ERCC1

前言在过去的几十年中，对DNA损伤反应（DDR）途径的理解不断加深，拓宽了肿瘤学的治疗领域。越来越清楚的是，DNA损伤反应缺陷导致的细胞基因组不稳定性导致了癌症的发生。另一方面，这些缺陷也可以作为一个治疗机会。越来越多的DDR靶向药物已迅速扩展到参与DDR途径的多个成员的抑制剂，包括PARP、ATM、ATR、CHK1、WEE1和DNA-PK。目前，这些DDR成分的抑制剂，其中一些正处于临床研究中。此外，新的证据表明DDR抑制剂对传统癌症治疗的敏感性，以及DDR途径和免疫检查点抑制剂（ICI）反应之间的相关性，这些都促进基于DDR抑制剂的联合治疗。靶向DNA修复途径的药物正在肿瘤治疗领域显示出越来越大的作用。DNA损伤与DNA损伤反应为了保持基因组的完整性，复杂的DNA修复系统被用来对抗各种形式的DNA损伤，这些机制被称为DNA损伤反应。DDR通路分为三个功能上相互交织的部分：检测DNA损伤的传感器、触发信号级联的信号转换器和阻碍DNA修复的效应器。这些途径不是相互排斥的过程，而是相互协调，形成DNA修复的精确调控网络。             碱基切除修复（BER）和核苷酸切除修复（NER）所有生物体的基因组都在不断地经历微妙的变化，这是由于内源性产生的各种基因毒物，如活性氧（ROS）、电离辐射以及烷基化剂等环境损伤所致。DNA中的大多数细微变化，如单链断裂（SSB），都是通过BER途径修复的。BER首先由受损的碱基启动，然后切除碱基并用新合成的DNA替换。然后，脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶（APE）切割AP位点，在损伤位点形成3′OH末端。最后，DNA聚合酶和DNA连接酶在去除损伤碱基产生的核苷酸缺口处被招募，从而封闭缺口。BER负责修复小损伤，而使DNA螺旋结构变形的较大的双链断裂（DSB）则需要NER途径修复。NER机制涉及一种关键蛋白质，即切除修复交叉互补蛋白1（ERCC1），它会清除断裂点附近的DNA，然后用正常的DNA复制进行替换。同源重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）在哺乳动物细胞中，HR和NHEJ是修复DSB的两条主要途径。由于同源姐妹染色单体是新DNA合成所需的模板，HR途径可以在S/G2细胞周期阶段修复DSB，而NHEJ在除M期外的所有细胞周期阶段都是活跃的。HR分析来自基因组其他部分的同源序列，收集断裂位点丢失的信息。HR首先切除断裂端，随后通过Brca2和Rad51形成Rad51核蛋白丝，开始检索同源序列，并促进断裂DNA和同源模板之间形成连接分子，完成修复。NHEJ比HR更简单一些，直接将断裂端重新连接在一起。NHEJ所需的基本因子是由Ku70/Ku80和DNA依赖性蛋白激酶的催化亚单位（DNA-PKcs）组成的异二聚体，其识别DSB并促进NHEJ的下游信号因子，如XRCC4、XLF和DNA连接酶IV。虽然NHEJ机制较为简单，但有时会导致重排，而HR被认为不会产生错误。除HR和NHEJ外，一种DSB修复途径与这两个主要DSB修复途径具有相似的机制，但在遗传上不同，称为替代末端连接（a-EJ）途径。a-EJ途径既可以与HR共享类似的起始过程，也可以与NHEJ一样组成无同源模板的DNA末端连接因子。目前，越来越多的研究开始关注a-EJ通路作为NHEJ或HR活性受损癌细胞的潜在治疗靶点。错配修复（MMR）除了暴露于基因毒素的细胞所产生的损伤外，DNA损伤也可能来自异常的DNA处理。针对复制相关错误的DNA修复途径称为MMR。在DNA合成过程中，MMR纠正核苷酸错误整合，从而防止分裂细胞中永久性的DNA改变。因此，基因突变或表观遗传沉默导致的MMR缺陷可能导致自发突变的发生率增加，这通常与遗传性和散发性癌症有关。跨损伤合成与模板置换DNA损伤耐受性（DDT）作为修复复制停滞DNA损伤的一种基本旁路机制，允许DNA复制穿过阻碍元件。跨损伤合成（TLS）是两种不同的DDT模式之一，取决于一种特殊的TLS聚合酶的功能，而不是复制性DNA聚合酶，其可以直接跨过损伤部位复制。由于TLS聚合酶的校对活性不足，TLS机制是容易出错的，这增加了突变的风险。毫不奇怪，TLS是细胞突变的主要来源。相反，DDT的另一种模式，即模板置换（TS），涉及在姐妹染色单体上重组到同源DNA模板，这类似于HR过程，被认为比TLS更准确。TLS和TS的修复活动开始于复制叉之后，这表明它们可能发生在DNA复制期间或之后，TS开始于S期早期，TLS开始于S期晚期。范可尼贫血（FA）途径范可尼贫血是一种罕见的遗传病，由范可尼基因的双等位基因突变引起，受影响的患者伴有对DNA损伤的反应不足。范科尼贫血已被确定为一种DNA修复途径，可清除阻碍DNA复制和转录的屏障，即DNA链间交联（ICL）。ICL可由醛类在多种代谢反应（如脂质过氧化和乙醇代谢）和化疗（如铂）期间形成。而链内交联通过NER途径修复，而ICL主要通过FA途径修复。通过UHRF1蛋白和FANCM–MHF1–MHF2复合物检测ICL后，FA核心复合物被招募到染色质中，并单泛素化底物FANCI和FANCD2。泛素化FANCD2-I为各种DNA内切酶招募支架蛋白，从而完成对交联处DNA的识别和核苷酸的切除，从而得到适合重组修复的DNA底物。O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶途径众所周知，DNA甲基化剂能够抑制DNA甲基化并产生广泛的DNA加合物，如O6-甲基鸟嘌呤（O6MeG）和O4-甲基胸腺嘧啶，这可能导致碱基错配和随后的点突变。其中，O6MeG被认为是甲基化剂诱导的DNA加合物的主要来源，可导致突变和致癌。O6MeG可以通过O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（也称为MGMT）在单步自杀反应中修复。MGMT将受损鸟嘌呤O6位点的甲基转移到半胱氨酸残基，从而防止基因突变。可以想象，MGMT降低了烷化剂在癌细胞中的作用，可能导致化疗耐药。MGMT启动子的甲基化会阻碍其转录，因此可以用来提高细胞对烷化剂的敏感性。DDR治疗应用的机制与正常细胞相比，肿瘤细胞对DNA损伤敏感性增加的潜在机制在于三个主要方面：至少一条DDR途径的缺陷、复制应激的升高和内源性DNA损伤的增加。DDR缺陷尽管DDR缺陷与癌症的发生和发展有关，但DDR途径中的缺陷也为靶向肿瘤细胞提供了治疗机会。携带DDR缺陷的肿瘤细胞导致基因组不稳定性增强，并依赖剩余的DDR途径生存。作为一种治疗方法，剩余DNA修复途径的组合靶向产生了一种被称为“合成致死”的概念。合成致死的概念基于两个同时发生的功能丧失遗传事件，其中任何一个单独都不会导致损伤，而是共同作用导致细胞死亡。当癌细胞特有的DDR途径发生一种基因改变时，由DDR抑制剂引起的第二种功能丧失事件将在不影响正常细胞的情况下对癌细胞合成致死。复制应激真核细胞复杂的DNA复制系统在细胞分裂过程中受到细胞周期中各种蛋白质的严格调控。许多DNA核苷酸需要精确聚合以确保细胞内稳态。阻碍或终止复制叉进展的内源性或外源性障碍激活保守的细胞反应途径，称为复制应激。复制应激的分子机制是DNA聚合酶的进展停滞和随后DNA聚合与DNA解旋酶的解偶联。诱导复制应激的一个例子是G1/S细胞周期检查点缺陷，其原因可能是pRb功能丧失、CDKN2A缺失或细胞周期蛋白D1或细胞周期蛋白E扩增。 内源性DNA损伤一些内源性性DNA损伤是中性pH条件下低浓度氢离子和氢氧根离子的作用造成的，如脱嘌呤和脱嘧啶作用。细胞内环境对于染色体DNA来说，还具有其他危险，其中最严重的来自氧化过程，在线粒体产生的一些中间产物，如ROS，可能会从线粒体渗出，进入细胞质。这样的中间产物包括超氧离子、过氧化氢和羟自由基。在肿瘤代谢中，低PH值、缺氧和高水平的ROS在肿瘤微环境（TME）中普遍存在。靶向DNA修复途径的抑制剂目前利用DDR缺陷的抗癌策略在很大程度上是通过开发抑制DNA修复过程中分子的靶向药物来解决的。聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂PARP抑制剂的发展是合成致死的典型代表。PARP1和PARP2是关键的DDR酶，通过带负电荷的聚ADP-核糖（PAR）链修饰靶蛋白，感知DNA损伤并传递信号。PARP1与受损DNA结合后的结构变化激活其催化功能，促进DNA修复效应分子的招募和DNA损伤部位周围染色质的结构重塑，而染色质的动态重塑将在很大程度上影响DNA修复的效率。                        鉴于PARP在促进DNA有效修复中的关键作用，PARP抑制剂可以选择性地杀死同源重组缺陷的肿瘤细胞。PARP抑制剂是BRCA突变肿瘤的一种很有前途的治疗策略。聚ADP-核糖水解酶（PARG）抑制剂PARG通过在DNA损伤后水解PAR核糖键来逆转PARP酶的作用。同样，PARG在DNA复制和修复中的积极作用导致PARG缺陷细胞对DNA损伤剂的敏感性增加。尽管大量研究表明PARP抑制剂与合成致死率之间存在相关性，但对PARG抑制剂治疗机制的研究却相对滞后。据报道，乳腺癌细胞中HR蛋白（如BRCA1/2）的缺失可刺激PARG抑制细胞的合成致死性，PARG抑制剂COH34可诱导BRCA突变或对奥拉帕利耐药的卵巢癌和乳腺癌细胞死亡。然而，在其他癌细胞中报告了相互矛盾的结果。在六个测试的乳腺癌细胞系中，只有一个BRCA缺陷的细胞系对PARG抑制剂PDD00017273敏感，而五个细胞系对PDD00017273（包括BRCA突变的细胞系）无效。共济失调毛细血管扩张突变蛋白（ATM）抑制剂DDR信号级联由一系列蛋白磷酸化驱动，ATM、ATR和DNA-PKs是参与该过程的关键激酶。被DNA双链断裂激活，ATM被MRE11-RAD50-NBS1（MRN）复合物招募到DSB位点。ATM底物包括p53、CHK1和CHK2，它们的磷酸化将导致S内或G2/M细胞周期阻滞。尽管ATM在DNA修复等多种分子过程中起着典型作用，但它也具有非典型功能，包括剪接体置换。ATM被认为是肿瘤抑制因子，ATM缺陷或突变在实体瘤和B细胞淋巴瘤中比较常见。ATM突变可能导致共济失调毛细血管扩张症，这是一种神经退行性疾病，其容易导致癌症。目前有几种ATM抑制剂正在研究用于癌症治疗。共济失调毛细血管扩张症和Rad3相关蛋白（ATR）抑制剂与由DSB触发的ATM不同，ATR被复制蛋白A（RPA）包裹的单链DNA激活并被招募。单链DNA可以通过DSB的核溶解处理以及复制DNA解旋酶与DNA聚合酶的解偶联产生。细胞内ATR信号涉及一系列下游分子的磷酸化，触发广泛的反应，包括阻断细胞周期检查点、DDR和细胞凋亡。与其他DDR蛋白如PARP相比，ATR抑制剂的开发相对滞后。原因可能包括ATR分子的大尺寸和对其晶体结构缺乏了解。此外，其在所有PIKK中的高度同源活性位点以及对共激活蛋白的需求进一步限制了其药物设计。CHK1抑制剂检查点激酶CHK1通过磷酸化和招募一系列调节蛋白，积极参与ATR和ATM启动的DNA损伤反应。CHK1通过磷酸化CDC25A来调节S期内检查点，导致CDC25A降解，随后S期细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）活性降低，CHK1对CDC25C和WEE1的磷酸化调节有丝分裂和G2/M检查点。此外，CHK1还磷酸化Thr-309上的RAD51，促进其在HR期间与BRCA2的相互作用。CHK1水平升高与更差的预后、疾病复发和治疗抵抗相关，这进一步支持CHK1抑制的治疗潜力。WEE1抑制剂作为对DNA损伤的反应，激活的ATR使Chk1磷酸化，Chk1又使WEE1和CDC25磷酸化。与活性被磷酸化抑制的CDC25相比，WEE1被激活，然后磷酸化下游CDK1上的Tyr15和Thr14以抑制其活性，导致G2/M周期阻滞，为DNA损伤修复留出时间。此外，通过磷酸化CDK1上的Tyr15，WEE1还可以在DNA复制完成之前阻止S期向G2期的进展。虽然WEE1抑制剂的原理是明确的，但其临床应用受到其治疗窗口的限制。目前，大多数临床研究集中于WEE1抑制与化疗药物的联合应用。DNA-PK抑制剂DNA依赖性蛋白激酶是一个由DNA激活的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，大量表达在几乎所有哺乳动物的细胞中。DNA-PK是DNA修复的关键蛋白激酶， 参与了NHEJ的过程 。在各种肿瘤类型（包括胃肠道癌、肺癌和肝细胞癌）中都观察到DNA-PK表达上调，并且与较高的肿瘤分级和不良预后相关。DNA-PK抑制剂的开发主要集中在DNA-PKcs的催化活性上，而新的抗DNA-PKcs方法，如DNA-PKcs抑制性microRNA或靶向Ku异二聚体的抑制剂，则基于ATP结合位点的同源模型。目前，大多数DNA-PK抑制剂的临床研究集中在与癌症化疗或放疗联合使用的效果。小结细胞对DNA损伤的反应是一个复杂的过程，涉及各种信号网络和蛋白质，它们在特定的癌症类型中被差异激活或失活。肿瘤中增加的复制应激和DNA修复缺陷为我们治疗癌症提供了机会，使得癌细胞比正常细胞更容易受到DDR抑制。目前，以PARP抑制剂为典型的靶向DDR途径的药物已经走向临床应用，并且在肿瘤治疗中展现出令人鼓舞的前景。进一步，确定这些DDR抑制剂的最佳剂量、组合和时间表，减少不良反应，更理想地提高疗效将是未来的方向。此外，对每一种肿瘤进行表征，以确定其失控的DDR成分的具体特征，将有助于癌症患者的个性化治疗。参考文献：1.  Targeting DNA repair pathway in cancer:Mechanisms and clinical application. MedComm (2020). 2021 Dec; 2(4):654–691.声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

衰老是一种机体组织、器官、细胞多维度稳态失衡、功能退化的过程，其诱因复杂、表现多样，使人们对衰老的研究需要利用各种模型来模拟人体生理、病理过程，以此来揭示衰老机制，指导抗衰老策略。衰老的特征（Front. Cell Dev. Biol. 2022）体外模型类型特征复制性衰老：RS复制衰老模型饱和密度降低，细胞表面积、体积增加，细胞周期停滞，端粒缩短。化疗诱导衰老：CIS羟基脲诱导ROS增加，细胞增殖减少。Aβ1-42寡聚体AD模型ROS增加，PAI-1和p21的mRNA水平升高，SIRT1水平降低。D-半乳糖诱导ROS增加，炎症水平升高，p16、p21、p53基因表达增加，NRF2、HO-1减少。阿霉素诱导（DAN拓扑异构酶抑制剂）细胞周期停滞，DNA损伤增加，端粒缩短，p16lnk4a基因表达增加。Palbociclib诱导（CDK4/CDK6抑制剂）G0/G1停滞，细胞生长停滞Rb蛋白表达减少，IL-6、IL-8、CXCL1分泌增加。应激诱导早衰：SIPSX射线诱导不可逆的G1周期停滞，DNA损伤，IL-1β、IL-6、IL-8分泌增加紫外线（UVB）诱导生长停滞，线粒体DNA缺失衰老相关基因表达增加。H2O2诱导G1期停滞，端粒缩短，p21、gadd45基因表达增加t-BHP诱导生长停滞，线粒体DNA 4977-bp片段缺失，p21waf-1过度表达，Rb蛋白磷酸化受阻，衰老基因表达增加。乙醇诱导生长停滞，线粒体DNA 4977-bp片段缺失，p21waf-1过度表达，pRb无法磷酸化衰老相关基因表达增加。高氧诱导G1期停滞，端粒缩短，蛋白降解增加，脂褐质/蜡样质积累。癌基因诱导衰老：OISMos-过表达模型生长停滞，DNA损伤，p16INK4a上调，SA-β-gal阳性染色增加。B-RAF V600E模型细胞周期停滞，p16INK4a上调，SA-β-gal阳性染色增加。H-RAS G12V模型p16INK4a上调，Rb磷酸化程度降低，SA-β-gal阳性染色增加。抑制DNA甲基转移酶5-aza-2'-脱氧胞苷诱导模型生长抑制，p16表达增加，p53表达减少。抑制端粒酶活性SYUIQ-5诱导生长抑制，p16、p21、p27表达增加。细胞周期蛋白E过表达细胞周期停滞，DNA损伤增加。IMR90 ER: RAS模型生长停滞，衰老相关分泌表型（SASP）标志物表达增加。来自老年捐赠者具有衰老表型的iPSC衍生神经元来自老年供体的iPSC衍生神经元，具有衰老相关基因表达。具有衰老表型的诱导神经元来自老年供体成纤维细胞，具有年龄更依赖型转录组特征。体内模型类型特征快速衰老模型SAMPSAMP6：老年骨质疏松模型骨形成减少，骨髓脂肪增加，PPARγ、Sfrp4表达增加。SAMP8：AD模型年龄相关的学习、记忆障碍，Aβ沉积，自噬功能异常。SAMP10：神经退行性病变自发性大脑退化，学习、记忆、情绪障碍。理化因素诱导模型D-半乳糖ROS增加，炎性水平升高，线粒体功能障碍，细胞凋亡增加，p21、p53基因表达上调。AICI3认知功能显著降低，短期记忆受损、焦虑加剧、空间和参考记忆下降。D-半乳糖+AICI3记忆缺陷，神经元损伤，海马区caspase-3过度表达。D-半乳糖+NaNO2认知、记忆障碍，氧化应激增加，海马CA1、CA3、CA4区神经元损伤，精子质量下降，睾丸形态恶化。铁辐射感应持续性DNA损伤反应，SASP标记增加，IL-8产生增加。O3诱导胸腺萎缩，体重减轻，探索活性减少，氧化损伤增加。Wrn基因敲除：Werner综合征Wrn-/-，Trec-/-白发，脱发，白内障，骨质疏松，T2D，端粒缩短。Wrn△hel/△hel严重的心脏间质纤维化，胰岛素抵抗，高甘油三酯血症，癌症发病率增加，ROS增加，DNA损伤增加。Lmn突变：HGPSLmna L530P/L530P严重生长迟缓，脱发，骨质疏松，肌肉萎缩。Lmna HG/+生长缓慢，骨质疏松，脱发，偏脂营养不良。lmna G609G/G609G不孕，体重减轻，生长迟缓，脊柱弯曲，血管钙化，骨密度降低，胰岛素样生长因子减少。Zmpste24 -/-严重生长迟缓，扩张性心肌病，脂肪营养不良，肌肉营养不良，过早死亡。其他基因相关模型BubR1 H/H大脑胶质增生、白内障、心率失常，皮肤变薄，血管弹性降低，纤维化受损。Ndufs4 -/-利氏综合征相关神经退行性改变，嗜睡，共济失调，体重减轻，过早死亡。ERCC1 -/-ERCC1 △/-生长迟缓，共济失调，视力丧失，小脑发育不全，脑病，肾功能衰竭。Sod1 -/-白内障，听力丧失，皮肤变薄，脂质代谢紊乱，伤口愈合缺陷。Klotho -/-心血管损伤，动脉硬化，皮肤萎缩，肺气肿Xpd TTD/TTD骨质疏松，骨质硬化，脊柱后凸，恶病质，白发，不育，寿命缩短。mtDNA Polγ突变（PolG）体重减轻，脱发，听力丧失，骨密度的降低，贫血，心肌病。PolgA mut/mut骨质疏松，脊柱侧弯，贫血，心脏增大，生育能力降低。Nfkb1 -/-骨质疏松，脊柱后凸，骨质疏松，组织炎症，中枢神经系统神经胶质增生，寿命缩短。Terc -/-器官功能受损，组织萎陷，生育能力降低，寿命缩短。3xTg-ADAD模型记忆障碍，认知缺陷，突触功能障碍，海马神经元异常兴奋，淀粉样斑块和p-Tau沉积。Tg2576AD模型认知障碍，记忆丧失，氧化性脂质损伤，大脑炎症。长寿动物裸鼹鼠寿命长，健康，死亡率低。涡虫DNA修复机制高效，端粒酶活性强，具有非常好的再生能力，被认为是永生的。蝾螈‍清除衰老细胞能力、再生能力强。乌龟ROS清除速度快，端粒酶活性强，DNA修复机制高效。转基因延缓衰老Ames侏儒鼠，Prop1 df/dfProp1基因隐性点突变，垂体发育受损，体型变小，PI3K-Akt-mTOR通路下调。Snel侏儒鼠，Pit1 dw/dwPit1基因自发突变，垂体发育受损，体型变小，免疫衰老减少。参考资料Carrasco, E. et al. The role of T cells in age-related diseases. Nat. Rev. Immunol. 22, 97–111 (2022).decline in ageing. Nature 590, 122–128 (2021). 56. Brauning, A. et al. Aging of the immune system: focus on natural killer cells phenotype and functions. Cells 11, 1017 (2022)Franco, A. C., Aveleira, C. & Cavadas, C. Skin senescence: mechanisms and impact on whole-body aging. Trends Mol. Med. 28, 97–109 (2022). Sabbatini, M. et al. Aging hampers neutrophil extracellular traps (NETs) efficacy. Aging Clin. Exp. Res. 34, 2345–2353 (2022)Li, X., Li, C., Zhang, W. et al. Inflammation and aging: signaling pathways and intervention therapies. Sig Transduct Target Ther 8, 239 (2023). https://doi.org/10.1038/s41392-023-01502-8 van de Wal, M. A. E. et al. Ndufs4 knockout mouse models of Leigh syndrome: pathophysiology and intervention. Brain 145, 45–63 (2022).Davies DM, van den Handel K, Bharadwaj S and Lengefeld J (2022), Cellular enlargement - A new hallmark of aging? Front. Cell Dev. Biol. 10:1036602. doi: 10.3389/fcell.2022.1036602·········点亮在看，传递信息♥

这些研究结果支持了氧气限制在哺乳动物乃至人类中的抗衰老潜力。当然，目前关于氧气限制带来延寿效应还需要进一步的研究来阐明，例如具体分子机制是什么，这种机制与已知的、与衰老有关的信号通路有多大程度的重叠， 对于绝大多数的地球生命而言，氧气无疑是维持生存的必要因素。缺少水和食物，还可以存活数天，但缺少氧气，几分钟就足以让人窒息而死，这是因为细胞的新陈代谢必须要有足够的氧气，各种营养物质必须同氧结合，才能释放能量。 然而，在早期地球，所有的生物都是厌氧的，对于早期生命（厌氧细菌）而言，氧气是剧毒之物。只是在漫长的进化过程中，地球生命逐渐爱上了这种“毒药”，并且一发不可收拾，到现在，地球上的绝大多数生物变成了“好氧生物”。 从这一点来看，氧气真的不再有害吗？即使经过漫长的进化，氧气是否只是从一种致命剧毒变成一种慢性毒药，平均80年就结束一个人的生命？ 2023年5月23日，哈佛大学医学院麻省总医院的研究人员在 PLOS Biology 期刊发表了题为：Hypoxia extends lifespan and neurological function in a mouse model of aging（在衰老小鼠模型中，缺氧延长了寿命和神经功能）的研究论文。 该研究表明，氧气似乎真的是一种“慢性毒药”：在衰老小鼠模型（Ercc1Δ/-小鼠）中，慢性持续缺氧（11%的氧气浓度，相当于珠峰大本营的氧气浓度）可以将小鼠寿命延长50%，并改善了老年小鼠的神经功能。这是“氧气限制”首次在哺乳动物衰老模型中被证明是有益的。 随着全球老龄化浪潮的加剧，抗衰老研究成为当下最热门的研究领域之一。许多研究工作已经确定了不少化合物可以延长健康寿命，并在哺乳动物实验模型中显示出令人兴奋的效果。例如，二甲双胍目前正在老年人身上进行人体临床试验，以评估其对常见与年龄有关的慢性疾病发病和死亡率的潜在影响。 值得注意的是，在一系列抗衰老干预措施中，饮食限制（Dietary Restriction，DR）脱颖而出，这种抗衰老疗法不仅容易实施，并且在酵母、线虫、果蝇、小鼠和大鼠等广泛物种中均有延寿效果。由此发人深思，饮食限制体现于对机体新陈代谢的控制，那么氧气限制是否也能起到同样的效果呢？ 实际上，此前已有研究证实，在酵母、线虫和果蝇中，氧气限制与寿命延长有关，但迄今为止，它对哺乳动物的影响仍然未知。为了探索氧气限制在哺乳动物中的抗衰老潜力，研究团队选取了衰老小鼠模型作为研究对象，这些小鼠被培育得比其他正常小鼠衰老得更快，同时全身都显示出哺乳动物衰老的典型特征。 氧气限制（11％氧气浓度）显著延长了小鼠的寿命 研究人员在不同的氧气浓度下饲养这些易衰老小鼠。与在正常氧气浓度（21％）下生活的小鼠相比，生活在11％氧气浓度（与海拔5200米的珠峰大本营氧气浓度相似）的衰老小鼠模型的寿命更长，其平均寿命为23.5周，而在正常氧气水平下这些小鼠的寿命仅为15.7周，相当于限制氧气让它们延寿了50%。 氧气限制改善了衰老小鼠模型的神经功能 鉴于之前的研究表明，饮食限制同样也可以延长衰老小鼠的寿命，研究团队想知道，氧气限制是否仅仅是通过改变动物的饮食习惯来延长它们的寿命。然而，他们发现，氧气限制并不影响小鼠的食物摄入，也不会显著影响DNA损伤或衰老的标志物。 这表明氧气限制不仅仅是减轻了Ercc1突变的直接影响，而是通过未知的机制作用于下游，导致Ercc1Δ/-小鼠的寿命延长。 氧气限制对小脑转录组的影响 论文第一作者 Robert Rogers 博士表示，慢性持续缺氧在至少三种其他神经系统疾病小鼠模型中被报道是有益的，在这些不同的模型中，缺氧减轻大脑退化的能力要么表明限氧的多效作用，要么表明存在下游和趋同的神经保护机制。 有趣的是，氧气限制的延寿效应在人类中也有体现。例如，最近在玻利维亚进行的一项研究表明，在高海拔地区，90岁和百岁老人的数量显著增加。此外，成年后搬到高海拔地区可能对健康有益：1965年至1972年间，一项对两万多名印度陆军士兵的纵向研究发现，驻守高海拔地区的士兵患上糖尿病、高血压和缺血性心脏病等疾病的风险更低。 小脑基因表达随基因长度变化的累积分布功能 总而言之，这些研究结果支持了氧气限制在哺乳动物乃至人类中的抗衰老潜力。当然，目前关于氧气限制带来延寿效应还需要进一步的研究来阐明，例如具体分子机制是什么，这种机制与已知的、与衰老有关的信号通路有多大程度的重叠，这种机制是否在所有器官中都有效地起作用。 Robert Rogers 博士，长期生活在11％的氧气浓度下对于多数人而言还是太困难，确定更实用的缺氧方案（如间歇性缺氧）或适度低氧浓度（17%氧气浓度）是否同样可以延长寿命，是十分重要的。