更新于：2024-05-01

LIMK2

LIM结构域激酶-2

更新于：2024-05-01

基本信息

别名

LIM domain kinase 2、LIMK-2、LIMK2

简介

Serine/threonine-protein kinase that plays an essential role in the regulation of actin filament dynamics (PubMed:10436159, PubMed:11018042). Acts downstream of several Rho family GTPase signal transduction pathways (PubMed:10436159, PubMed:11018042). Involved in astral microtubule organization and mitotic spindle orientation during early stages of mitosis by mediating phosphorylation of TPPP (PubMed:22328514). Displays serine/threonine-specific phosphorylation of myelin basic protein and histone (MBP) in vitro (PubMed:8537403). Suppresses ciliogenesis via multiple pathways; phosphorylation of CFL1, suppression of directional trafficking of ciliary vesicles to the ciliary base, and by facilitating YAP1 nuclear localization where it acts as a transcriptional corepressor of the TEAD4 target genes AURKA and PLK1 (PubMed:25849865).

关联

项与 LIMK2 相关的药物

T56-LIMKi

靶点-

作用机制

LIMK1抑制剂 [+1]

在研机构

Tel-Aviv University

原研机构

Tel-Aviv University

在研适应症

肿瘤

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

LIMKi-3

靶点

LIMK1 x LIMK2

作用机制

LIMK1抑制剂 [+1]

在研机构

University of Cardiff

原研机构

University of Cardiff

在研适应症

肿瘤

非在研适应症-

最高研发阶段药物发现

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

LIJTF-500025

靶点

LIMK1 x LIMK2

作用机制

LIMK1抑制剂 [+1]

在研机构

University of Cardiff

原研机构

University of Cardiff

在研适应症

肿瘤

非在研适应症-

最高研发阶段药物发现

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

100 项与 LIMK2 相关的临床结果

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100 项与 LIMK2 相关的转化医学

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0 项与 LIMK2 相关的专利（医药）

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242

项与 LIMK2 相关的文献（医药）

2023-12-19·Nature communications

Autoregulation of the LIM kinases by their PDZ domain.

Article

作者: Gabriela Casanova-Sepúlveda ; Joel A Sexton ; Benjamin E Turk ; Titus J Boggon

LIM domain kinases (LIMK) are important regulators of actin cytoskeletal remodeling. These protein kinases phosphorylate the actin depolymerizing factor cofilin to suppress filament severing, and are key nodes between Rho GTPase cascades and actin. The two mammalian LIMKs, LIMK1 and LIMK2, contain consecutive LIM domains and a PDZ domain upstream of the C-terminal kinase domain. The roles of the N-terminal regions are not fully understood, and the function of the PDZ domain remains elusive. Here, we determine the 2.0 Å crystal structure of the PDZ domain of LIMK2 and reveal features not previously observed in PDZ domains including a core-facing arginine residue located at the second position of the 'x-Φ-G-Φ' motif, and that the expected peptide binding cleft is shallow and poorly conserved. We find a distal extended surface to be highly conserved, and when LIMK1 was ectopically expressed in yeast we find targeted mutagenesis of this surface decreases growth, implying increased LIMK activity. PDZ domain LIMK1 mutants expressed in yeast are hyperphosphorylated and show elevated activity in vitro. This surface in both LIMK1 and LIMK2 is critical for autoregulation independent of activation loop phosphorylation. Overall, our study demonstrates the functional importance of the PDZ domain to autoregulation of LIMKs.

2023-12-08·Journal of biomolecular structure & dynamics

Harnessing allosteric inhibition: prioritizing LIMK2 inhibitors for targeted cancer therapy through pharmacophore-based virtual screening and essential molecular dynamics.

Article

作者: Raghu Rangaswamy ; Nagarajan Hemavathy ; Sneha Subramaniyan ; Umashankar Vetrivel ; Jeyaraman Jeyakanthan

The therapeutic potential of small molecule kinase inhibitors in cancer treatment is well recognized. However, achieving selectivity remains a formidable challenge, primarily due to the structural similarity of ATP binding pockets among kinases. Allosteric inhibition, which involves targeting binding pockets beyond the ATP-binding site, provides a promising alternative to overcome this challenge. In this study, a meticulous approach was implemented to prioritize type 3 inhibitors for LIMK2, employing a range of techniques including Molecular Dynamics (MD) simulations, e-pharmacophore-guided High Throughput Virtual Screening (HTVS), MM/GBSA and ADMETox analyses, Density Functional Theory (DFT) calculations, and MM/PBSA investigations. The e-pharmacophore model identifies a hypothesis featuring five essential pharmacophoric elements (RRRAH). Through virtual screening of the ZINC compound database, we identified only five compounds that align with all four pharmacophoric features: ZINC1044382792, ZINC1433610865, ZINC1044109145, ZINC952869440, and ZINC490621334. These compounds not only exhibit higher binding affinity but also demonstrate favorable ADME/Tox profiles. Molecular dynamics simulations underscore the stability of hydrogen bond interactions with critical cryptic LIMK2 pocket residues, Asp469 and Arg474, only for two compounds: ZINC143361086 and ZINC1044382792. These compounds also exhibit superior occupancy interactions, as indicated by HOMO-LUMO analysis. Additionally, binding free energy calculations highlight the significant affinities of these two compounds when complexed with LIMK2: -83.491 ± 1.230 kJ/mol and -90.122 ± 1.248 kJ/mol for ZINC1044382792 and ZINC1433610862, respectively. Hence, this comprehensive investigation identifies ZINC1433610862 and ZINC1044382792 as prospective hits, representing promising leads for targeting LIMK2 in cancer therapeutics.Communicated by Ramaswamy H. Sarma.

2023-11-22·Biomedicines

Gene Signature Associated with Nervous System in an Experimental Radiation- and Estrogen-Induced Breast Cancer Model.

Article

作者: Gloria M Calaf ; Debasish Roy ; Lilian Jara ; Francisco Aguayo ; Leodan A Crispin

Breast cancer is frequently the most diagnosed female cancer in the world. The experimental studies on cancer seldom focus on the relationship between the central nervous system and cancer. Despite extensive research into the treatment of breast cancer, chemotherapy resistance is an important issue limiting the efficacy of treatment. Novel biomarkers to predict prognosis or sensitivity to chemotherapy are urgently needed. This study examined nervous-system-related genes. The profiling of differentially expressed genes indicated that high-LET radiation, such as that emitted by radon progeny, in the presence of estrogen, induced a cascade of events indicative of tumorigenicity in human breast epithelial cells. Bioinformatic tools allowed us to analyze the genes involved in breast cancer and associated with the nervous system. The results indicated that the gene expression of the Ephrin A1 gene (EFNA1), the roundabout guidance receptor 1 (ROBO1), and the kallikrein-related peptidase 6 (KLK6) was greater in T2 and A5 than in the A3 cell line; the LIM domain kinase 2 gene (LIMK2) was greater in T2 than A3 and A5; the kallikrein-related peptidase 7 (KLK7), the neuroligin 4 X-linked gene (NLGN4X), and myelin basic protein (MBP) were greater than A3 only in T2; and the neural precursor cell expressed, developmentally down-regulated 9 gene (NEDD9) was greater in A5 than in the A3 and E cell lines. Concerning the correlation, it was found a positive correlation between ESR1 and EFNA1 in BRCA-LumA patients; with ROBO1 in BRCA-Basal patients, but this correlation was negative with the kallikrein-related peptidase 6 (KLK6) in BRCA-LumA and -LumB, as well as with LIMK2 and ROBO1 in all BRCA. It was also positive with neuroligin 4 X-linked (NLGN4X) in BRCA-Her2 and BRCA-LumB, and with MBP in BRCA-LumA and -LumB, but negative with KLK7 in all BRCA and BRCA-LumA and NEDD9 in BRCA-Her2. The differential gene expression levels between the tumor and adjacent tissue indicated that the ROBO1, KLK6, LIMK2, KLK7, NLGN4X, MBP, and NEDD9 gene expression levels were higher in normal tissues than in tumors; however, EFNA1 was higher in the tumor than the normal ones. EFNA1, LIMK2, ROBO1, KLK6, KLK7, and MBP gene expression had a negative ER status, whereas NEDD9 and NLGN4X were not significant concerning ER status. In conclusion, important markers have been analyzed concerning genes related to the nervous system, opening up a new avenue of studies in breast cancer therapy.

项与 LIMK2 相关的新闻（医药）

2024-02-01

·精准药物

诺华公司发现新E3连接酶配体，可用于克服CRBN耐药性

近日，来自诺华公司的Claudio R. Thoma和Martin Schröder 在 Nature Communications上发表了一篇题为《DCAF1- based PROTACs with activity against clinically validated targets overcoming intrinsic- and acquired-degrader resistance》的文章。报道了一种基于E3连接酶受体DCAF1的非共价PROTACs分子开发，DCAF1是CRL4连接酶亚家族中包含WD40重复结构域（WDR）的E3连接酶，作者以核蛋白BRD9和酪氨酸激酶BTK作为降解对象，证明了DCAF1的PROTACs可用于靶向降解，并提供了一种替代策略来解决VHL和CRBN耐药。靶向蛋白质降解 (TPD) 通过小分子诱导的 E3 连接酶重定向来泛素化新底物并标记它们进行蛋白酶体降解，从而调节蛋白质水平。TPD最近已成为药物发现的关键模式。到目前为止，人类基因组编码超过600种E3连接酶，只有少数E3连接酶被用于TPD，包括 CRBN、VHL、cIAPs、MDM2、DCAF15、DCAF16和KEAP1等，基于这些E3连接酶已经开发了一些E3连接酶配体，包括常见的VHL配体VHL-7, CRBN配体免疫调节抑制药物（IMiD）泊马度胺、来那度胺及其衍生物等。在TPD应用中，很少有其他非共价配体能与这些E3酶的效果相匹配。E3连接酶的共价配体具有一定的缺点：降低了PROTAC分子的催化性质、可能会阻断天然底物的降解、更容易产生靶向毒性。共价E3配体的不可逆性质也可能使高特异性连接酶配体产生复杂化。用于TPD最广泛的免疫调节药物是沙利度胺及其衍生物，它们已被批准用于治疗多发性骨髓瘤（MM），它是一种依赖IKZF转录因子的浆细胞恶性肿瘤。但IMiD治疗的MM患者中，大约30%的难治性患者的CRBN水平发生了改变，在大多数情况下会出现拷贝丢失，而较低的CRBN含量会导致IMiD介导的IKZF降解减少，进而出现耐药。CRBN是一种基于全基因组CRISPR KO研究的非必需基因，因此，靶向必需的E3连接酶是一种潜在的策略，可以避免或至少延缓治疗耐药性的出现。近期WDR配体的发现（EED27和WDR52）表明WDR是可靶向的，23年一篇文章报道了DCAF1的WD40 domain的可逆配体，进一步强调了开发基于非共价DCAF1的PROTACs的潜力。在约600个E3连接酶中，作者重点研究了48个含有WDR结构域作为推定识别基序的E3连接酶。DCAF1是CRLDAF1和EDVP复合物的一部分，显示出与DDB1相似的肿瘤重要性。此外，DCAF1已被证明是Cullin4连接酶组合中的首选受体，并且是CRL4 E3连接酶中第二丰富的CRL4受体，仅次于CRBN（图1）。利用核磁共振、计算机辅助药物设计、生物物理学和结构-活性关系等方法，作者筛选和优化了EED27的WDR配体，发现了化合物13通过伯胺占据DCAF1 WDR donut-hole口袋的支架，另一端的哌嗪位于口袋出口，可以用于后续的衍生。作者于是构建了炔基衍生的化合物16并进行了化学蛋白质组学实验，实验结果表明化合物16可以成功富集到整个CRL4-DCAF1复合物（包括CUL4A/B，DDB1，DDA1和RBX1）（图1）。考虑到DCAF1主要定位在核质中，作者首先测试了DCAF1 PROTAC能否靶向降解BRD9。作者将已知的BRD9溴结合域配体与化合物13的哌嗪部位偶联，得到了PROTAC分子DBr-1，并通过TR-FRET和SPR评估了其对DCAF1的结合力，结果成功证明了DCAF1- DBr-1-BRD9三元复合物的形成。随后作者在细胞内验证了DBr-1的降解能力，结果显示在HEK293细胞中1000 nM的DBr-1在6 h后成功降解了90%的BRD9，且该过程可以被蛋白酶体抑制剂所抑制。浓度为1000 nM DBr-1的时间梯度降解实验显示，30 min后降解90%并保持6h以上，24h和48h后缓慢反弹。选择性实验也表明，DBr-1在降解BRD9的同时仅对BRD7有微弱的影响（图2）。基于VHL的BRD9 PROTAC VZ185也可以降解BRD7和9，而CRBN的PROTAC dBRD9可以选择性地降解BRD9。为了评估DCAF1 PROTAC的选择性并对其性能进行测试，作者直接比较了DBr-1与VZ185、dBRD9在HEK293细胞中降解BRD9和BRD7的能力。结果显示，DCAF1的降解效果与CRBN和VHL基本相当（图3）。在成功降解BRD9之后，作者探索了DCAF1 PROTACs是否也可以介导核外蛋白的降解。dasatinib结合超过30种激酶，并在低纳摩尔浓度下抑制ABL、DDR、TEC、SRC和EPH亚家族的57种酪氨酸激酶。作者将dasatinib偶联到DCAF1配体上，合成了另一个的PROTAC DDa-1。首先通过WB测试DDa-1对四种非受体酪氨酸激酶的作用：C-Src酪氨酸激酶（CSK）、Lck/Yes相关蛋白酪氨酸激酶（LYN）、LIM结构域激酶2（LIMK2）和Abelson蛋白酪氨酸激酶1（ABL1）。结果显示CSK和LIMK2蛋白水平在6小时后以蛋白酶体（26Si）和CRL依赖方式（NAE1i）显著降低，但LYN或ABL1蛋白水平没有下降。与CRBN-dasatinib降解剂CDa-1相比，DDa-1对这两种降解激酶的降解能力有所降低（图4）。为了深入了解全局蛋白丰度的变化，作者利用蛋白质组学的方法分析了DDa-1处理6小时后的HEK293T细胞。证实了两种激酶CSK和LIMK2的下调，并进一步发现了另外两种非受体酪氨酸激酶TEC和TNK2显示出显著的蛋白水平降低。据报道，TEC和TNK2都优先定位于质膜。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是TEC家族的另一个成员，已被证明是PROTAC介导的劫持CRBN降解的一个有吸引力的靶标。因此作者后续构建了一个BTK筛选系统，在该系统中测试DDa-1验证了内源性BTK降解的发现（图4）。随后作者使用一个特异性的BTK配体合成了不同的DCAF1-BTK PROTACs。选择了两个分子进行进一步的表征，DBt-5是通过一个长的聚乙二醇linker连接，而DBt-10通过一个更刚性的linker连接DCAF1和BTK配体。通过TR-FRET和SPR评估这两种PROTAC的DCAF1二元亲和性。DBt-5对DCAF1的亲和性略高于DBt-10。在TR-FRET和SPR实验中，额外的BTK增加了DBt-10对DCAF1的亲和力，而降低了更柔性的DBt-5对DCAF1的亲和力（图5）。作者进一步评估了DCAF1-PROTAC-BTK三元复合物的形成以及两种PROTAC处理后BTK的体外泛素化。DBt-10的初始速度和最大SPR响应高，说明稳定的三元配合物可以提高泛素化效率。尽管DBt-5和DBt-10表现出不同的二元和三元配合物稳定性和细胞渗透性，但DBt-5和DBt-10都能有效降解BTK-GFP。DBt-10的毒性比DBt-5小，因此选择DBt-10进行后续实验，结果表明DBt-10具有高选择性并能显著降解BTK（图5）。以上结果证明DCAF1配体也可以用于开发高选择性的PROTACs。作者选择缺乏VHL表达的768-O细胞作为模型。基于VHL的降解剂VZ185并不能有效降解BRD9。在相同的实验环境下，DCAF1和基于CRBN的BRD9降解剂DBr-1和DBRD9对BRD9的降解效率基本一致。这些结果证实，在VHL不表达的生物学环境中，DCAF1是PROTACs应用的另一种必需连接酶（图6）。随后作者又测试在基于CRBN的PROTACs失去降解能力的情况下，必需的连接酶DCAF1是否可以作为替代品。DCAF1和CRBN都需要相同的结合伙伴（如DDB1和CUL4A）来形成活性E3连接酶复合物。使用CRBN-BTK PROTAC敏感和耐药的TMD8细胞来进行研究，研究结果显示用DBt-10检测TMD8 CBt敏感和耐药的细胞，结果显示BTK的降解没有差异，而使用CBt处理这两种TMD8细胞系导致了100倍的增殖抑制差异。以上实验数据表明DCAF1是一种极具潜力CRBN和VHL的替代物（图6）。内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

蛋白降解靶向嵌合体免疫疗法

2023-12-05

·新药前沿

癌症新潜力靶点——SRPKs

激酶通过在靶蛋白中添加磷酸基团来调节许多不同的细胞过程，包括增殖、分化、凋亡、运动、转录和翻译。这些磷酸化事件充当分子开关，可以调节或控制靶蛋白的生物功能。丝氨酸-精氨酸（SR）蛋白激酶（SRPKs）是丝氨酸-苏氨酸激酶的一个亚家族，SRPKs的家族成员为SRPK1、SRPK2和SRPK3。SRPKs可磷酸化其C-末端精氨酸-丝氨酸富集结构域内的多个丝氨酸来调节富含丝氨酸精氨酰二肽基序（RS结构域）剪接因子的功能。SRPKs失调与多种类型的癌症有关。SRPKs在乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结直肠癌和胰腺癌中过表达，促进各种基因致癌异构体的剪接。SRPKs的抑制已被证明可以减少癌症细胞的生长和迁移，这表明它们可能是癌症治疗的有前途的靶点。肺癌SRPK途径与肺癌有关，在NSCLC和SCLC中观察到SRPKs的失调。SRPK1表达增加促进肿瘤生长和迁移。相反，减少SRPK1的表达抑制了肿瘤迁移、转移和生长。SRPK1激活一种名为β-连环蛋白/T-细胞因子（TCF）的蛋白质复合体，减少SRPK1的表达也会降低由该复合体控制的基因的活性（图1A）。在足细胞中，威尔姆斯肿瘤抑制因子1（WT1）抑制SRPK1，SRPK1反过来影响其原型SR蛋白底物SRSF1的活性并改变关键血管生成因子血管内皮生长因子（VEGF）的剪接方式。在正常和肿瘤血管中，蛋白质WT1、SRPK1、SRSF1和血管生成VEGF164A亚型均高于正常血管。SRSF1蛋白存在于多种类型肿瘤的血管核中，但不存在于健康组织中。当研究人员删除血管中特异性的WT1蛋白时，它降低了WT1、SRPK1、SRSF1这三种蛋白的表达，导致向抗血管生成VEGF120亚型的表达转变。由于WT1激活肿瘤血管中SRPK1和SRSF1的启动子，血管生成VEGF亚型在血管中表达，有助于肿瘤生长（图1B）。图 1在非小细胞肺癌（NSCLC）中，SRPK2激活剪切因子SC35，SC35激活细胞周期蛋白相关基因，从而促进肿瘤进展（图2）。图2乳腺癌研究表明，SRPKs在乳腺癌（BC）中上调，并与侵袭性肿瘤有关。在临床前模型中，SRPKs的抑制作用可降低BC细胞的生长和存活率。LIMK2是一种丝氨酸特异性激酶，对三阴性乳腺癌（TNBC）向远处转移至关重要，它是通过磷酸化激活SRPK1来实现的，磷酸化反过来增强其激酶活性。图3脂肪酸合成酶（FASN）的表达与更具侵袭性的乳腺癌症表型相关，并在受体酪氨酸激酶（RTK）信号通路的下游受到调节。最近，脂肪生成转录物的转录后调节已被证明是由SRPK2下游介导的，SRPK2作用于磷酸化富含丝氨酸-精氨酸的剪接因子（SRSF），导致RNA结合和各种RNA调节过程。最新发现在癌症中建立了潜在的IGF-1-mTORC1-SRPK2-FASN轴，这可能是过度表达FASN和IGF-1R通路成分的癌症的潜在治疗靶点。当胰岛素样生长因子1（IGF-1）1存在时，FASN mRNA和蛋白的表达都增加。然而，当mTORC1通路被抑制时，这种增加会减少。此外，当IGF-1存在时，mTORC1的抑制导致p-SRPK2水平的降低。此外，当SRPK2被特异性敲低或抑制时，响应IGF-1暴露，FASN mRNA和蛋白的稳定性降低，特别是在三阴性或HER2+的乳腺癌症细胞系中。图4结肠癌在结肠癌中，SRPKs的失调与预后不良有关。在临床前研究中，SRPKs的抑制可以降低结肠癌癌症细胞的生长和存活，这表明SRPKs可能是结肠癌癌症治疗中有用的治疗靶点。人MAP激酶相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶2(MKNK2)有两种不同的信使核糖核酸亚型，可以翻译成两种截然不同的蛋白质亚型。MKNK2a可促进肿瘤缓解，而MKNK2b可促进癌症生长。与Mnk2b相比，Mnk2a是正常细胞中更具优势的蛋白质亚型。然而，在结肠腺癌细胞中，SRPK1和SRPK2过表达，PP1α无活性，导致SRSF1过度磷酸化。这种磷酸化导致SRSF1以TNPO3依赖的方式转运到细胞核，在那里它直接与MKNK2-pre-mRNA结合，增加MKNK2b亚型的数量并降低MKNK2a的比例。图5SRPKs是一个调节基因表达和剪接的酶家族。SRPKs的失调与多种癌症的发展和进展有关，靶向SRPKs可能具有治疗癌症的潜力。然而，还需要更多的研究来充分了解SRPKs在癌症中的作用，并确定最有效的靶向疗法。未来对SRPKs的研究可能包括：（A）它们在癌症细胞中的作用机制，鉴定在癌症中最重要的特异性SRPKs，以及开发特异性靶向SRPK的药物或其他疗法。（B）开发SRPKs的小分子抑制剂：研究人员应该致力于开发能够特异性抑制SRPKs活性的小分子药物。这些药物可以作为单一药物或与其他疗法联合使用，以靶向癌症细胞。（C）识别SRPK作为特定癌症类型的治疗靶点：某些SRPK在某些类型的癌症中可能比其他类型更重要。未来的研究可能侧重于确定哪些SRPKs在特定的癌症类型中最重要，并开发针对这些酶的疗法。（D）研究使用RNA干扰（RNAi）靶向SRPKs：RNAi是一个可以在RNA水平上沉默特定基因表达的过程。研究人员应该探索使用RNAi靶向SRPKs作为潜在的癌症治疗方法。（E）评估SRPK抑制剂与其他疗法的联合使用：SRPK抑制剂在与其他癌症疗法（如化疗或免疫疗法）联合使用时可能最有效。未来的研究可能侧重于确定包括SRPK抑制剂最有效的联合疗法。参考文献：[1] Nikolakaki E, Sigala I, Giannakouros T. Good Cop, Bad Cop: The Different Roles of SRPKs. Front Genet. 2022 Jun 2;13:902718. doi: 10.3389/fgene.2022.902718. PMID: 35719374; PMCID: PMC9202992.[2] Tufail M, Wu C. SRPKs: a promising therapeutic target in cancer. Clin Exp Med. 2023 Nov;23(7):3093-3112. doi: 10.1007/s10238-023-01054-9. Epub 2023 Apr 7. PMID: 37027068.[3] McClellan B, Gries P, Harlow B, Tiziani S, Jolly C, deGraffenried L. An IGF-1R-mTORC1-SRPK2 signaling Axis contributes to FASN regulation in breast cancer. BMC Cancer. 2022 Sep 12;22(1):976. doi: 10.1186/s12885-022-10062-z. PMID: 36096767; PMCID: PMC9469522.[4] Brazeau JF, Rosse G. Pyrrolopyrimidine Analogues as MKNK Inhibitors. ACS Med Chem Lett. 2014 Aug 1;6(1):9-10. doi: 10.1021/ml5003025. PMID: 25589917; PMCID: PMC4291739.本文由「新药前沿」微信公众号根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。媒体或机构转载授权请在「新药前沿」微信公众号留言公众号名称，审核通过后开通白名单获取转载授权，转载请标识来源。免责声明：本文仅作信息交流之目的，非投资建议或者治疗方案推荐，「新药前沿」微信公众号不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。限于作者水平和专业知识所限，如有谬误，欢迎指正！

临床结果申请上市