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在药物警戒领域，深度智耀（DIP)以其高效智能的解决方案正脱颖而出。该解决方案融合了先进的药物安全数据库、文献管理系统、SUSAR分发系统、AI翻译及写作系统，全面覆盖了药物、器械及疫苗的安全监测和风险评估需求。它不仅严格遵循GVP标准，而且为药物警戒的全生命周期提供了无缝支持，帮助企业构建一个既合规又高效的药物警戒体系。 深度智耀的服务已经赢得了包括CRO、制药企业、疫苗企业、医疗器械企业在内的百余家客户的信任。累计服务了数百个临床I、II、III期、IIT及BE项目，为客户在药物数据库上平均节省35%以上的费用支出。其使用的AccMigrate数据迁移方案，已协助众多客户完成数据库迁移工作、并顺利通过药物警戒专项检查。 产品专业智能 深度智耀药物警戒系统（DEEP-PV)经过近6年的迭代研发，具备如下的特点： 多类型、多标准、多终端 支持药品、疫苗及器械的安全性数据收集、处理、翻译、递交全流程管理 支持以NMPA E2B R3标准对接CDE及CDR药品不良反应直报系统 支持E2B 对接FDA FAERS及EMA EudraVigilance系统 支持PC浏览器、企业微信及公众号等多种方式系统访问 合规安全、易用高效 计算机化系统验证，满足GVP、FDA 21 CFR Part 11等法规要求 多套环境物理隔离、数据加密处理、运维安全审计、云安全中心保驾护航 系统界面清晰、布局合理、操作便利，提升日常药物警戒工作效率 风险预警、辅助决策 支持30+ 维度数据统计及分析图表的多种格式导出 支持 PRR、ROR 和 BCPNN 方法的计算机信号挖掘 支持药品不良反应聚集性预警信号挖掘 服务用心至诚 深度智耀客户成功团队：以真诚服务，助力客户成功。致力于通过以下方式，为客户提供卓越的支持和服务： 产品知识库 全面文档：提供详尽的教程、操作指南和案例研究，帮助您快速掌握产品使用。 资源中心：丰富的学习材料，助您深入理解产品功能，提升使用效率。 用户反馈机制 电话热线：7x24小时在线，即时响应您的疑问，确保问题快速解决。 工单系统：在线提交问题，我们承诺及时跟进，确保每个请求都得到妥善处理。 1V1微信服务群：提供个性化服务，通过即时通讯工具，与您直接沟通，确保问题得到高效解决。 企业最佳实践探索 专业咨询：我们不仅解决技术问题，还提供策略咨询，帮助您发现产品的最佳应用方式。 效率提升：通过定制化建议，帮助您优化业务流程，提高工作效率和业务成果。 服务承诺 真诚服务：用心至诚，确保每一位客户都能获得满意的服务体验。 客户成功：我们的目标是帮助您充分利用产品，实现业务目标。 客户典型应用场景 01 DEEP-PV 赋能客户中美双报 业务背景： 中美IND已获批，中国I期已开展、在美尚未开展临床试验。按法规根据21 CFR 312.32(c)(1)(ii)，申办者必须报告研究药物在临床研究中的任何表明接触研究药物的人体存在重大风险的发现（无论是否根据IND进行，也无论是否由申办者进行）。需要做美国境外研究中心发生SUSAR的交叉报告。 客户现状及痛点： 使用eCTD方式完成美国境外SUSAR报告递交，但因为美代在国外，SUSAR处理时限紧张、涉及报告翻译及跨团队沟通，报告处理时效性欠佳。 解决方案及效果： 通过DEEP-PV双语报告+ AI-Trans + 翻译质检服务+ ESG电子网关递交方案，具备了在24小时内完成50份SUSAR报告的图吞能力。相比传统eCTD方式的IND Safety Report递交方式，成本节省80%以上。 02 DEEP-PV 赋能客户上市后信号检测 业务背景： 《药物警戒质量管理规范》中第五十四条【基本要求】 持有人应对各种途径收集的疑似药品不良反应信息开展信号检测，及时发现新的药品安全风险。 第五十五条【信号检测方法】 持有人根据自身情况及产品特点选择适当、科学、有效的信号检测方法。信号检测方法可以是个例药品不良反应报告审阅、病例系列评价、病例报告汇总分析等人工检测方法，也可以是数据挖掘等计算机辅助检测方法。 客户现状及痛点： 客户持有近百个品种，品种多、报告量大、通过人工检测方法做信号检测几乎是不可能完成的任务。急需通过专业的数据库来做数据的深层次分析及主动的信号监测及预警推送。 解决方案及效果： 通过DEEP-PV中的信号管理模块，完成了聚集性信号检测、频数法、贝叶斯法等单产品信号检测设置，达到了7 * 24小时主动预警的效果。并通过系统完成了信号的全流程检测、分析、评价及风险评估管理工作。 关于深度智耀 深度智耀创办于2017年，在新加坡、中、日三地同步运营，实缴注册资本超亿元人民币，致力于用人工智能技术为制药开发全链条降本增效（‘效率’为先）。公司深耕文本智能，自主开发了生成式人工智能（AIGC）原生的自动撰写（Writing-X）和自动翻译平台（Translation-X），覆盖制药开发全部文档类型，并且提供业界领先效率的注册资料翻译和撰写服务。此外，公司还自主开发了AIGC加持的智能化管理平台，包括，药物警戒、EDC、eTMF以及注册文档管理系统、e-CTD、人类遗传资源管理系统、SSU等。深度智耀目前正在服务全球700+家药企以及CRO客户，其中翻译服务的市场占有率位列前茅。 如有合作意向，欢迎与我们联系。 联系人：吴先生，+86 18640069206 展位详情 2024年10月26-27日 2024中国临床试验产业发展大会 展位号：A02号 上下滑动查看大会具体议程↓↓ 初拟日程，以最终版为准 09:00-09:30 领导致辞 09:30-10:00 新环境下的药物研发策略 张丹 | 俄罗斯工程院外籍院士，谱新生物 联合创始人 10:00-10:30 新时代临床试验发展机遇与挑战 周焕 | 中国药理学会药物临床试验专委会，青年主任委员 10:30-11:00 创新药临床开发：现状与趋势 孙鹤 | 天士力控股集团有限公司，全球副总裁 11:00-11:30 新形势下创新生物医药研发临床研究规制所面临的挑战 陈勇川 | 陆军军医大学，药物临床试验机构办主任、Ⅰ期临床试验研究室主任 11:30-12:00 通过数据透视中国药物临床试验的趋势 李天泉 | 药智网创始人，副总裁 12:00-13:30 午餐 初拟日程，以最终版为准 13:30-14:00 精神分裂症药物的临床开发实例 申华琼 | 纽欧申医药，创始人&CEO 14:00-14:30 从临床视角看抗肿瘤药物的开发策略及案例分享 郭宝红 | 资深临床和药物安全专家 14:30-15:00 从临床视角看神经性退行性疾病的开发及案例分享 陈柏州 | 加立生科，CEO 15:00-15:20 茶歇 15:20-15:50 抗体偶联药物（ADCs）在肺癌领域临床研究分析 杨修诰 | 石药集团，高级医学总监 15:50-16:20 从临床视角看食管癌的开发策略及案例分享 嘉宾行程确认中 16:20-16:50 核酸药物的开发及在眼底病中的研究进展 罗德伦 | 成都云海四面体生物科技有限公司，总裁 初拟日程，以最终版为准 13:30-14:00 中国ADC 在全球的临床试验 秦续科 | 宜联生物，CMO 14:00-14:30 RNA药物临床开发策略与实践 余娴 | 重庆医科大学附属第二医院Ⅰ期临床试验中心 主任 14:30-15:00 抗体偶联药物的未满足临床用药需求及案例分析 嘉宾行程确认中 15:00-15:20 茶歇 15:20-15:50 国内创新型疫苗临床试验实施要点与挑战 赵茂盛 | 石药集团，疫苗部临床副总监 15:50-16:20 细胞与基因治疗药物开发策略和案例分析 袁少雄 | 北京新领先医药科技发展有限公司，临床医学总监、临床商务总监 16:20-16:50 溶瘤病毒药物的临床开发策略与实践 嘉宾行程确认中 初拟日程，以最终版为准 13:30-14:00 改良制剂立项思路及临床评价策略 程泽能 | 慧泽医药，董事长兼首席科学家，中南大学湘雅药学院，二级教授，博士生导师 14:00-14:30 巧妙桥接临床设计加速改良新药上市 陈洪 | 千金药业，研究院院长 14:30-15:00 三类仿制药的验证性临床研究策略的考量 王欣桐 | 长沙都正生物科技股份有限公司，医学事务总监 15:00-15:20 茶歇 15:20-15:50 舌下给药生物等效性研究关键点及案例分析 邓春模 | 重庆恒誉康，总经理 15:50-16:20 吸入制剂的药动学特征与生物分析 谢荟茹 | 成都凡微析医药科技有限公司，实验室主任 16:20-16:50 特殊制剂案例分析-铁剂注射剂的临床实施 嘉宾行程确认中 初拟日程，以最终版为准 09:00-09:30 以患者为中心的DCT设计与实践 郑莉 | 华西医院临床试验机构办主任 09:30-10:00 从患者需求出发谈DCT在中国的场景化实践 夏素琴 | 创达医药，创始人，总经理 10:00-10:30 临床试验报告背后的Prompt与Python魔法-用代码书写CSR，范式重大迁移 李星 | 北京深度制耀科技有限公司，总经理 10:30-10:45 茶歇 10:45-11:15 基于数据湖仓的数字资产赋能临床运营和决策 杨玉秋 | 西安里恩生命科学技术有限公司，总经理 11:15-11:45 信息化赋能临床试验效率的提升 陈筱 | 北京中兴正远科技有限公司，总经理  11:45-12:15 临床试验的数字化与数据可视化 李高扬 | 羚研创新（北京）健康科技有限公司，创始人 12:15-13:30 午餐 初拟日程，以最终版为准 09:00-09:30 基于最新核查要求的临床试验质量管理 曹玉 | 青岛大学附属医院临床试验中心副主任，临床试验机构办公室主任，I期临床研究中心主任 09:30-10:00 申办方(药企)如何建立适合自己的临床开发体系(团队) 毛勇 | 海博为医药，临床副总裁 10:00-10:30 EMA&FDA临床试验检查的流程与关键要点比较 杨国庆 | 复宏汉霖，临床合规和质量保证负责人 10:30-10:45 茶歇 10:45-11:15 临床试验不良事件的损害赔付与风险管理 刘亚卿 | 上海浦东五新保险经纪有限公司，副总经理 11:15-11:45 新形势下CRO的合规控险与降本增效 邓一鸣 | 科颖医药，肿瘤事业部负责人   11:45-12:15 数据驱动的临床试验运营管理 嘉宾行程确认中  12:15-13:30 午餐 初拟日程，以最终版为准 09:00-09:30 中国制药出海拓展现状和未来 丁恩峰 | 资深GMP药政法规制药技术专家/高级工程师 09:30-10:00 中国医药创新与MNC海外竞争成功案例 邓晓宇 | 苏州希毅医学，创始人 10:00-10:30 仿制药中美双报：策略与挑战 张天谊 | 华普医药集团，CEO 10:30-10:45 茶歇 10:45-11:15 药企内卷时代新曙光—吸入剂的中美双报与出海 郭冠麟 | 徐州元峰医药科技有限公司，副总经理 11:15-11:45 美国与中国临床试验期间安全报告管理实践 吴闯 | 北京深度制耀科技有限公司，CTO 11:45-12:15 海外法规环境与注册事务概况 嘉宾行程确认中  12:15-13:30 午餐 初拟日程，以最终版为准 13:30-14:00 创新药临床试验设计—在适当的适应症中找到合适的剂量 邱明春 | 奥睿药业，临床总监 14:00-14:30 阿托伐他汀参与胶质瘤TMZ耐药的非肝脏代谢机制与临床试验的设计 崔晓腾 | 天津医科大学总医院；天津市神经病学研究所，副研究员 14:30-15:00 药物差异化临床设计和适应症选择策略及案例分析 朱永红 | 岸迈生物，CMO 15:00-15:30 基于医疗大数据的临床研究数据管理和智能化统计分析 薛韶波 | 北京韶华科技发展有限公司，总经理 15:30-16:00 临床试验数据统计创新模式变革的思考和探讨 邓亚中 | 北京信立达医药科技有限公司 总经理 16:00-16:30 基于风险的中心化数据监查 郝永红 | 普瑞盛医药，执行总裁&数据科学事业部总经理 初拟日程，以最终版为准 13:30-14:00 多元文化背景下国际多中心临床试验的管理 冯萍 | 四川大学华西医院，教授，主任医师，博士生导师，临床试验中心支部书记兼副主任 14:00-14:30 临床试验对照药管理的风险与实践应对 马小明 | 艾比奥健康，创始人&CEO 14:30-15:00 专病生物样本库在创新药械研发中的应用 杨宇 | 诺擎生物科技（上海）有限公司，CEO 15:00-15:30 如何利用保险更好的保护研究者和申办方 赵孟先 | 长城保险经纪有限公司，医药责任险部副总经理 15:30-16:00 临床药品供应链流程一体化解决方案 王静 | 上海生生物流有限公司，临床供应链项目负责人 16:00-16:30 临床试验机构药品管理 嘉宾行程确认中 初拟日程，以最终版为准 13:30-14:00 中药临床研究的机遇，挑战与应对 张容 | 融新元医药科技有限公司，总经理 14:00-14:30 中药临床试验的风险与控制 郑飞鸣 | 太极医药，研究院副院长 14:30-15:00 基于心血管疾病开发的大语言模型在RWS研究随访中的应用 杨雄 | 四川循证医药科技有限公司，数字化事业部总监 15:00-15:30 新药上市后真实世界的研究问题 嘉宾行程确认中 15:30-16:00 基于FDA不良事件报告系统的真实世界研究 嘉宾行程确认中 16:00-16:30 真实世界数据赋能中国新药研发 嘉宾行程确认中 ↓↓立即扫码报名↓↓

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 虽然国内 ADC 行业起步较晚，但近年来国内ADC药企发展速度迅猛，据有关数据，国产 ADC 新药共 五百多个，进入临床的国产 ADC 有一百多个，相较于全球数量，均占比百分之四十多，我国已成为全球 ADC 药物研发的核心成员之一。 ADC靶点方面，国产 ADC 新药覆盖了 89 个靶点，其中近40个靶点已有产品进入临床。 已上市的15款ADC药物对应11个靶点，分别为CD33、CD30、HER2、CD22、CD79b、Nectin-4、BCMA、EGFR、CD19、Tissue Factor和FRα。 在研ADC药物中，较为热门的靶点包括HER2、EGFR、CLDN18.2、TROP2、c-Met、CD19、PSMA、Muc1、BCMA和PDL1等。 HER2 HER2，又称为人子受体2或ERBB2，是酪氨酸激酶的跨膜受体，属于表皮生长因子受体家族，该家族成员还包括HER1、HER3和HER4。 正常情况下，HER2在多种组织中低表达，主要作用是促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。当HER2过表达时，则可能导致细胞不受控制的生长和肿瘤的形成。 HER2在多种癌症中高表达，如乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌等。 目前全球有3个HER2靶向ADC药物获批上市，包括：T-DM1（恩美曲妥珠单抗）、T-DXd（德曲妥珠单抗）和RC48（维迪西妥单抗）。 表：部分HER2 ADC药物 图片 早期成功上市的ADC药物靶点，主要针对血液瘤,如CD22、CD30、CD33、CD79b、BCMA。 CD33 CD33，为唾液酸结合Ig样凝集素家族成员，是一种表达在白血病细胞表面的糖蛋白。在急性髓系白血病（AML）患者中高表达，CD33是白血病治疗研究的热点之一。 CD33重组蛋白制备，通过基因工程技术，将CD33基因克隆到表达载体中，通过大肠杆菌等宿主细胞的表达和纯化过程，获取高纯度的CD33重组蛋白。 靶点：CD33 药物名称：Mylotarg®（gemtuzumab ozogamicin，吉妥单抗） 适应症：急性粒细胞白血病（AML） 研发公司：辉瑞 构成：人源化抗CD33单克隆抗体、卡奇霉素、可切割连接子 CD30 CD30是肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）的成员，即TNFRSF8，是I型跨膜蛋白。 维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin，BV）是全球首个CD30靶向抗体药物偶联物（ADC），BV是由靶向CD30的单克隆抗体、抗有丝分裂药物单甲基奥瑞他汀E（MMAE），通过一种蛋白酶敏感的交联剂偶联而成。 作用机制：BV在血液中保持稳定，但经内吞进入表达CD30的细胞后，释放MMAE到细胞质中，MMAE与微管蛋白结合，破坏细胞内的微管蛋白，诱导细胞周期的阻滞，导致肿瘤细胞凋亡。 CD22 靶点CD22的作用机制 CD22是一种分子量为135kD的细胞表面跨膜唾液糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族。 CD22在活化B淋巴细胞的细胞表面表达上调，并存在于前体B细胞（pro-B和pre-B淋巴细胞）的细胞质中。 当抗原提呈细胞（APC）表达的唾液酸（Sialic acid）与CD22结合时，免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIMs）的酪氨酸残基被磷酸化。 磷酸化的ITIMs连接到Src同源2域的磷酸酶-1和-2（SHP-1和SHP-2）和Src同源2域的肌醇磷酸酶-1（SHIP-1），诱导B细胞受体（BCR）介导的信号转导下调。 CD22靶向ADC：奥加伊妥珠单抗（Inotuzumab Ozogamicin） 构成 抗体：重组人源化免疫球蛋白G亚型4（IgG4）kappa抗体伊珠单抗， 可特异性识别人CD22； 有效载荷：N-乙酰-γ-刺孢霉素， 可导致双链DNA断裂； Linker-payload：可酸解的连接子， 由4-(4'4-乙酰苯氧基)-丁酸（AcBut）和3-甲基-3-巯基丁烷酰肼（被称为二甲酰肼，将N-乙酰-γ-刺孢霉素与伊珠单抗共价结合）组成。 CD79b CD79是一种异源二聚体分子，包含CD79a和CD79b两条肽链，可作为B细胞受体（BCR）的组成部分参与信号转导，在多种淋巴瘤细胞及正常B细胞（除浆细胞）表面均有表达。 图片 CD79b靶向ADC药物作用过程 靶向CD79b的维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，下文简称Pola） 连接子为MC-vc-PAB，它属于能最大化杀伤效力的可裂解型连接体，且在血液循环中仍具有良好的稳定性，这样就能让单抗上搭载的强效细胞毒性微管破坏剂MMAE有效干扰细胞分裂、诱导癌细胞凋亡。 研究验证，Pola的单抗载体选择以CD79b作为结合位点，比靶向CD79a更加高效。 BCMA BCMA作为肿瘤坏死因子受体超家族的一员，由三个主要结构域组成：胞外段（氨基酸1-54，在8-21、24-37和28-41位置通过二硫键连接）、跨膜区（氨基酸55-77）和胞内段（氨基酸78-184）。 BCMA在多发性骨髓瘤的不同阶段表达水平相似，是在整个疾病过程中都有效的治疗靶点。 Blenrep（belantamab mafodotin，GSK2857916）是一种人源化单克隆靶向BCMA ADC药物，抗体与微管抑制剂单甲基auristatin F（MMAF），通过抗蛋白酶的马来酰亚胺基连接物偶联。图片 Blenrep采用多方面的作用机制靶向BCMA，这是一种细胞表面蛋白，在浆细胞存活中起重要作用，并在多发性骨髓瘤细胞上表达。 药物与BCMA受体结合后会干扰BAFF和APRIL信号，从而诱导ADCC，而细胞毒性成分能通过阻断微管聚合抑制细胞分裂，使肿瘤细胞停止于G/M期并诱导caspase-3依赖的细胞凋亡。 Nectin-4 Nectin-4(Nectin cell adhesion molecule 4)是Nectin和Nectin样家族的细胞粘附分子。Nectin-4是一种I型膜蛋白，二聚体Nectin-4的胞外区域由Ig V型和IgC型三个Ig域组成。 金属蛋白酶TACE/ ADAM-17可将胞外域降解，产生可溶性的Nectin-4。Nectin-4通过激活PI3K/Akt途径，促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭等。 图片 Nectin-4分子结构 Nectin-4 ADC药物Enfortumab vedotin（商品名：Padcev®）由安斯泰来与Seagen联合开发。 构成：靶向Nectin-4 的单抗enfortumab与微管破坏剂MMAE，通过可切割的二肽连接子连接而成的ADC药物。 其抗癌作用机制在于，当它与肿瘤细胞表面的Nectin-4 结合后，经肿瘤细胞的内吞作用进入细胞内，二肽连接子被细胞内的蛋白水解酶裂解后，就可以释放毒素MMAE，从而实现定向杀死肿瘤。 EGFR 表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白、酪氨酸蛋白激酶ERBB受体家族的成员，该家族还包括EGFR（HER1）、HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3）、HER4（ERBB4）。 EGFR基因位于人第7号染色体的短臂p12-13上，含有28个外显子，是分子量为170k Da的酪氨酸激酶受体。 EGFR是一个含有1186个氨基酸的跨膜糖基化蛋白，主要三个部分组成：胞外结构域（N端），穿膜结构域（疏水的α螺旋结构）和胞内结构域（C端）。 胞内结构域含有542个氨基酸，三个亚结构域组成：近膜端结构域（约含有50个氨基酸）、酪氨酸激酶结构域（含有250个氨基酸）和C 末端尾部（含有229个氨基酸），C末端尾部包含5个自磷酸化基序。 胞外结构域包含622个氨基酸，四个亚结构域组成：I结构域（氨基酸1-133位）、II结构域（氨基酸134-312位）、III结构域（氨基酸313-445位）和IV结构域（氨基酸446-621位）。  TROP2 人滋养细胞表面抗原2（TROP2）又称为肿瘤相关钙信号传感器2（TACSTD2）和表皮糖蛋白1（EGP-1），主要过表达于各种人类上皮癌（比如乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌）中，但在正常组织中表达量很低。 目前处于已上临床的ADC项目数仅次于HER2，TROP2 ADC管线布局的药企包括：第一三共株式会社（Dato-DXd）、上海诗健生物（STI-3258）、恒瑞医药（SHRA1921）、成都百利多特生物（BL-M02D1）、杭州多禧生物（DAC-002）等。        点击关注小白学药  CLDN18.2 Claudin18.2（又称CLDN18.2）属于Claudins蛋白家族，是一种胃特异性的紧密连接蛋白。CLDN18.2在多种恶性肿瘤发生、发展过程中表达异常。CLDN18.2 是一种高特异性的细胞表面分子，正常细胞中仅在有分化的胃黏膜上皮细胞表达，而在胃癌、胰腺癌、食管癌等瘤种上高表达。 紧密连接蛋白claudin18.2 (CLDN18.2)是紧密连接蛋白家族成员claudin18的一种亚型,维持 TJ的各种功能，保持细胞内环境的稳定。 CLDN18.1和CLDN18.2都由261个氨基酸组成，有四个跨膜结构域和两个胞外环（ECL1，ECL2），其NH2和COOH端均位于细胞内。CLDN18.1和CLDN18.2仅在ECL1大约50个氨基酸的序列中有7个氨基酸残基差异。图片 图：Claudin 蛋白质结构 CLDN18.2靶向ADC 药物 主要适应症：胃癌、胃食管交界处癌以及胰腺癌。 2.4 B7-H3 B7-H3是一种1型跨膜蛋白，是重要的免疫检查点成员之一。B7-H3在非免疫细胞上（包括滑膜细胞、成骨细胞、内皮细胞等）组成型表达，在免疫细胞（DCs、单核细胞、B细胞等）表面诱导表达，同时有多项研究表明B7H3在黑色素瘤、白血病、乳腺癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞过表达。 目前，临床阶段B7-H3 ADC项目数约10个，阶段主要以临床II期为主。布局B7-H3 ADC临床管线的药企包括：MacroGenics（MGC-018）、翰森制药（HS-20093）、第一三共（Lfinatamab deruxtecan）、百奥泰（BAT8009）、映恩生物（DB-1311）、迈威生物（7MW3711）等。 ROR1 ROR1是一种I型跨膜蛋白，属于受体酪氨酸激酶样孤儿受体（ROR）家族。在儿童和成人阶段，ROR1几乎在所有正常组织中的表达都很低或不表达。 相反，ROR1在多种癌症中表达，包括血液学癌症，如慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和实体瘤。  FRα FRα，也称为叶酸受体α或叶酸受体1（FOLR1），是富含半胱氨酸的糖脂锚定蛋白，对叶酸及/或其衍生物具有高结合亲和力，参与肿瘤的浸润、转移、进展，成为肿瘤治疗有吸引力的靶点。 Elahere，是目前全球首款且唯一获批的FRα靶向ADC药物，适应症：对含铂疗法耐药的经治晚期卵巢癌患者。 已上临床的FRα ADC药物包括：Sutro Biopharma的STRO-002、同宜医药的CBP-1008、百时施贵宝的MORAb-202、阿斯利康的AZD5335、普方生物的PRO1184等。 靶点对抗体-药物结合物(ADC)开发有着决定性作用，可通过靶点、抗体优先法，以及不可知论法辅助ADC药物靶点选取。 靶点、抗体优先法主要是基于包括表达模式、内吞特性、抗体生成（关注该靶点抗体的分离）等因素来选择靶点。基于对靶点的先验知识，有更高的说服力，将抗体内化之前，需做大量准备工作。不可知论方法先分离出能够与肿瘤细胞结合并内化的抗体，然后进行靶点追溯识别。该方法能很快产生用来直接检验假说的试剂，更倾向于支持高表达的表面抗原。 除了上述靶点，还有CEACAM5、CDH17、MUC1、DLL3等众多新兴靶点也在进行相应的ADC药物研发。 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该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 陈思凡/李凌华/任萌Cell子刊：肠道菌群代谢物2MBC加剧血栓形成 Cell Metabolism——[29] ① 许多病理状态（如新冠和代谢紊乱）都可增加血栓风险，中山大学孙逸仙纪念医院陈思凡、任萌和广州医科大学附属市八医院李凌华与团队发表最新研究，发现一种宿主和肠菌的共代谢产物会加剧血栓形成，并揭示了其分子机制；② 急性冠脉综合征、缺血性脑中风以及新冠感染患者血浆中2-甲基丁酰基肉碱（2MBC）水平升高；③ 2MBC通过激活p38/cPLA2通路促进血栓素2（TXA2）产生，增强血小板反应性和血栓形成倾向；④ 2MBC直接结合并激活整合素α2β1来传递细胞内信号，以调控细胞功能，基因敲除或药物靶向抑制整合素α2β1可改善2MBC诱导的血小板高反应性和高血栓风险；⑤ 2MBC可由2-甲基丁酸经肠菌转化生成，用抗生素清除肠道菌群可抑制2MBC的转化并阻断其诱导的高血栓风险；⑥ 总之，2MBC是将菌群失调与血栓风险联系起来的潜在代谢物，这些发现为血栓的形成机制和治疗带来新启示。 【原文信息】 Gut microbial co-metabolite 2-methylbutyrylcarnitine exacerbates thrombosis via binding to and activating integrin α2β1 2024-02-23 , doi: 10.1016/j.cmet.2024.01.014 武阳丰团队：低钠代盐可预防高血压 Journal of the American College of Cardiology——[24] ① 北京大学的武阳丰团队发表文章，发现在中国老年人群中，使用代盐（含62.5%氯化钠、25%氯化钾和12.5%调味料）可以降低正常血压人群的高血压发病率，而不会增加低血压的风险，为全民高血压和心血管疾病的预防与控制提供了一种可行策略；② 该研究对一项为期2年的大型多中心整群随机试验进行事后分析，发现与常规盐组相比，代盐组的高血压发病率显著降低（11.7对24.3每100人·年），调整后的风险比为0.60；③ 代盐组的低血压发作风险与常规盐组相比没有显著差异（9.0对9.7每100人·年）；④ 在代盐组，从基线到干预结束，平均收缩压/舒张压没有显著增加，而在常规盐组中则有所增加，两组间的净降压效果分别为-8.0毫米汞柱（收缩压）和-2.0毫米汞柱（舒张压）。 【原文信息】 Effect of a Salt Substitute on Incidence of Hypertension and Hypotension Among Normotensive Adults 2024-02-20 , doi: 10.1016/j.jacc.2023.12.013 Nature子刊：蛋白质吃太多可危害心血管健康 Nature Metabolism——[20.8] ① 这项研究揭示出高蛋白饮食通过亮氨酸激活巨噬细胞中的mTOR信号通路，进而增加缺血性心血管疾病风险的机制；② 通过多项临床试验，确定了亮氨酸是巨噬细胞mTOR信号激活的关键因子，发现了高蛋白摄入和循环亮氨酸对单核细胞/巨噬细胞的阈值效应，其中每餐蛋白质摄入超过约25克时才能触发mTOR激活和功能效应；③ 通过设计特定的膳食，调整蛋白质和亮氨酸含量来代表一般人群的摄入量，在小鼠模型中也证实这种阈值效应，并发现蛋白质摄入量超过膳食能量需求的约22%会促进雄性小鼠的动脉粥样硬化；④ 这些发现为过量蛋白质饮食对心血管风险产生不利影响提供了机制性证据。 【原文信息】 Identification of a leucine-mediated threshold effect governing macrophage mTOR signalling and cardiovascular risk 2024-02-19 , doi: 10.1038/s42255-024-00984-2 Nature子刊：过量烟酸代谢产物增加心血管疾病风险 Nature Medicine——[82.9] ① 本研究揭示了烟酸（维生素B3）代谢的终端产物2PY和4PY与心血管疾病（CVD）风险之间的关联，为理解烟酸在心血管健康中的作用提供了新见解；② 对1162例稳定心脏病患者的空腹血浆进行代谢组学分析，发现烟酸代谢与心血管重大不良事件的发生相关；③ 两个验证队列中，2PY和4PY的血清水平与未来3年内发生主要不良心血管事件（MACE）的风险增加有关，且2PY和4PY与sVCAM-1水平显著相关；④ 遗传变异rs10496731与2PY和4PY水平显著相关，该变异与可溶性血管粘附分子1（sVCAM-1）水平相关联，荟萃分析进一步证实这一关联；⑤ 在动物模型中，生理水平的4PY（2PY不能）能诱导血管内皮细胞表达VCAM-1并增加白细胞的粘附，揭示了4PY与MACE之间的炎症依赖性机制；⑥ 这些发现表明，过量烟酸的终端分解产物2PY和4PY都与CVD风险相关。 【原文信息】 A terminal metabolite of niacin promotes vascular inflammation and contributes to cardiovascular disease risk 2024-02-19 , doi: 10.1038/s41591-023-02793-8 肠菌代谢物咪唑丙酸：连接心衰相关菌群变化与疾病程度 Genome Medicine——[12.3] ① 这项研究建立了肠道菌群变化与心力衰竭（HF）的病因和严重程度之间的联系，同时发现肠道菌群代谢产物咪唑丙酸ImP或可作为反映与心力衰竭相关的肠道菌群失调的循环生物标志物；② 对166名HF患者和69名健康对照样本的235个样本进行了shot-gun测序，心力衰竭（HF）与肠道菌群的特定组成和功能转变相关联，且与血浆中肠道菌群组氨酸衍生代谢物ImP水平有关；③ 慢性HF患者的ImP水平显著高于对照组，并与HF相关肠道菌群的变化相关联；④ ImP水平不仅能反映心力衰竭的病因和严重程度，还与肠道通透性和系统性炎症标志物相关；⑤ 这些发现ImP具有作为反映心力衰竭相关肠道菌群失调的循环生物标志物的潜力，但需要进一步研究来阐明其在心力衰竭发病机制中的作用。 【原文信息】 Microbial-derived imidazole propionate links the heart failure-associated microbiome alterations to disease severity 2024-02-08 , doi: 10.1186/s13073-024-01296-6 左涛/吴小剑/孙杨Nature子刊：肠黏膜病毒组在克罗恩病中的重要性 Nature Communications——[16.6] ① 中山大学左涛、吴小剑团队联合昆明医科大学孙杨团队利用跨队列的克罗恩病（CD）患者和健康个体，对小肠末端病毒组和细菌组进行了成分和功能性研究；② CD患者病毒组中，针对细菌病原体的溶菌和温和噬菌体明显减少，尤其是在疾病活动期；③ CD患者小肠末端黏膜的病毒组-细菌组生态缺乏双歧杆菌和毛螺菌科引发的细菌与噬菌体之间的互利相互作用，且CD缓解期比活动期更明显，突显CD粘膜炎症的难治性和复发性；④ CD患者的回肠病毒通过重塑肠道病毒组-细菌组生态并增强肠道细胞的微生物感知/防御途径，从而加剧IBD小鼠肠炎；⑤ 本研究揭示了CD发病机制中黏膜病毒组的重要性及病毒组恢复在CD治疗中的重要性。 【原文信息】 The gut ileal mucosal virome is disturbed in patients with Crohn's disease and exacerbates intestinal inflammation in mice 2024-02-22 , doi: 10.1038/s41467-024-45794-y Nature子刊：宿主与共生菌共同调控脂肪酸去饱和的新机制 Nature Communications——[16.6] ① 本研究揭示了宿主与微生物之间通过进化相关的生物合成途径共同调控秀丽隐杆线虫中脂肪酸去饱和的机制；② 通过对β-氧化突变体acdh-11的非靶向代谢组学研究，发现了一种β-环丙基脂肪酸becyp#1，它能通过核受体NHR-49显著激活FAT-7表达；③ becyp#1的生物合成严重依赖于相关细菌（如大肠杆菌）的环丙烷合酶表达，而内源性β-甲基脂肪酸bemeth#1则源自于线虫中保守的甲基转移酶fcmt-1；④ becyp#1和bemeth#1虽结构相似，但通过不同的机制激活fat-7表达，前者依赖专用的β-氧化途径，后者则通过α-氧化途径；⑤ 研究表明，宿主与微生物之间的这些进化相关途径在调控脂肪酸去饱和方面具有重要作用。 【原文信息】 Evolutionarily related host and microbial pathways regulate fat desaturation in C. elegans 2024-02-19 , doi: 10.1038/s41467-024-45782-2 Nature子刊：硫化代谢物如何调控微生物与宿主互作？（综述） Nature Chemical Biology——[14.8] ① 本篇综述讨论了碳水化合物、氨基酸和胆固醇衍生物三类生物分子的磺化和脱硫机制，重点介绍了微生物组和宿主驱动的生物相关代谢物的生物转化和所涉及的关键酶，以及这种协同硫代谢的底物和产物对宿主健康和疾病的影响；② 人体肠道微生物调节外源和宿主产生的碳水化合物的磺化程度，碳水化合物的微生物脱硫可以对宿主健康产生实质性影响，特别是在肠道炎症情况下，且碳水化合物硫代化合物在人体肠道微生物群中的分布较广泛；③ 硫酸盐氨基酸衍生物是由细菌和宿主之间协同代谢产生的生物活性代谢物，肠道细菌酶可以催化酶促氨基酸转化，许多这类硫酸盐化合物是毒素，在体外和体内啮齿动物模型中表现出神经调节活性；④ 胆固醇衍生物主要包括硫酸胆固醇、硫酸胆酸（CA7S）和硫酸脱氢表雄酮（DHEAS），硫酸胆固醇影响宿主代谢和免疫，可抑制T细胞迁移和肝脏胆固醇生成，并改变膜流动性，从而影响胆固醇代谢途径，CA7S具有抗糖尿病特性，通过激活TGR5和诱导GLP-1分泌来改善高血糖，DHEAS是一种肾上腺类固醇，可加重多囊卵巢综合征和心血管疾病表型。 【原文信息】 Host-microbiome orchestration of the sulfated metabolome 2024-02-12 , doi: 10.1038/s41589-023-01526-9 植物性饮食与糖尿病风险间有何关联？ Diabetes Care——[16.2] ① 通过探讨植物性饮食模式与美国黑白两种族成年人糖尿病发病率间的关系，发现健康的植物性饮食模式可以显著降低糖尿病的风险；② 在为期22年的随访期间，发现较高的植物性饮食指数（PDI）与较低的糖尿病风险相关（第五分位数与第一分位数的风险比为0.89）；③ 健康植物性饮食指数（hPDI）得分较高的个体，其患糖尿病风险更低（第五分位数与第一分位数的风险比为0.85）；④ 不健康植物性饮食指数（uPDI）得分与糖尿病风险之间没有显著关联。 【原文信息】 Plant-Based Dietary Patterns and Incident Diabetes in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study 2024-02-13 , doi: 10.2337/dc23-2013 Cell子刊：器官间昼夜节律对宿主代谢的重要影响（观点） Cell Metabolism——[29] ① 本文揭示了器官间昼夜节律对维持健康代谢的重要性，特别是在防治肥胖和代谢综合征方面；② 生物钟普遍由大脑和外周组织中的自动调节转录反馈回路组成，响应环境信号如光、温度、进食维持体内平衡，并驱动核心合成代谢或分解代谢的发生；③ 神经元/血源性信号和膳食营养素对大脑和各组织调节具备组织特异性，在光/暗周期进行小鼠高脂饮食喂养对体重影响相反；④ 核心生物钟是一个自动调节转录反馈回路，包括CLOCK/BMAL1，及其下游的PER/CRY和REV-ERB/ROR，互作因素包括代谢物水平、温度、炎症因子等；⑤ 谱系决定转录因子和信号依赖转录因子可影响染色质DNA可及性实现组织特异性时间依赖的生物钟调控以控制节律转录周期；⑥ 转录组、蛋白组和代谢组可与基于条件遗传和细胞昼夜节律模型相结合，以剖析器官间生理学的潜在机制。 【原文信息】 Interorgan rhythmicity as a feature of healthful metabolism 2024-02-08 , doi: 10.1016/j.cmet.2024.01.009 武田GLP-2类似物「替度格鲁肽」在中国获批上市，治疗短肠综合征 ① 2月23日，武田中国宣布，消化领域产品瑞唯抒（通用名：注射用替度格鲁肽）正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗短肠综合征（SBS）成人和1岁及以上儿童患者；② 替度格鲁肽是中国首个治疗SBS的人胰高血糖素样肽2（GLP-2）类似物；③ SBS患者因各种原因引起广泛小肠切除或旷置后，肠道有效吸收面积显著减少，残存的功能性肠管不能维持患者的营养或生长需求；④ 几乎所有SBS都需要肠外营养支持（PN）治疗以维持和改善营养需求；⑤ 替度格鲁肽通过增加绒毛高度及隐窝深度，加强肠道上皮屏障，减轻局部炎症并改善肠道通透性，促进肠适应，有助于降低PN用量，甚至摆脱对PN的依赖；⑥ 本次获批基于针对成人和儿童SBS患者的全球及日本3期临床研究结果。 【原文信息】 武田GLP-2类似物「替度格鲁肽」在中国获批上市 2024-02-23 , 医药观澜 信达生物信迪利单抗注射液在中国澳门获批上市 ① 2月22日，信达生物制药集团宣布，旗下达伯舒（信迪利单抗注射液）在中国澳门获批上市；② 达伯舒是由信达生物和礼来制药共同合作开发的PD-1抑制剂，2018年12月24日在中国大陆获批；③ 该药物目前已获批七项适应证，包括胃癌、食管癌、霍奇金淋巴瘤、肺癌和肝癌等；④ 达伯舒是中国首个也是目前唯一一个胃癌一线全人群医保的PD-1抑制剂。 【原文信息】 达伯舒®（信迪利单抗注射液）在中国澳门获批上市 2024-02-22 , 信达生物 NST宣布Orziloben 2A期试验完成首位患者给药 ① 2月21日，生物技术公司NorthSea Therapeutics（NST）宣布其用于治疗肠衰竭相关性肝病（IFALD）候选药物Orziloben 2A期临床试验的首位患者完成给药；② 该疾病特征是在肠衰竭和/或短肠综合征患者中发生肝脏炎症、胆汁淤积和脂肪变性，与长期全肠外（静脉）营养有关；③ 临床前研究结果表明，Orziloben可有效阻止肝损伤关键标志物的出现，包括严重胆汁淤积和纤维化；④ 2A期试验为随机、双盲、安慰剂对照研究，在北美招募了36名成人受试者，旨在评估Orziloben在成人IFALD患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学；⑤ 试验结果预计将于2025年下半年公布。 【原文信息】 NorthSea Therapeutics Initiates Phase 2A Trial of Orziloben (NST-6179) in Intestinal Failure-Associated Liver Disease (IFALD) 2024-02-21 , Businesswire CinPhloro IBS-D药物CIN-103 Enviva研究首例患者接受治疗 ① 2月22日，CinPhloro Pharma公司宣布，旗下治疗腹泻型肠易激综合征（IBS-D）药物CIN-103，其2期临床试验Enviva研究首例患者接受治疗；② CIN-103是一种新型非阿片类小分子药物，旨在用于长期缓解IBS-D症状，包括肠道蠕动过快、疼痛、痉挛和发炎等；③ Enviva研究是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估CIN-103在成人IBS-D患者中的安全性和有效性问题，计划招募450名受试者；④ 招募患者将接受为期12周的治疗，研究评价终点包括患者临床响应和排便频率等指标。 【原文信息】 CinPhloro Pharma, a CinRx Portfolio Company, Dosed First Participant in Phase 2 enviva Study of CIN-103 for Irritable Bowel Syndrome with Predominant Diarrhea (IBS-D) 2024-02-22 , Businesswire Elevation抗肿瘤药物EO-3021 1期临床日本首例患者接受治疗 ① 2月22日，Elevation Oncology公司宣布，旗下抗肿瘤药物EO-3021 1期临床试验日本首位患者开始接受治疗；② EO-3021是一种潜在同类最佳抗体偶联药物，可靶向表达Claudin 18.2的实体瘤，包括胃癌、胃食管交界处癌、胰腺癌或食管癌等；③ Elevation Oncology公司计划在2024年年中提供该研究的更新数据，并在2025年上半年提供额外数据；④ 石药集团拥有EO-3021在大中华区的独家开发和商业化权利。 【原文信息】 Elevation Oncology Expands Ongoing Phase 1 Clinical Trial of EO-3021 Globally, Dosing First Patient in Japan 2024-02-22 , Elevation 感谢本期日报的审核者：mildbreeze，章台柳，圆圈儿，RZN，九卿臣，Johnson，617，Richard，lxx 点击阅读过去10天的日报： 0223 | 膳食纤维怎样影响代谢健康？18页综述一文讲透 0222 | 65分综述详解跨越菌群-肠-脑轴的"通讯之门" 0221 | Cell子刊新发现：肠菌藏身"安全屋"躲避抗生素 0220 | 秦环龙/许谦/李宁Cell子刊：深入探究菌群移植中的供-受体微生物对话 0219 | 如何用菌对抗大肠癌？《自然·综述》发出最新观点 0218 | Cell重磅：某些无糖食品为何让人肠胃不适？菌群给出答案 0209 | 《自然·综述》详解：自身免疫病中，肠道为何关键？ 0208 | 今日Nature双发，肠菌胆汁酸代谢成焦点 0207 | 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