IVNS1ABP

摘要：登革热是由登革病毒（DENV）引起的蚊媒传染病，全球每年约3.9亿人感染，是重大公共卫生挑战。由于缺乏特效抗病毒药物，疫苗研发成为防控核心。本文综述了当前登革疫苗的研发进展，包括减毒疫苗、灭活疫苗、亚单位疫苗和病毒载体疫苗等策略，并分析了其免疫原性、安全性和有效性。尽管已有部分疫苗获批，但挑战仍存，如抗体依赖增强（ADE）风险、多血清型均衡保护及安全性问题。未来需结合新技术（如mRNA疫苗）和多学科合作，推动高效安全疫苗的研发。 1. 登革病毒：结构与致病机制1.1 基因组与蛋白功能 基因组：单链正链RNA，约11千碱基，包含一个开放阅读框（ORF），两侧为5'和3'非编码区（UTR）。5'UTR包含SLA、SLB等元件，参与病毒复制；3'UTR调控RNA环化。 结构蛋白： C蛋白（衣壳）：包裹病毒RNA，形成核衣壳。 prM/M蛋白（前膜/膜蛋白）：介导病毒颗粒组装与成熟。 E蛋白（包膜蛋白）：负责宿主细胞结合与膜融合，其结构域III（EDIII）是中和抗体的主要靶点。 非结构蛋白（NS1-NS5）：参与病毒复制与免疫逃逸。NS1可激活免疫病理反应，与重症登革相关。 图1：登革病毒基因组包含结构蛋白（C、prM、E）与非结构蛋白（NS1-NS5）。成熟病毒颗粒直径约50纳米，表面平滑。1.2 血清型与致病特点 登革病毒分为4种血清型（DENV-1至DENV-4），各型间氨基酸相似性约65%。初次感染某型病毒可诱导长期同型免疫，但异型二次感染可能通过ADE机制导致重症。ADE的原理是：非中和抗体结合病毒后，通过Fcγ受体增强病毒进入免疫细胞，加重感染。2. 疫苗研发策略与候选疫苗2.1 减毒活疫苗 原理：弱化病毒毒力，保留免疫原性。 Dengvaxia®（CYD-TDV） 设计：基于黄热病疫苗株YF17D，替换登革4型prM/E基因。 效果：对9-45岁血清阳性人群有效率70-80%，但未感染者接种后重症风险升高，菲律宾曾因安全性问题暂停使用。 局限性：对DENV-2保护率低（仅40%），需三次接种。 QDENGA®（TAK-003） 设计：以DENV-2 PDK-53减毒株为骨架，嵌合DENV-1/3/4的prM/E基因。 优势：单剂接种后对重症保护率83.6%-90.4%，欧盟批准用于4岁以上人群。 数据：三期试验（TIDES）显示，36个月累积有效率62%，但对DENV-3/4数据有限。 TV003/TV005 设计：含3种基因减毒株（DENV-1/3/4的3'UTR缺失）和1种嵌合株（DENV-4 prM/E替换为DENV-2）。 进展：巴西Butantan-DV单剂疫苗三期试验显示，对无感染史人群保护率80%，有感染史人群达89%。 图2：四价减毒疫苗设计策略，包括嵌合病毒（A/B）和基因缺失（C）。2.2 灭活疫苗与亚单位疫苗 灭活疫苗：甲醛灭活全病毒，安全性高但需佐剂增强免疫。 TDEV-PIV：四价灭活疫苗，动物实验诱导广谱中和抗体，但人体试验免疫原性较弱。 S16803：DENV-2灭活疫苗，恒河猴模型中需多次加强接种。 亚单位疫苗：靶向E蛋白关键结构域，规避ADE风险。 EDIII-P64K：融合登革EDIII与脑膜炎球菌P64K蛋白，小鼠模型显示高效中和抗体。 V180（DEN-80E）：截短E蛋白（80%长度），三期试验有效率79.6%，无严重不良反应。2.3 病毒载体与核酸疫苗 腺病毒载体：如CAdVax-Den12/34，恒河猴中诱导四价中和抗体。 mRNA疫苗： 设计：脂质纳米颗粒包裹编码prM/E的修饰mRNA。 优势：快速适配新血清型，小鼠模型显示Th1型免疫优势，降低ADE风险。 挑战：长期安全性未知，需优化抗原设计（如突变E蛋白融合环）。 图3：疫苗类型包括减毒活疫苗、灭活疫苗、亚单位疫苗、病毒载体和mRNA疫苗。3. 核心挑战与突破方向3.1 当前挑战 ADE风险：疫苗需诱导高亲和力中和抗体，避免非中和抗体增强感染。 血清型均衡免疫：四价疫苗常出现免疫偏倚（如对DENV-2反应强，其他型弱）。 人群适用性：儿童与未感染者的安全性问题突出。3.2 未来策略 通用疫苗设计： 保守表位靶向：如E蛋白茎区、NS3/NS5保守区。 共识序列疫苗：基于多血清型共有序列，覆盖遗传多样性。 新型递送系统： 病毒样颗粒（VLP）：自组装prM/E蛋白，无遗传物质，安全且易量产。 纳米颗粒佐剂：增强抗原提呈，平衡Th1/Th2免疫。 联合疫苗开发：登革-寨卡-基孔肯雅热多价疫苗，共享蚊媒传播途径，降低接种成本。 计算免疫学辅助：通过AI预测抗原表位、HLA结合偏好，加速理性设计。4. 结语 登革疫苗研发已从单一减毒策略迈向多元化平台，但安全性与广谱保护仍是核心瓶颈。未来需融合结构生物学、免疫工程与真实世界数据，优化抗原设计，规避ADE风险。同时，加强全球合作与流行病监测，确保疫苗在流行区的可及性与公平分配。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

Infection with Zika virus in pregnancy can lead to neurological disorders, fetal abnormalities and fetal death. Until now, how the virus manages to cross the placenta, which nurtures the developing fetus and forms a strong barrier against microbes and chemicals that could harm the fetus, has not been clear. Researchers now report a strategy Zika virus uses to covertly spread in placental cells, raising little alarm in the immune system. Infection with Zika virus in pregnancy can lead to neurological disorders, fetal abnormalities and fetal death. Until now, how the virus manages to cross the placenta, which nurtures the developing fetus and forms a strong barrier against microbes and chemicals that could harm the fetus, has not been clear. Researchers at Baylor College of Medicine with collaborators at Pennsylvania State University report in Nature Communications a strategy Zika virus uses to covertly spread in placental cells, raising little alarm in the immune system. "The Zika virus, which is transmitted by mosquitoes, triggered an epidemic in the Americas that began in 2015 and by 2018 had reached as many as 30 million cases," said co-senior author Dr. Indira Mysorekar, E.I. Wagner Endowed, M.D., Chair Internal Medicine II, chief of basic and translational research and professor of medicine -- infectious diseases at Baylor. "Understanding how Zika virus spreads through the human placenta and reaches the fetus is critical to prevent or control this devastating condition." The researchers discovered that Zika virus builds underground tunnels, a series of tiny tubes called tunneling nanotubes, that facilitate the transfer of viral particles to neighboring uninfected cells. "We discovered that the formation of these tiny tunnels is driven exclusively by a Zika protein called NS1," said first author Dr. Rafael T. Michita, postdoctoral research associate in the Mysorekar lab. "Exposure of placental cells to the NS1 protein of Zika virus triggers tunnel formation. As the tunnels develop and connect neighboring cells, a path opens for the virus to invade new cells." "Zika is the only virus in its family, which includes dengue and West Nile viruses among others, whose NS1 protein triggers the formation of tunnels in multiple cell types," Michita said. "Other viruses unrelated to Zika, such as HIV, herpes, influenza A and SARS-CoV-2, the virus that causes COVID-19, also can induce tiny tunnels in cells they infect and use the tunnels to spread to uninfected cells. This is the first time that tunneling has been shown by Zika virus infection in placental cells." Interestingly, the tiny conduits provided a means to transport not only viral particles, but also RNA, proteins and mitochondria, a cell's main source of energy, from infected to neighboring cells. "We propose that transporting mitochondria through the tunnels may provide an energetic boost to virus-infected cells to promote viral replication," said co-author Long B. Tran, a graduate student in the Mysorekar lab. "We also show that travelling through the tiny tunnels can potentially help Zika virus avoid the activation of large-scale antiviral responses, such as interferon lambda (IFN-lambda) defenses implemented by the placenta," Michita said. "Mutant Zika viruses that do not make tiny tunnels induce robust antiviral IFN-lambda response that can potentially limit the spread of the virus." "Altogether, we show that Zika virus uses a tunneling strategy to covertly spread the infection in the placenta while hijacking mitochondria to augment its propagation and survival. We propose that this strategy also protects the virus from the immune response," Mysorekar said. "These findings offer vital insights that could be used to develop therapeutic strategies targeted against this stealth transmission mode." Steven J. Bark and Deepak Kumar at Baylor College of Medicine and Shay A. Toner, Joyce Jose and co-senior author Anoop Narayanan at Pennsylvania State University are key members of the research team. This work was supported in part by grants from NIH/NIAID (R01AI176505), NIH/NICHD (R01HD091218) and Pennsylvania State University startup funds. This project was also supported by the Cytometry and Cell Sorting Core at Baylor College of Medicine with funding from the CPRIT Core Facility Support Award CPRIT-RP180672 and the NIH (CA125123 and RR024574).

2025年1月29日，中国科学院微生物研究所邓涛研究员与高福院士团队合作在Nucleic Acids Research在线发表了题为Influenza A virus NS2 protein acts on vRNA-resident polymerase to drive the transcription to replication switch 的研究论文，该研究揭示了NS2蛋白在病毒感染过程中动态调控病毒RNA由转录向复制转换、从而发挥“开关”功能的作用机制。 在流感病毒生命周期中，病毒基因组RNA在早期进行高效转录（vRNA→mRNA）来合成病毒的蛋白质，而在后期主要进行病毒基因组高效复制（vRNA→cRNA→vRNA）来合成更多的子代病毒基因组，这种由早期转录优势向后期复制优势转换的发生机制长期未解。邓涛团队前期研究首次报道，病毒早期表达蛋白NS1和晚期表达蛋白NS2参与动态调控病毒RNA的转录与复制，其中，NS2蛋白可发挥抑制转录和促进复制的双重功能（Journal of Virology, 2023）；利用重组突变病毒感染系统揭示了NS2蛋白通过与病毒聚合酶（RdRp）协同作用发挥促进复制功能（Journal of Virology, 2024）；通过解析病毒NS2-RdRp复合体的高分辨率结构（~3.0 Å），首次揭示了NS2通过干扰RdRp与宿主Pol II CTD结合从而抑制转录的分子机制（EMBO Reports, 2024）。 在此基础上，该论文首先利用基于病毒RNA启动子序列突变建立的流感病毒RNA单向复制研究系统，发现NS2蛋白能够显著促进病毒RNA复制第一步vRNA→cRNA合成；通过vRNA和cRNA启动子元素移植实验发现RNA启动子特异性核苷酸是决定RNA合成活性的关键特征；利用高灵敏的体内互作分析NanoBiT技术，进一步发现NS2特异性作用于vRNA结合的病毒RNA聚合酶来发挥促进病毒RNA复制的调控作用。最后，体外病毒RNA复制系统实验也进一步证实NS2蛋白主要促进病毒RNA复制第一步vRNA→cRNA合成。以上研究成果创新性地提出了流感病毒复制调控新机理，为开发针对流感病毒RNA合成过程的新型抗病毒策略提供了重要思路。 论文链接： https://doi.org/10.1093/nar/gkaf027 原文链接： https://im.cas.cn/xwzx2018/kyjz/202502/t20250206_7525056.html 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！