达成一项合作，CN Bio公司旗下的PhysioMimix肝脏器官芯片将与后者的RepliGut空肠模型整合在一起，共同向业界推出肠肝轴多器官微生理系统（MPS）；② 该系统可更好地模拟和预测药物在体外的药代动力学数据，使体外研究数据更具可靠性，帮助研究人员更有针对性的设计动物实验；③ 目前，该系统在商业化之前可通过CN Bio公司ADME外包服务试用。 【原文信息】 CN Bio and Altis Biosystems Partner to Develop Next-generation Human Gut/Liver in vitro model for Advanced ADME Studies 2024-01-23 , Businesswire 感谢本期日报的审核者：mildbreeze，圆圈儿，MD，Zhonghua，章台柳，Alex Zhang，lxx，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0126 | 改善心衰，肠菌代谢物提供治疗新思路 0125 | 高糖高油食品如何"绑架"大脑？Cell子刊揭示肠脑机制 0124 | 郝海平等Cell子刊：精神压力如何伤肠道？揭晓肠菌介导的脑-肠轴机制 0123 | 肠道致病菌如何长期感染？高分Cell子刊揭示机制 0122 | 国内团队多点开花，十文一览消化道癌症研究新进展 0121 | 补充剂能改善儿童呼吸道感染吗？大型荟萃分析探究竟 0120 | Cell重磅：论菌群的"社会性"及其对健康的影响 0119 | 今日Cell：母乳如何守护宝宝肠道？新机制揭晓 0118 | 刘双江/刘宏伟/姜长涛Nature子刊：小克里斯滕森氏菌生成新型胆汁酸，改善代谢 0117 | 肠炎或促脂肪肝？国内团队揭示肠肝轴机制

HENDERSON, Nev, Nov. 17, 2023 /PRNewswire/ -- VolitionRx Limited (NYSE AMERICAN: VNRX) ("Volition"), a multi-national epigenetics company, is presenting at the 5th Annual Congress of Liquid Biopsy being held in Madrid, Spain. Lea Payen-Gay, Professor in Toxicology and Biochemistry, University of Lyon I Hospices Civils de Lyon, France and Dr. Jake Micallef, Chief Scientific Officer, Volition will present a one-hour session entitled "An Introduction to circulating nucleoproteins" on Monday November 20, 2023. Dr. Jake Micallef, Chief Scientific Officer at Volition, said: "We recently unveiled what we believe to be an entirely new cancer detection method1. This data has generated significant interest from large diagnostic and liquid biopsy companies alike. We are delighted to be presenting at the International Liquid Biopsy Society's Congress and furthering these discussions." In early-stage cancer, it is difficult to detect cancer-derived circulating tumor DNA (ctDNA) in the blood because it may comprise as little as 0.01% of the DNA present among a background of 99.99% normal DNA. Moreover, most of the cancer DNA has exactly the same sequence as normal DNA. As physical separation of tumor-derived and healthy circulating DNA has never before been achieved, current ctDNA detection methods involve DNA extraction, sequencing of all (cancer and normal) circulating DNA then analysis of the sequencing data using sophisticated computer bioinformatics, to tell them apart. Volition has developed a novel method for liquid biopsy involving the first reported physical isolation of a class of tumor-derived ctDNA fragments from blood. Cancer-derived ctDNA fragments are then extracted after removal of all normal background DNA of the same sequence for detection with a simple, low cost PCR test. Volition's proof of concept data1, demonstrates the isolation of tumor-derived ctDNA fragments from plasma. Volition tested the new method in a first small clinical experiment and detected a range of liquid and other cancers, including at early stage I disease. For example, 74% of leukemias were detected at 96% specificity and 77% of colorectal cancers were detected at 92% specificity with 2-qPCR assays. Notes: 1. 'A novel immunoprecipitation/PCR method for detection of plasma cfDNA fragments selectively occupied by CTCF in cancer.' D Pamart et al. ESMO 2023 About Volition Volition is a multi-national epigenetics company focused on advancing the science of epigenetics. Volition is dedicated to saving lives and improving outcomes for people and animals with life-altering diseases through earlier detection, as well as disease and treatment monitoring. Through its subsidiaries, Volition is developing and commercializing simple, easy to use, cost-effective blood tests to help diagnose and monitor a range of diseases, including some cancers and diseases associated with NETosis, such as sepsis. Early diagnosis and monitoring have the potential to not only prolong the life of patients, but also improve their quality of life. Volition's research and development activities are centered in Belgium, with an innovation laboratory and office in the U.S. and additional offices in London and Singapore. The contents found at Volition's website address are not incorporated by reference into this document and should not be considered part of this document. Such website address is included in this document as an inactive textual reference only. Media Enquiries: Louise Batchelor/Debra Daglish Volition [email protected] +44 (0)7557 774620 Safe Harbor Statement Statements in this press release may be "forward-looking statements" within the meaning of Section 27A of the Securities Act of 1933, as amended, and Section 21E of the Securities Exchange Act of 1934, as amended, that concern matters that involve risks and uncertainties that could cause actual results to differ materially from those anticipated or projected in the forward-looking statements. Words such as "expects," "anticipates," "intends," "plans," "aims," "targets," "believes," "seeks," "estimates," "optimizing," "potential," "goal," "suggests," "could," "would," "should," "may," "will" and similar expressions identify forward-looking statements. These forward-looking statements relate to, among other topics, Volition's estimated market opportunity, the effectiveness of Volition's blood-based diagnostic, prognostic and disease monitoring tests, and Volition's ability to develop and successfully commercialize such test platforms for early detection of cancer and other diseases as well as serving as a diagnostic, prognostic or disease monitoring tools for such diseases. Volition's actual results may differ materially from those indicated in these forward-looking statements due to numerous risks and uncertainties, including, without limitation, results of studies testing the efficacy of its tests. For instance, if Volition fails to develop and commercialize diagnostic, prognostic or disease monitoring products, it may be unable to execute its plan of operations. Other risks and uncertainties include Volition's failure to obtain necessary regulatory clearances or approvals to distribute and market future products; a failure by the marketplace to accept the products in Volition's development pipeline or any other diagnostic, prognostic or disease monitoring products Volition might develop; Volition's failure to secure adequate intellectual property protection; Volition will face fierce competition and Volition's intended products may become obsolete due to the highly competitive nature of the diagnostics and disease monitoring market and its rapid technological change; downturns in domestic and foreign economies; and other risks identified in Volition's most recent Annual Report on Form 10-K and Quarterly Reports on Form 10-Q, as well as other documents that Volition files with the Securities and Exchange Commission. 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