CD276 x NMT

1、为什么是NMTi？2、核心管线3、南郭先生杂 新闻事件：7月6日，诺华宣布全资收购英国ADC公司Myricx Bio——11亿美元首付，外加最高4亿美元里程碑，合计15亿美元。 交易的核心逻辑只有一个字：新技术平台。1、 为什么是NMTi？ 当前超过90%的临床ADC管线依赖三种毒素载荷：微管蛋白结合剂、拓扑异构酶抑制剂和DNA结合剂。机制高度集中，耐药和毒性瓶颈也是共通的。 诺华要的是一条差异化的新路径。 Myricx的核心资产是N-肉豆蔻酰转移酶抑制剂（NMTi）载荷平台。 NMT这个酶，在正常细胞里默默给近两百种蛋白加脂质修饰。但在癌细胞里，它被彻底劫持——Src激酶、PI3K/mTOR、Wnt信号、线粒体氧化磷酸化、囊泡转运，这些促癌、促转移、促耐药的核心节点，统统依赖NMT的肉豆蔻酰化才能活化。 一句话：NMT是癌细胞"开机启动"的总开关。抑制NMT，等于同时断了多条致癌通路，不是单通路杀伤，是多通路协同围剿。肿瘤想通过旁路绕过？旁路也需要NMT修饰，绕不了。 更关键的是选择性：肿瘤细胞高表达NMT、高度依赖其功能；正常组织依赖度极低。NMTi ADC因此拥有双重选择——抗体靶向负责肿瘤富集，NMT的肿瘤偏好性负责低毒性，治疗窗口有望显著拓宽。 还有一层独有机制。Myricx与MRC伦敦医学科学实验室2023年发表于 Nature Cell Biology 的研究揭示，衰老细胞的分泌表型和存活也依赖NMT。抑制NMT可选择性清除肿瘤微环境中的衰老"僵尸细胞"——它们不分裂，但持续分泌炎症因子，驱动肿瘤转移和耐药。 也就是说，NMTi载荷自带双机制：细胞毒性直接杀肿瘤 + 衰老清除扫除微环境促癌因子。这是MMAE和DXd做不到的。2、核心管线如下： MYX2449是最值得跟踪分子。 一个市场充满期望，竞争格局烂大街的HER2靶点； 如果想冲出重围，没点新东西肯定是没戏。 聊两个医药新闻：in vivo CAR-T和恒瑞的HER2 ADC HER2 ADC 如何寻找红海中 那抹蓝？ 在胃癌和乳腺癌PDX模型中，它与T-DXd做了直接对比——5mpk剂量下肿瘤缩小效果优于T-DXd，而有效剂量与最高耐受剂量之间有10倍间距。 NMTi若能维持前临床10倍间距到人体，HER2低表达乳腺癌格局可能重洗。 MYX2470的叙事更狠——前列腺癌对现有ADC几乎全部耐药，Topo1i载荷响应率极低。如果前临床完全消退能在人体复制，B7-H3+NMTi将直击一个几乎无人能打的战场。 这个是BD-H3，同样也是一个竞争激烈的市场~ 齐鲁制药13.45亿，获取明慧医药B7-H3ADC大中华区权益 5.7亿美元首付！宜联生物与罗氏就B7H3靶点ADC达成合作，默沙东终止临床，年前和解，更凸显价值！ 不过需清醒：Myricx全部管线尚无临床数据，15亿美元买的是前临床故事的溢价。 3、南郭先生杂评： 诺华这笔交易，本质是花15亿美元买一个"新毒素平台"。 在ADC内卷到载荷同质化的当下，HER2 HE b7-h3 也再进行惨烈淘汰赛的时候，这几个靶点显然不会让诺华花费巨资，N-肉豆蔻酰转移酶抑制剂（NMTi）载荷平台的价值就成为这个价值投资的核心。 国内企业也不会错过这条赛道。先声药业已搭建完整的NMTi ADC全栈平台，跟仿节奏一如既往。 但核心壁垒在于NMTi分子的选择性和linker化学，需临床数据验证——前临床10倍窗口能否在人体兑现，才是决定成败的关键。 NMTi能不能成为ADC的"新的毒素"？ 诺华心里已经给了答案。                                                                          ——南郭先生 延伸阅读： 聊两个医药新闻：in vivo CAR-T和恒瑞的HER2 ADC HER2 ADC 如何寻找红海中 那抹蓝？ 齐鲁制药13.45亿，获取明慧医药B7-H3ADC大中华区权益 5.7亿美元首付！宜联生物与罗氏就B7H3靶点ADC达成合作，默沙东终止临床，年前和解，更凸显价值！ 欢迎加入星球，可提供生物医药领域免费咨询交流讨论，文章中主要参考数据会上传

▎追溯 2026年7月6日，Myricx Bio 宣布将被诺华收购，此次交易总价值最高可达15亿美元，其中包括11亿美元的预付款现金，以及未来根据开发和商业化进展支付的潜在里程碑款项。 此次收购将推动ADC（抗体偶联药物）领域的创新，结合诺华在肿瘤治疗领域的深厚实力，以及Myricx Bio的两项领先ADC候选产品和下一代、具有同类首创潜力的N-肉豆蔻酰转移酶抑制剂（NMTi）载荷平台。该平台有望在多种实体瘤治疗中发挥重要作用。 自2019年成立以来，Myricx Bio依托创始团队在N-肉豆蔻酰转移酶（NMT）生物学和化学领域深厚的科研积累及国际领先的专业见解，成功开发出用于ADC的新型载荷。该类载荷具有全新的、正交（orthogonal）且差异化的作用机制，旨在克服目前广泛使用的ADC载荷（如拓扑异构酶Ⅰ（TOPO-1）抑制剂和微管蛋白抑制剂）所存在的局限性。Myricx Bio目前已建立起自主知识产权的NMTi-ADC临床前产品管线，其领先项目分别靶向已获广泛验证的B7-H3和HER2靶点。 Myricx Bio首席执行官Mohit Rawat表示： “业界普遍认为，开发新型ADC载荷已成为一项迫切且尚未满足的重大需求。新载荷不仅需要在疗效上超越现有载荷，还应能够克服载荷耐药性、改善耐受性，并提供更宽的治疗窗。我们非常高兴诺华认可了我们NMTi-ADC平台所具有的变革性潜力，相信其能够打造下一代具有同类首创潜力、高度差异化的ADC疗法。 此次收购充分肯定了我们NMTi-ADC平台的领先地位，也认可了公司创始团队和全体员工在技术洞察、创新研发及成果转化方面所取得的卓越成就。我们的使命始终是为癌症患者提供疗效更佳、耐受性更好的治疗方案。未来，我们期待与诺华携手，在现有工作的基础上进一步推动癌症治疗格局的变革。” 诺华生物医学研究总裁Fiona Marshall表示： “ADC已经成为癌症治疗的重要组成部分，但目前仍然迫切需要全新的载荷作用机制，以克服耐药问题，并进一步扩大ADC为患者带来的治疗获益。 Myricx Bio开发的NMTi载荷平台具有独特的作用机制，前景十分可观，有望推动ADC在更多肿瘤适应症中的应用。本次拟议收购体现了诺华持续扩大创新技术平台布局的战略，正如我们此前在放射性配体疗法（Radioligand Therapy）领域所做的一样，我们希望借此为患者带来更加持久、更具变革性的治疗方案。” Myricx Bio由帝国理工学院（Imperial College London）和弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute）孵化成立，创始人为Ed Tate教授（Ph.D.）、Roberto Solari（Ph.D.）和Andrew Bell（Ph.D.），获得了英国癌症研究会（Cancer Research UK）的支持，并完成了由Brandon Capital和Sofinnova Partners领投的种子轮融资。 在现任首席技术官Robin Carr（Ph.D.）的领导下，公司于2024年年中完成了9,000万英镑（约1.14亿美元）A轮融资，由Novo Holdings和Abingworth领投，British Business Bank、Cancer Research Horizons、**礼来（Eli Lilly）**以及原有投资者共同参与。本轮融资使公司得以扩大运营规模、壮大团队，并加快推进产品管线研发。 2025年，Mohit Rawat加入Myricx Bio担任首席执行官，负责推动公司临床前开发及下一阶段的发展，并最终促成了此次具有里程碑意义的收购交易。 本次交易预计将于2026年下半年完成，仍需满足或豁免惯常交割条件，包括获得相关监管部门批准。 在此之前，我们就该家的技术平台进行过分析。国外MNC基金相互兜底去做新的药物尝试，其实是一个非常值得欣赏的点。国内药企在这块可能短时间内，还很难做到。目前国内biotech融资，依旧想拿到还是MNC的钱。 2024年7月8日，MyricxBio宣布完成A轮融资，融资金额达9000万英镑（1.14 亿美元）。此轮融资由 Novo Holdings 和 Abingworth 共同领投。Eli Lilly 等参与跟投。 所融资金用于构建Myricx专有的N-肉豆蔻酰转移酶抑制剂 (NMTi) ADC平台，就临床成熟靶点推进其NMTi-ADC管线，包括HER2，TROP2，B7H3等。NMT（N-Myristoyltransferase，N-肉豆蔻酰基转移酶）对癌细胞存活至关重要，是一种能够对蛋白质靶标进行特定的脂质修饰的蛋白酶。NMTi可以抑制癌症的生存和生长。Myricx基于旗下NMTi有效载荷化学平台推进ADC管线，以满足肿瘤学领域尚未满足的临床需求，如以喜树碱为payload  ADC耐药之后的临床需求。 “目前Myricx已证明在多种实体肿瘤相关抗原和癌细胞类型中具有出色的临床前疗效和安全性”。 是否如其所说，我们后面来分析。 寻找下一代新机制的payload的ADC，目前是行业所迫切需求的。但是我们需要基于先前业界的成功经验来分析，后续的payload应该如何设计，才能获得真正的超越DXD的payload。 如今我们对于payload的基本共识是中弱毒性，payload在脱落的时候，具有较短的半衰期，能够很快从身体中被清除，不蓄积毒性，还要具有旁观者效应等等。随着对ADC研究的逐步深入，旁观者效应自然是必不可少的，而难以控制的是毒性的强弱，再者是半衰期。 如果DS-8201a(T-DXD)的理论是正确的，以payload要求较短的体内半衰期来看，艾日布林(eribulin)半衰期约为40小时，毒性弱于PBD，强于MMAE，在DAR值为4时，临床剂量在1mg/kg左右。在ADC药物中，小分子半衰期过长，容易产生一个问题就是双重积蓄毒性，ADC本身作为大分子半衰期普遍偏长也容易积蓄毒性，外加小分子的长半衰期，容易毒性重叠，可能影响后续持续给药。这可能是DXD能够成功的一个原因之一，在临床前的动物实验中，DXD的半衰期为1.37个小时。艾日布林由于本身的毒性过高，导致药物爬坡困难，给药剂量偏低，再者ADC作为大分子本身有较多的非肿瘤组织分布的特点，过低剂量，使得ADC更难很好的到达肿瘤，可能会降低药效。换句话说，就是无法达到ADC靶向的最优化。 所以payload毒性大小的控制和半衰期的控制设计，都可能对于后续payload的应用有很重要的作用。 Myricx未展示旗下NMTi payload的半衰期，但是其毒性做了比较，远高于DXD，但是有趣的是体内药效在NCI-N87的模型中，MYX-2449和T-DXD在同样剂量下具备同等的杀伤效果。 所以，我们首先可以判定的是，在临床给药剂量中，MYX-2449要低于T-DXD，更低剂量下，要求MYX-2449优于T-DXD，就是比较困难的。 还有一点，就是在靶点低表达的肿瘤细胞中，NMTi payload ADC也表现了良好的药效。这很让人觉得，其对于靶点的丰富的依赖性较小，未来可能存在更大的副作用可能。 做了这些年的ADC，我发现一个很有趣的事情，也是我判定ADC的比较重要依据，体外药效并不完全能转化为体内药效，但体外药效一定程度上展示了payload的毒性，能够对未来临床爬坡剂量做出一定的指导，但并不等于临床疗效。同时，体外药效较弱，并不一定在体内就做不出动物药效。DXD强大的地方，在于我做过不少模型，DXD在体外无一能够打败MMAE，而在动物体内DXD  ADC药效通常却比MMAE ADC好很多。 同时相同机制的payload的体内药效，如果相比于DXD要好，一定概率是毒性增强，不一定代表ADC更优，未来临床爬坡可能也要低。 在ADC的研发过程中，发现它是有悖于很多通常认知的。 我们可以断定的是，Myricx旗下ADC未来爬坡可能比较困难，剂量不会太高。对于能不能成药，还是要看对于后线DXD ADC耐药人群的效果。如果头对头T-DXD等ADC，可能很难有更好的收效。 体外弱，体内较强的payload，目前我看到的只有DXD，期待未来能够设计出这样的分子。而Myricx旗下ADC显然不是。不得不面临的就是客观响应率，是payload毒性带来的，同时也带来了严重的副作用。从而可能导致治疗窗口过窄。 不过，Myricx强调，“已证明其旗下NMTi-ADC在耐受性良好的剂量下，在多种基于  Topo1i  ADC具有耐药性的实体肿瘤模型中实现了完全且持久的肿瘤消退。此外，这些NMTi-ADC表现出强大的旁观者活性，并在广泛的抗原表达水平范围内，在患者来源的异种移植  (PDX) 类器官模型中发挥高效作用。” DXD能够走出来是运气，也是实力。Topo1i耐药小鼠药效模型，其实用Topo1i ADC可能依旧有效，但并不能完全转化到临床上。不过仍然期待Myricx未来有好的结果。 科学永无止境，药物研发需要不断地试错，人类才能因此获益。 欢迎加入我的知识星球，可提供专业的免费咨询，同时可以获得Antibody Research生物药随谈回放视频。 公众号已经建立读者实名讨论微信群，可以添加微信（zhuisu2210）后进群，添加时请主动注明姓名、企业、职位。

Novartis said Monday it will acquire Myricx Bio, a UK biotech developing a new class of antibody-drug conjugate (ADC) payloads, in a deal worth up to $1.5 billion that is expected to close later this year.The acquisition adds Myricx's N-myristoyltransferase inhibitor (NMTi) payload platform to Novartis' oncology portfolio, alongside two lead ADC candidates targeting B7-H3 and HER2 for the treatment of solid tumours.NMTi payloads are designed to inhibit NMT — an enzyme essential for protein function that supports cancer cell growth and survival — thereby disrupting key processes the malignant cells rely on. Preclinical data has demonstrated the payload's promising activity in solid tumours, including TOPO-1-resistant models."There remains a clear need for new payload mechanisms to overcome resistance and expand their impact for patients,” said Fiona Marshall, president of biomedical research at Novartis, adding that Myricx's platform offers a "differentiated mechanism that could broaden the use of ADCs across multiple tumour settings."Under the agreed terms, Novartis will pay $1.1 billion upfront, with Myricx eligible for an additional $400 million in milestone payments.Launched in 2020 as a spin-out from Imperial College London and the Francis Crick Institute, Myricx snagged a £90-million ($114 million) series A in 2024, backed by Novo Holdings, Eli Lilly and Sofinnova Partners among others. The firm appointed Mohit Rawat as chief executive last September.Meanwhile, the latest buyout marks Novartis' second major oncology-focused deal in a short span following a $1.9-billion collaboration last month with Antares Therapeutics to develop small-molecule therapies against undruggable targets.