WNT11

*仅供医学专业人士阅读参考要说癌症的哪种远处转移在奇点糕这儿出镜频率高，那肝转移绝对名列前茅，毕竟它又常见又难搞嘛，而原因其实也很简单——肝脏原本免疫抑制性较强的微环境，就是转移而来癌细胞的保护伞。所以近些年来，科研工作者们也在不断探索调控肝转移灶免疫抑制，乃至帮助它们实现免疫逃逸的各种机制，进而制定出合适的干预策略。近日，复旦大学附属肿瘤医院赵森林、李大卫等研究者在Nature Communications期刊发表了最新研究成果，揭示肝转移灶中的癌细胞可借助过表达转录因子WNT11，同时影响CD8+T细胞的募集、激活和免疫抑制性巨噬细胞的极化，从而实现免疫逃逸和对PD-1抑制剂治疗的耐药，因此WNT11有望成为免疫治疗针对肝转移灶时的疗效预测标志物，它和下游作用分子CAMKII也可成为干预靶点[1]。论文首页截图看名字也能看出，WNT11是主要影响WNT信号通路的转录因子家族成员之一，而WNT/β-Catenin通路的激活可在多种实体瘤中导致免疫排斥[2]。研究者们还注意到，在2023年发表的一项肝转移灶多组学研究[3]中，WNT通路激活也与肝转移灶CD8+T细胞浸润减少显著相关，那当然要深入分析一下具体影响免疫浸润的是WNT通路中的哪个家伙。对既往研究数据的再分析首先显示，WNT11表达水平与肝转移患者的生存预后负相关，而受β-Catenin调控的转录因子AFF3表达水平则与患者生存预后正相关，且WNT11和AFF3二者的表达水平也呈负相关，而WNT11低表达/AFF3高表达肿瘤中的CD8+T细胞浸润相对较多；研究者们又改用本院结直肠癌/胰腺癌肝转移患者队列数据证实，患者肝转移灶内的WNT11表达水平均高于原发灶，AFF3表达水平则低于原发灶。WNT11表达水平与肝转移灶患者不良预后和CD8+T细胞浸润相关从以上数据来看，WNT11及下游被它在转录水平调控的AFF3确实对肝转移灶免疫浸润有重要影响。研究者们又将敲低WNT11表达的癌细胞注射至小鼠体内，证实癌细胞形成肝转移灶的能力显著减弱，转移灶内CD8+T细胞浸润也相应增多，对PD-1抑制剂治疗应答更好，但前提都是小鼠免疫系统健全，说明WNT11的调控发生在肿瘤免疫微环境层面。敲低癌细胞WNT11表达后，肿瘤微环境内变化最明显的免疫细胞有两种，一种就是浸润增多的CD8+T细胞，另一种则是以表达CD206为特征的免疫抑制性巨噬细胞，这对应了表达WNT11癌细胞调控CD8+T细胞的直接和间接途径，而在两条途径中率先响应WNT11的，都是非经典WNT信号通路中的钙离子/钙调蛋白依赖激酶II（CaMKII）。敲低癌细胞WNT11表达，会影响瘤内CD8+T细胞和CD206+免疫抑制性巨噬细胞数量先说直接途径：WNT11激活CaMKII会抑制AFF3表达，也是前面提到WNT11和AFF3二者表达水平负相关的原因，而AFF3表达的下调则会降低CXCL10、CCL4两种调控CD8+T细胞激活和抗肿瘤免疫功能的趋化因子编码基因表达，使CD8+T细胞无法有效抑癌。而在间接途径上，WNT11则会激活CaMKII/NF-κB通路来上调细胞因子IL17D表达水平，进而通过IL17D与其受体CD93信号轴，调控巨噬细胞向免疫抑制性M2表型极化。这样“两头堵”之下，WNT11就帮助肝转移灶癌细胞实现了免疫逃逸，PD-1抑制剂治疗的效果也大打折扣，而使用在研的CaMKII拮抗剂即可逆转WNT11的不利影响，与免疫治疗实现协同增效。最后研究者们也确认，接受免疫治疗的结直肠癌肝转移患者外周血WNT11水平与疗效显著相关，未来或可通过无创检测WNT11提早预测疗效、指导治疗。使用在研CaMKII拮抗剂的效果疗效及研究发现汇总参考文献：[1]Jiang W, Guan B, Sun H, et al. WNT11 Promotes immune evasion and resistance to Anti-PD-1 therapy in liver metastasis[J]. Nature Communications, 2025, 16: 1429.[2]Luke J J, Bao R, Sweis R F, et al. WNT/β-catenin pathway activation correlates with immune exclusion across human cancers[J]. Clinical Cancer Research, 2019, 25(10): 3074-3083.[3]Yang S, Qian L, Li Z, et al. Integrated multi-omics landscape of liver metastases[J]. Gastroenterology, 2023, 164(3): 407-423. e17.本文作者丨谭硕

乳腺癌是一种常见的恶性肿瘤，治疗方法包括手术、放疗、化疗和靶向治疗等。近年来，ADC药物被广泛用于乳腺癌的治疗中，其中包括了T-DM1、T-DXd和saituzumab govitecan(SG)等药物。这些药物主要靶向HER2和TROP-2，已经在临床上得到了广泛应用，并取得了良好的疗效。 然而，除了HER2和TROP-2之外，还有一些新的抗原靶标正在积极研究中，这些靶标包括HER3、组织因子（TF）、LIV-1、ROR1-2和B7-H4等。这些靶标的研究已经取得了优异的初步结果，为乳腺癌治疗带来了新的希望。相信在未来的研究中，这些靶标将会为乳腺癌的治疗带来更多的进展和突破。 本文将从表达、功能、临床前的基本原理、潜在的临床意义以及初步的临床试验结果等方面介绍下这些在HER2和TROP-2之外用于乳腺癌治疗的具有巨大潜力的ADC靶点。 Nectin-4是一种细胞黏附分子，调节细胞黏附、细胞迁移、增殖、分化和生存等多种事件。在已知的Nectin-4分子相互作用中，研究最多的是与血小板衍生生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、血管内皮生长因子受体、催乳素受体、ErbB3、ErbB4和整合素的相互作用。Nectin-4在多种肿瘤中表达上调，如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胆囊癌和胃癌，通过PI3K-Akt和Wnt-β-Catenin和Rac G蛋白途径促进细胞增殖和转移。 Enfortomab vedotin是第一个被研究的Nectin-4 ADC，它通过一个可切割的连接子与MMAE偶联。最初，基于2期阶段临床试验EV-201的疗效数据，Enfortomab vedotin于2019年获得FDA的加速批准，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)患者。然后，FDA根据3期临床试验EV-301的确认性阳性结果进行了常规批准。安全性结果显示，在试验组中，51.4%的患者经历了≥3级治疗相关的不良反应，最常见的是早发性黄斑丘疹(7.4%)、乏力(6.4%)和中性粒细胞计数下降(6.1%)。 在TNBC和更广泛的基底细胞样亚型中，Nectin-4 mRNA的高表达为无转移生存的独立负面预后因素。在最近的一项分析中，62%的TNBCs中有Nectin-4膜蛋白的表达，膜蛋白的表达与mRNA的表达有很强的相关性。体外分析表明，以Nectin-4为靶点的ADC不仅与其靶标具有高亲和力和特异性，而且能够诱导其内化，以及对表达Nectin-4的乳腺癌细胞系的剂量依赖性细胞毒作用。在体内，已观察到对Nectin-4阳性的异种移植TNBC样本(包括原发肿瘤、转移和局部复发)的快速和持久的反应。临床2期实验EV-202(NCT04225117)试验正在研究Enfortomab vedotin在包括乳腺癌在内的多种肿瘤中的活性。初步完成日期预计为2024年4月。 LIV-1属于跨膜锌转运蛋白家族。在健康组织中，LIV-1家族的表达是异质性的。LIV-1通常存在于荷尔蒙调节的组织中，例如乳房，其表达对雌激素水平敏感。 LIV-1在乳腺癌细胞系中被鉴定为雌激素诱导的基因，另外它与HR阳性乳腺癌的结节转移有关。Ladiratuzumab vedotin是一种带有MMAE弹头的LIV1 ADC药物。根据临床前模型，在TNBC中，Ladiratuzumab vedotin能诱导有效的ICD，潜在地改善免疫治疗的益处。Ladiratuzumab vedotin目前正在进行1期临床试验，用于LIV-1阳性的转移性HR阳性/HER2阴性和TNBC患者(NCT01969643)。在第一次数据收集时，在联合剂量递增和扩大队列(n=44)治疗的TNBC患者中，ORR为32%，mPFS为11.3周。在安全性方面，最常见的各级不良反应是乏力(59%)、恶心(51%)、周围神经病变(44%)、脱发(36%)、食欲减退(33%)、便秘(30%)、中性粒细胞减少(25%)、腹泻(25%)和腹痛(25%)。对于≥3级不良反应，最常见的表现为中性粒细胞减少(25%)和贫血(15%)。在早期乳腺癌，Ladiratuzumab vedotin是I-SPY2试验(NCT01042379)的新辅助治疗之一，在阿霉素/环磷酰胺(AC)方案之前每3周给予一次，共4个周期，每2-3周给予一次，共4个周期。不幸的是，与对照组相比，实验药物并没有提高病理完全应答率。目前已经探索了Ladiratuzumab vedotin和免疫疗法的组合。两项正在进行的1/2期临床试验目前正在研究Ladiratuzumab vedotin，单独(SGNLVA-001，NCT01969643)或联合靶向治疗，如曲妥珠单抗或免疫检查点抑制剂(SGNLVA-002，NCT03310957)治疗乳腺癌。SGNLVA-001是一项正在进行的1期临床试验，调查Ladiratuzumab vedotin单独或与曲妥珠单抗联合治疗转移性乳腺癌患者的安全性和耐受性。关于转移性TNBC患者的初步结果，ORR和DCR分别为32%和64%，mPFS为11.3周。大多数与治疗相关的不良反应为1级或2级，包括乏力(59%)、恶心(51%)、周围神经病变(44%)和脱发(36%)。在二线难治性转移的TNBC患者中，以1.25 mg/kg的剂量给予Ladiratuzumab vedotin的ORR为28%。 SGNLVA-002是一项正在进行的全球性单臂1b/2期研究，将Ladiratuzumab vedotin+pembrolizumab作为无法切除的局部晚期或转移性TNBC患者的一线治疗方法。主要终点是安全性和ORR，患者不是根据LIV-1的表达或PD-L1状态来选择的。在这项临床试验中，Ladiratuzumab vedotin+pembrolizumab每3周给药一次，这种组合已经显示出可接受的耐受性，在转移性TNBC患者中具有优异的抗肿瘤活性。初步结果显示66例患者的ORR为35%，其中2例完全缓解，21例部分缓解。32例患者病情稳定。至于安全性，腹泻，恶心、疲劳、周围神经病变和中性粒细胞减少是最常见的治疗相关毒性反应。此外，每周剂量高达1.5 mg/kg的Ladiratuzumab vedotin单一治疗的中期结果在临床上是有效的。 除了众所周知的止血作用外，跨膜蛋白组织因子(TF)，也被称为凝血活酶或CD142，已经被观察到在包括癌症在内的几个生理和病理过程中发挥作用。肿瘤的进展可能是利用TF促凝活性和蛋白酶激活的受体-2(PAR-2)信号来促进。TF蛋白在各种组织和肿瘤中都有表达，包括卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、食道癌、乳腺癌、子宫内膜癌和肺癌。 Tisotumab vedotin (TV)是一种由TF单抗与MMAE偶联而成的ADC。除了直接的细胞毒性作用外，其抗癌活性还可能来源于ADCP、ADCC和免疫原性细胞死亡(ICD)的作用。2021年9月，根据2期innovaTV-204临床试验的结果，Tisotumab vedotin获得了加速批准，用于复发或转移宫颈癌患者的治疗。临床试验显示，ORR(主要终点)为24%，mPFS为4.2个月，mOS为12.1个月。28%的患者发生≥3级不良反应，最常见的是中性粒细胞减少(3%)、乏力(2%)、溃疡性角膜炎(2%)和周围神经病变(2%)。 TF ADC也也已经在不同的癌症组织中得到了探索，包括乳腺癌。TF ADC XB002，目前正在进行1期试验，单独或与免疫检查点抑制剂nivolumab联合使用。预计初步完成时间为2024年6月。 HER3是HER家族成员之一，具有较弱的酪氨酸激酶活性。为了向下游传递信号，HER3必须进行异二聚化。在这种情况下，HER2是二聚化最重要的伙伴。HER3的其他高亲和力配体为NRG-1和NRG-2。各种癌症组织过表达HER3，例如头颈癌、结直肠癌、膀胱癌、黑色素瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌和乳腺癌。HER3被认为参与了对靶向治疗的耐药，不仅针对Her家族的其他受体，而且还涉及激素药物和PI3K抑制剂。另外，HER3体细胞突变也显示了一些致癌潜力。 Patritumab deruxtecan是一种新型的HER3 ADC，由人源化mAb patritumab和deruxtecan组成，DAR为8。已在HER3阳性转移性乳腺癌患者进行1/2期研究（ NCT02980341)。HER3高/HR阳性/HER2阴性肿瘤患者被分成两组，分别接受4.8 mg/kg或6.4 mg/kg剂量的药物治疗。HER3低/HR阳性/HER2阴性的转移性乳腺癌患者以及HER3高转移的TNBC患者接受6.4 mg/kg的ADC。64名HER3高/HR阳性/HER2阴性的转移性乳腺癌患者服用6.4 mg/kg和4.8 mg/kg的患者的ORR分别为30%和13%。在31例HER3低/HR阳性/HER2阴性的转移性乳腺癌和31例HER3高转移的TNBC中，ORR分别为33%和16%。在ASCO 2022年年会上提交的最新分析显示，HER3高/低/HR阳性/HER2阴性亚组(所有剂量)的ORR为30.1%。HER3高/TNBC组和HER3高/HER2阳性组的ORR分别为22.6%和42.9%。71.4%经历了≥3级治疗相关的不良反应。最常见的不良反应是中性粒细胞减少(39.6%)、血小板减少(30.8%)、贫血(18.7%)和白细胞减少(18.1%)。6.6%观察到与治疗相关的ILD，包括1例死亡事件。 Mesothelin是一种GPI锚定的细胞表面蛋白，可参与细胞黏附。虽然mesothelin的表达仅限于胸膜间皮细胞，包括心包、腹膜、角膜和结膜，但在所有癌症中，mesothelin的过表达可能高达30%。Mesothelin蛋白表达的增加也与肺癌和乳腺癌患者的总体生存不良有关，可能是因为mesothelin的异常表达在促进转移方面起到了相关作用。 虽然目前mesothelin ADC的开发主要集中在卵巢癌、间皮瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌和胃癌，但正在进行的试验也包括乳腺癌。目前，两个1/2期试验正在研究以mesothelin为靶点的ADC anetumab ravtansine和RC88在实体肿瘤中的活性，包括晚期TNBC。预计初步日期为2023年12月(NCT04175847). ROR1参与中枢神经系统(CNS)的神经元生长。虽然ROR1在健康的成人组织中表达有限，但它在血液瘤和实体瘤，包括TNBC(~22%)中高度且均匀表达。 与其他乳腺癌亚型相比，TNBC中ROR1的表达似乎更高。此外，ROR1的表达似乎与TNBC中的标志性基因相关，如癌症干细胞表型和TGF-β/ SMAD途径。由于抑制ROR1使TNBC的肿瘤干细胞向管腔样表型转变，目前已经开发了ROR1的药物，包括ADC。NBE-002是一种靶向ROR1 的ADC，它是通过一个不可切割的连接子，将蒽环类化合物PNU-159682与ROR1抗体进行定点、酶促偶联而成。在几种肿瘤和肉瘤亚型的免疫缺陷、ROR1表达低/中/高PDX模型中，评估了NBE-002的直接抗肿瘤活性。其在TNBC的抗肿瘤作用最显著，剂量低至0.033 mpk，目前，NBE-002正在对患有晚期实体肿瘤的患者进行1/2期临床试验(NCT04441099)。估计初步完成时间为2025年6月。 虽然ROR2历来被认为与骨和软骨的生长有关，但最近发现WNT11/ROR2信号通路在乳腺癌的癌变中发挥积极作用。与ROR1相比，ROR2不仅在基底乳腺癌中高表达，而且在87%的乳腺癌中高表达，并且高水平与较短的OS相关。除了原发肿瘤组织外，在淋巴结和脑转移瘤中也可以检测到ROR2水平升高，这表明它参与了肿瘤的进展和转移。 BA3021，一种条件件激活的ROR2 ADC，目前正在进行1/2期临床试验，包括TNBC患者。在1期完成后，2期研究将评估BA3021单独或与PD-1抑制剂联合使用的安全性和活性 (NCT03504488)。 Globo-H是一种肿瘤相关碳水化合物抗原，在多种上皮性癌细胞中过表达，包括人胰腺、胃、肺、结直肠、食道和乳腺癌。 在乳腺癌中，Globo-H已被广泛研究并被用于开发治疗性癌症疫苗，结果优异。ADC药物 OBI-999由靶向Globo-H的人源化mAb，并通过可切割的连接子与MMAE连接而成，目前处于早期临床阶段。在晚期实体肿瘤患者中进行了1期剂量递增临床试验(NTC04084366)。在21天周期的第一天静脉注射OBI-999，剂量分别为0.4、0.8、1.2和1.6 mg/kg。15名成人患者接受了治疗，剂量高达1.2 mg/kg时耐受性良好。40%(6/15)的患者出现了与治疗相关的不良反应。≥3级发生率为27%(4/15)，其中中性粒细胞减少3例，贫血2例。剂量依赖性、非累积性中性粒细胞减少是剂量限制。一项回顾验证的免疫组织化学评估显示，50%的晚期实体瘤患者的Globo-H染色较高。5名患者(33.3%)病情稳定。初步研究预计将于2023年完成。 B7-H4是CD28/B7共抑制性免疫检查点配体家族的成员，是一种跨膜蛋白，与激活的T细胞上的未知受体结合，抑制其功能。它在多种肿瘤中高度表达，包括胆管细胞癌、乳腺癌、卵巢癌以及子宫内膜癌，并与不良预后有关。最近的研究结果强调，B7-H4在乳腺癌的癌细胞和间质细胞中都高度表达，与固有的亚型无关。此外，B7-H4的表达似乎与PD-L1的表达呈互斥模式。 SGN-B7H4V和AZD8205是开发较早的 B7-H4靶向ADC药物。SGN-B7H4V是由B7-H4单抗通过一个可酶切的多肽连接子偶联MMAE弹头。在体外， B7-H4与SGN-B7H4V结合后，迅速内化并传递细胞毒性有效载荷MMAE。SGN-B7H4V可通过MMAE介导的细胞毒性、ADCC和ADCP杀死表达B7-H4的肿瘤细胞。在体内，SGN-B7H4V在多种异种移植瘤模型中显示出很强的抗肿瘤活性。SGN-B7H4V在大鼠和非人类灵长类动物毒理学研究中均可耐受。目前，SGN-B7H4V正在进行一项涉及晚期乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌和胆囊癌患者的1期临床试验的安全性和耐受性研究。预计初步日期为2025年6月。 AZD8205是一种由B7-H4单抗通过可切割接头连接到拓扑异构酶I抑制剂弹头上的ADC。在临床前研究中，AZD8205在各种PDX模型中显示了良好的抗肿瘤活性，并具有可接受的毒性。一项1/2期开放标签、剂量递增和剂量扩大的临床试验目前正在评估AZD8205治疗晚期肿瘤的安全性和耐受性，包括乳腺癌、卵巢癌、胆管癌和子宫内膜癌(NCT05123482)。预计初步完成日期为2025年5月。 参考文献1.Future potential targets of antibody-drug conjugates in breast cancer.2.Antibody–drug conjugates for the treatment of breast cancer.3.Clinical development of new antibody-drug conjugates in breast cancer: to infinity and beyond. 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

01PTK7靶点概述蛋白酪氨酸激酶7(PTK7)是一种Wnt辅助受体，也是脊椎动物发育和胚胎生成中平面细胞极化(PCP)和定向细胞运动的重要调节因子。在人类中，全长膜PTK7由7个胞外Ig结构域、1个跨膜区、1个近膜区和1个催化惰性的细胞质酪氨酸激酶结构域组成。PTK7结构[2]PTK7的功能直接受蛋白水解的调节。膜型基质金属蛋白酶-1(MT1-MMP)能切割PTK7第7个Ig结构域的PKP621↓LI序列，导致N末端可溶性PTK7片段(sPTK7)被释放。随后，PTK7近膜端的PEE↓S690位点被包括ADAM17在内的ADAMs切割。最后，γ-分泌酶在膜内剪切PTK7，释放胞质C末端尾部片段(ICD)，然后该片段被蛋白酶体降解或转运到细胞核。PTK7在上皮、内皮和造血组织中低水平表达，但在结肠癌、胃癌、肺癌和急性髓系白血病中的mRNA水平显著升高。另有研究证实，PTK7在至少三种肿瘤类型（三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌和卵巢癌）的TICs中富集，相较于正常组织，其在肿瘤中的表达量增加。(A) PTK7 mRNA在TCGA原发性人类肿瘤中的表达与正常组织相比。(B) PTK7 mRNA表达的NSCLC患者生存率的Kaplan-Meier图。(C) PTK7 mRNA在PDX中的表达(D) PDXs和正常组织裂解液中PTK7蛋白的表达[3]02信号通路尽管PTK7缺乏酪氨酸激酶活性，但它参与上皮细胞和造血细胞的迁移。PTK7能够与VEGFR1相互作用，并参与血管生成。在信号传导方面，PTK7直接与Wnt蛋白、β-catenin和Dsh相互作用，调节非经典Wnt/PCP和经典Wnt通路。 PTK7在Wnt信号传导中的多种作用模式[4]Wnt/PCP信号通路非经典PCP信号通路由Wnt5a或Wnt11等配体激活。信号由Frizzled受体和Dsh转导、进一步激活GTP酶RhoA和Rac及其下游的Rocks和JNK，PTK7能够在Frizzled存在的情况下结合Dsh，并参与PCP通路的激活。经典Wnt通路在缺乏Wnt配体的情况下，胞浆β-catenin与APC、Axin-1和GSK3β形成复合体，被磷酸化后通过泛素-蛋白酶体途径进行降解。在Wnt刺激下，复合体以Dsh依赖的方式被破坏，进而β-catenin积累并转移到细胞核，促进LEF/TCF转录因子激活靶基因的表达。而PTK7通过稳定细胞膜上的β-catenin在经典Wnt通路中发挥积极作用。03在研格局BCG033今年的AACR年会上百奥赛图刚公布了BCG033的研究进展，一款PTK7/TROP2双抗ADC，双抗是通过百奥赛图RenLite平台生成。临床前数据表明，BCG033在TNBC CDX和BC PDX模型中均显示出强大的抗肿瘤活性。有望治疗PTK7/TROP2共表达的多种实体瘤。Cofetuzumab pelidotinCofetuzumab pelidotin（ABBV-647/PF-06647020）是一款靶向PTK7的ADC药物，由 PTK7 靶向的人源化单克隆抗体、可切割的缬氨酸-瓜氨酸接头和微管抑制剂 Aur0101 构成。目前cofetuzumab pelidotin针对复发性NSCLC的I期临床试验（NCT04189614）正在进行中，此前一项治疗晚期实体瘤的I期临床试验（NCT02222922）已完成。NCT02222922临床结果显示每3周给药一次，最常见的与治疗相关的AEs是恶心、脱发、疲劳、头痛、中性粒细胞减少和呕吐（45%–25%）。两名患者在每3周评估的最高剂量时出现剂量限制性毒性（3 级头痛和疲劳）。每3周给药一次，>10%患者报告的TRAE每3周给药不同剂量的TRAEs推荐的 II 期剂量为每3周2.8 mg/kg。每3周和每2周的组别中表现出抗肿瘤活性，在评估的所有剂量水平中，卵巢癌患者的ORRs分别为27%和26%，NSCLC为16%和33%，TNBC为21%（每3周方案）。该临床试验结果表明cofetuzumab pelidotin在2.1-3.2 mg/kg 的剂量范围内对既往接受过治疗的卵巢癌、NSCLC 和 TNBC 患者显示出治疗活性。往期推荐双抗ADC全球在研格局今日之PD-1单抗，明日之HER2 ADC？2023，Biotech的下半场——现金为王，产品为金点击下方“药研网”，关注更多精彩内容