IFNAR-1 x IFNAR-2

细胞因子风暴（Cytokine Storm, CS）是机体在感染、自身免疫疾病、肿瘤免疫治疗等诱因下，免疫系统被异常激活后出现的 “免疫失控” 状态。其核心病理特征是促炎因子与抗炎因子的平衡被打破，大量细胞因子短时间内爆发性释放，形成级联放大效应，最终导致全身炎症反应综合征（SIRS），甚至多器官功能衰竭（MOF）。 10.1038/s41392-025-02178-y. 核心促炎细胞因子：风暴的 “启动者” 与 “放大器” 核心促炎细胞因子是细胞因子风暴的核心驱动力，主要由活化的巨噬细胞、树突状细胞（DC）、T 细胞等免疫细胞分泌，通过激活下游信号通路、诱导其他细胞因子释放，启动炎症级联反应，直接介导组织损伤。 1. TNF-α TNF-α 是细胞因子风暴中最早释放的关键促炎因子，被誉为 “炎症起始信号”。其来源广泛，主要包括单核 / 巨噬细胞、活化 T 细胞、NK 细胞，此外内皮细胞、成纤维细胞在炎症刺激下也可少量分泌。分子结构上，TNF-α 以两种形式存在：膜结合型（mTNF-α）和可溶性型（sTNF-α），其中 sTNF-α 由金属蛋白酶裂解 mTNF-α 产生，是介导全身性炎症的主要形式。 在风暴中的病理机制的核心是通过结合靶细胞表面的 TNFR1（肿瘤坏死因子受体 1）和 TNFR2（肿瘤坏死因子受体 2）发挥作用：结合 TNFR1 后激活 NF-κB 和 MAPK 信号通路，诱导 IL-6、IL-8、CCL2 等促炎因子和趋化因子的转录；同时促进血管内皮细胞表达黏附分子（如 ICAM-1、VCAM-1），增加血管通透性，导致血浆外渗、组织水肿；过量 TNF-α 还可直接诱导实质细胞和免疫细胞凋亡，引发组织损伤。在临床中，TNF-α 水平与风暴严重程度高度相关，新冠重症患者、脓毒症休克患者血清 TNF-α 浓度可升高数十倍，直接参与发热、低血压、多器官功能障碍的发生。 2. IL-1β IL-1β 是介导局部和全身性炎症的核心因子，与 TNF-α 协同作用，放大炎症反应。其主要来源为单核 / 巨噬细胞、中性粒细胞、DC 细胞，属于 IL-1 家族成员，以无活性的前体形式（pro-IL-1β）合成，需经炎症小体（如 NLRP3）激活的 caspase-1 剪切后才具有生物活性。 IL-1β 的病理作用体现在三个方面：一是通过结合 IL-1R1 受体激活 NF-κB 通路，进一步促进 TNF-α、IL-6、趋化因子的释放，形成 “TNF-α-IL-1β-IL-6” 核心促炎轴；二是直接作用于下丘脑体温调节中枢，引发发热，是风暴中高热症状的主要介导因子；三是诱导血管内皮细胞活化和组织基质金属蛋白酶（MMPs）释放，破坏组织屏障，加重局部炎症浸润和器官损伤。在自身免疫性疾病相关的细胞因子风暴（如类风湿关节炎急性发作）中，IL-1β 可导致关节滑膜炎症增生，引发关节损伤。 3. IL-6 IL-6 是细胞因子风暴中最关键的标志物和效应因子，兼具促炎与免疫调节功能，其血清水平常被作为评估风暴严重程度的核心指标。IL-6 的来源包括单核 / 巨噬细胞、T 细胞、B 细胞、内皮细胞及实质细胞，在炎症刺激下可快速大量分泌，属于 “急性期反应因子”。 IL-6 的作用机制具有复杂性：一方面通过经典信号通路（结合膜受体 IL-6Rα 和 gp130）促进 T 细胞分化为 Th17 细胞、诱导 B 细胞产生抗体，增强免疫应答；另一方面通过反式信号通路（可溶性 IL-6Rα 与 gp130 结合）作用于非免疫细胞（如肝细胞、血管内皮细胞），诱导 C 反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）等急性期蛋白合成，加重全身炎症反应。在风暴中，IL-6 的爆发性释放是炎症级联放大的关键：TNF-α 和 IL-1β 可显著诱导 IL-6 分泌，而 IL-6 又可反过来促进 TNF-α、IL-1β 的表达，形成恶性循环。临床研究证实，新冠重症患者、CAR-T 治疗相关细胞因子风暴患者的血清 IL-6 水平可升高数百倍，而抗 IL-6 受体单抗（如托珠单抗）可有效抑制风暴进展，降低死亡率。 4. IL-17A IL-17A 是 Th17 细胞的特征性细胞因子，也是介导炎症浸润的关键因子，主要来源为活化的 Th17 细胞、γδT 细胞、NK 细胞。其分子结构为同源二聚体，通过结合 IL-17RA/IL-17RC 异二聚体受体发挥作用。 在细胞因子风暴中，IL-17A 的核心作用是招募中性粒细胞：通过诱导上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞分泌 CXCL8、G-CSF 等中性粒细胞趋化因子，促进骨髓中中性粒细胞释放并向炎症部位迁移；同时增强中性粒细胞的活化和脱颗粒，释放 reactive oxygen species（ROS）、蛋白酶等炎症介质，加重组织损伤。此外，IL-17A 还可协同 TNF-α、IL-6 放大促炎效应，诱导基质金属蛋白酶表达，破坏组织屏障。在感染相关性风暴（如真菌感染、细菌肺炎）和自身免疫性风暴（如系统性红斑狼疮急性发作）中，IL-17A 水平显著升高，是导致肺部、皮肤等器官炎症浸润的重要介质。 5. IL-23 IL-23 是维持 Th17 细胞存活和功能的关键细胞因子，属于 IL-12 家族，由 p19 和 p40 亚基组成异二聚体，主要来源为活化的巨噬细胞、DC 细胞。其受体由 IL-23R 和 IL-12Rβ1 组成，主要表达于 Th17 细胞、γδT 细胞表面。 IL-23 在细胞因子风暴中的作用具有 “上游调控” 特征：不直接介导炎症损伤，而是通过激活 STAT3 信号通路，促进 Th17 细胞增殖、存活，并维持其分泌 IL-17A、IL-17F 等促炎因子的能力；同时抑制 Th17 细胞向调节性 T 细胞（Treg）转化，加剧免疫失衡。在风暴启动阶段，TNF-α、IL-1β 可诱导巨噬细胞分泌 IL-23，而 IL-23 又通过增强 Th17 细胞的促炎功能，进一步放大 IL-17A 介导的炎症浸润，形成 “IL-23-Th17-IL-17A” 炎症轴。在银屑病、强直性脊柱炎相关的细胞因子风暴中，IL-23 水平异常升高，是驱动慢性炎症急性加重的核心机制。 6. IL-12 IL-12 是诱导 Th1 细胞分化的关键细胞因子，由 p35 和 p40 亚基组成异二聚体，主要来源为活化的 DC 细胞、巨噬细胞。其受体由 IL-12Rβ1 和 IL-12Rβ2 组成，表达于 T 细胞、NK 细胞表面。 IL-12 在细胞因子风暴中的核心作用是调控 Th1 细胞应答：通过激活 STAT4 信号通路，诱导初始 T 细胞分化为 Th1 细胞，促进 Th1 细胞分泌 IFN-γ、TNF-α 等促炎因子；同时增强 NK 细胞的细胞毒性和 IFN-γ 分泌能力，放大抗病毒和促炎效应。在病毒感染相关的细胞因子风暴（如流感、新冠病毒感染）中，IL-12 的早期释放可快速激活 Th1 细胞应答，但若释放过量，会导致 IFN-γ 大量产生，激活巨噬细胞的 “过度活化”，引发炎症级联反应。此外，IL-12 与 IL-23 共享 p40 亚基，过量 p40 亚基可形成同源二聚体（p40）2，竞争性结合 IL-12Rβ1，抑制 IL-12 的正常功能，进一步加剧免疫紊乱。 7. IFN-γ IFN-γ 是 Th1 细胞和 NK 细胞分泌的核心促炎因子，也是激活巨噬细胞的关键信号，被称为 “巨噬细胞活化因子”。其分子结构为同源二聚体，受体由 IFN-γR1 和 IFN-γR2 组成，广泛表达于各类细胞表面。 IFN-γ 在细胞因子风暴中的病理机制极为关键：一是激活巨噬细胞的 M1 型极化，增强巨噬细胞的抗原提呈能力和炎症因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）分泌；二是诱导细胞表达 MHCⅠ 类和 Ⅱ 类分子，增强免疫细胞间的相互作用，放大免疫应答；三是直接抑制病毒复制，但过量释放会导致组织细胞损伤。在风暴中，IFN-γ 与 TNF-α、IL-12 形成正反馈环路：IL-12 诱导 Th1 细胞分泌 IFN-γ，IFN-γ 又促进巨噬细胞分泌 IL-12 和 TNF-α，持续放大促炎效应。在结核分枝杆菌感染、病毒感染引发的风暴中，IFN-γ 水平显著升高，是导致肺部炎症浸润、肉芽肿形成及全身中毒症状的重要介质。 8. IFN-α/β Ⅰ 型干扰素包括 IFN-α（13 种亚型）和 IFN-β，是抗病毒免疫的核心因子，主要来源为病毒感染的细胞、DC 细胞、巨噬细胞。其受体由 IFNAR1 和 IFNAR2 组成，广泛表达于几乎所有细胞表面。 Ⅰ 型干扰素在细胞因子风暴中的作用具有 “双重性”：生理状态下，通过激活 JAK-STAT 信号通路，诱导抗病毒基因（如 MX1、OAS1）表达，抑制病毒复制；同时促进 DC 细胞成熟，增强抗原提呈，启动适应性免疫应答。但在风暴中，Ⅰ 型干扰素的过量释放会成为促炎因子：一方面直接诱导巨噬细胞、DC 细胞分泌 TNF-α、IL-6、IL-12 等促炎因子；另一方面激活 NK 细胞和 T 细胞，增强其细胞毒性和促炎因子分泌，加速炎症级联反应。在新冠病毒感染、登革热病毒感染引发的风暴中，Ⅰ 型干扰素的早期大量释放与重症化密切相关，而其后期分泌不足又会导致病毒清除障碍，形成 “早期过度炎症 + 后期免疫缺陷” 的双重病理状态。 9. GM-CSF GM-CSF 是调控粒系和巨噬细胞增殖、分化、活化的关键细胞因子，主要来源为活化的 T 细胞、巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞。其受体由 GM-CSFRα 和 βc 链组成，表达于造血干细胞、粒细胞、巨噬细胞表面。 GM-CSF 在细胞因子风暴中的核心作用是 “扩增炎症效应细胞库”：一是促进骨髓造血干细胞分化为粒细胞和巨噬细胞，增加循环中炎症细胞数量；二是激活成熟巨噬细胞和粒细胞，增强其炎症因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）分泌和吞噬功能；三是诱导巨噬细胞表达趋化因子，招募更多免疫细胞到炎症部位。在风暴中，GM-CSF 与 IL-6、TNF-α 形成协同效应：IL-6 可诱导 T 细胞分泌 GM-CSF，而 GM-CSF 活化的巨噬细胞又会分泌更多 IL-6 和 TNF-α，放大炎症反应。在 CAR-T 治疗相关细胞因子风暴、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）相关风暴中，GM-CSF 水平显著升高，是导致肺部炎症细胞大量浸润和呼吸功能衰竭的关键介质，抗 GM-CSF 单抗（如 lenzilumab）已被证实可有效缓解重症患者的炎症反应。 10. G-CSF G-CSF 是特异性调控粒细胞（主要为中性粒细胞）增殖、分化和活化的细胞因子，主要来源为巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞。其受体为 G-CSFR，主要表达于造血干细胞、中性粒细胞前体细胞及成熟中性粒细胞表面。 G-CSF 在细胞因子风暴中的病理意义集中于 “中性粒细胞过度活化与浸润”：一是促进骨髓中性粒细胞增殖和释放，导致外周血中性粒细胞计数显著升高（炎症性白细胞增多）；二是增强中性粒细胞的黏附、趋化和脱颗粒能力，促进中性粒细胞向炎症部位迁移并释放 ROS、蛋白酶、中性粒细胞胞外诱捕网（NETs），加重组织损伤。在细菌感染引发的脓毒症风暴、严重创伤相关风暴中，G-CSF 水平可升高数十倍，其血清浓度与中性粒细胞浸润程度和器官损伤程度正相关。此外，G-CSF 还可协同 CXCL8、IL-17A 增强中性粒细胞的炎症效应，是导致局部组织（如肺部、肾脏）炎症坏死的重要因素。 趋化因子：免疫细胞的 “导航信号” 与炎症浸润的 “加速器” 趋化因子是一类具有趋化活性的小分子细胞因子，通过与靶细胞表面的 G 蛋白偶联受体结合，介导免疫细胞的定向迁移和活化，是细胞因子风暴中炎症细胞浸润到组织器官的核心 “导航系统”，其过量释放会导致局部免疫细胞大量聚集，加剧组织损伤。 11. CXCL8 CXCL8 是 CXC 家族趋化因子的核心成员，也是最强效的中性粒细胞趋化因子，主要来源为巨噬细胞、内皮细胞、上皮细胞、中性粒细胞自身。其分子结构含有 ELR（谷氨酸 - 亮氨酸 - 精氨酸）基序，通过结合中性粒细胞表面的 CXCR1 和 CXCR2 受体发挥作用。 CXCL8 在细胞因子风暴中的核心功能是 “招募中性粒细胞”：通过梯度浓度信号引导中性粒细胞从血管迁移至炎症部位，同时激活中性粒细胞的脱颗粒、呼吸爆发和 NETs 形成，直接介导组织损伤。在风暴中，CXCL8 的释放具有 “级联放大” 特征：TNF-α、IL-1β、IFN-γ 可显著诱导各类细胞分泌 CXCL8，而 CXCL8 激活的中性粒细胞又会分泌更多 CXCL8 和其他促炎因子，形成局部炎症放大环路。在 ARDS、肺炎、脓毒症等风暴相关疾病中，CXCL8 水平与中性粒细胞浸润程度、肺部炎症评分高度相关，是评估局部炎症严重程度的关键指标。 12. CCL2 CCL2 是 CC 家族趋化因子，主要介导单核细胞和巨噬细胞的趋化，来源包括巨噬细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞。其受体为 CCR2，主要表达于单核细胞、巨噬细胞、T 细胞表面。 CCL2 在细胞因子风暴中的核心作用是 “招募单核细胞到炎症部位并活化”：通过趋化骨髓来源的单核细胞迁移至炎症组织，分化为巨噬细胞；同时激活巨噬细胞分泌 TNF-α、IL-1β、IL-6 等促炎因子，放大炎症反应。在风暴启动阶段，TNF-α、IL-1β 可快速诱导内皮细胞和巨噬细胞分泌 CCL2，而 CCL2 招募的巨噬细胞又会进一步分泌促炎因子，形成 “单核细胞 - 巨噬细胞 - 促炎因子” 正反馈环路。在新冠病毒感染引发的风暴、慢性肝炎急性加重相关风暴中，CCL2 水平显著升高，其表达量与肝脏、肺部巨噬细胞浸润程度和组织纤维化风险正相关。 13. CCL3 CCL3 是 CC 家族趋化因子，主要来源为巨噬细胞、T 细胞、NK 细胞、肥大细胞。其受体包括 CCR1、CCR5，表达于单核细胞、巨噬细胞、T 细胞、NK 细胞表面。 CCL3 在细胞因子风暴中的功能具有 “多向趋化” 特征：既可趋化单核细胞、巨噬细胞，也可招募 T 细胞、NK 细胞到炎症部位；同时激活免疫细胞分泌促炎因子（如 TNF-α、IFN-γ），增强免疫应答。在风暴中，CCL3 与 CCL4 协同作用，共同放大炎症浸润：TNF-α、IL-12 可诱导巨噬细胞和 T 细胞分泌 CCL3，而 CCL3 招募的 NK 细胞和 T 细胞会分泌更多 IFN-γ，进一步激活巨噬细胞。在 HIV 感染、结核感染引发的风暴中，CCL3 水平升高，一方面参与局部炎症浸润，另一方面可通过结合 CCR5 受体抑制 HIV 病毒入侵，体现其功能双重性。 14. CCL4 CCL4 与 CCL3 同源，同属 MIP-1 家族，主要来源为巨噬细胞、T 细胞、NK 细胞。其受体为 CCR5、CCR1，与 CCL3 共享受体，功能上具有协同性。 CCL4 在细胞因子风暴中的核心作用是 “增强免疫细胞募集与活化”：与 CCL3 协同趋化单核细胞、T 细胞、NK 细胞，且其趋化活性强于 CCL3；同时可激活巨噬细胞的 M1 型极化，促进促炎因子分泌。在风暴中，CCL4 的释放与病毒感染密切相关：病毒感染的细胞可直接分泌 CCL4，招募免疫细胞到感染部位，但若募集过量，会导致局部炎症失控。在流感病毒感染、EB 病毒感染引发的风暴中，CCL4 水平与 T 细胞浸润程度和器官损伤程度正相关，其高表达提示疾病预后不良。 15. CXCL9 CXCL9 是 CXC 家族趋化因子，属于 “非 ELR 型” CXC 趋化因子，主要来源为巨噬细胞、内皮细胞、上皮细胞，其表达依赖 IFN-γ 的诱导。其受体为 CXCR3，主要表达于 Th1 细胞、NK 细胞、细胞毒性 T 细胞（CTL）表面。 CXCL9 在细胞因子风暴中的核心功能是 “定向招募 Th1 细胞和 CTL”：通过 IFN-γ 诱导产生后，形成梯度浓度信号，引导 Th1 细胞和 CTL 迁移至炎症部位，增强细胞免疫应答；同时激活 CTL 的细胞毒性，促进靶细胞凋亡。在病毒感染和肿瘤免疫治疗相关的细胞因子风暴中，CXCL9 水平显著升高：IFN-γ 大量释放诱导 CXCL9 分泌，而 CXCL9 招募的 Th1 细胞和 CTL 又会分泌更多 IFN-γ 和 TNF-α，放大炎症反应。在新冠重症患者中，CXCL9 水平与肺部 Th1 细胞浸润程度和病毒清除效率相关，其高表达但病毒清除延迟的患者，往往提示炎症失控。 16. CXCL10 CXCL10 与 CXCL9 同属 IFN-γ 诱导的 CXC 趋化因子，主要来源为巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞、病毒感染细胞，其表达受 IFN-γ、TNF-α 的协同诱导。受体为 CXCR3，与 CXCL9 共享受体，趋化活性更强。 CXCL10 在细胞因子风暴中的病理意义极为重要：一是强效招募 Th1 细胞、CTL、NK 细胞，增强细胞免疫应答；二是抑制血管内皮细胞增殖，增加血管通透性，促进炎症细胞渗出；三是参与组织纤维化，过量表达可诱导成纤维细胞活化。在风暴中，CXCL10 与 IFN-γ 形成正反馈：IFN-γ 诱导 CXCL10 分泌，CXCL10 招募的免疫细胞分泌更多 IFN-γ，持续放大炎症。在自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮）引发的风暴中，CXCL10 水平显著升高，是导致关节、肾脏等器官免疫细胞浸润和组织损伤的关键介质；在新冠病毒感染中，CXCL10 高表达与重症化风险密切相关，可作为预测疾病进展的生物标志物。 17. CXCL11 CXCL11 是 CXCR3 的高亲和力配体，属于 IFN - 诱导型 CXC 趋化因子，主要来源为 DC 细胞、巨噬细胞、内皮细胞，其表达受 IFN-α/β、IFN-γ、TNF-α 的诱导。 CXCL11 在细胞因子风暴中的功能是 “高效招募 CXCR3 + 免疫细胞”：对 Th1 细胞、CTL、NK 细胞的趋化活性强于 CXCL9 和 CXCL10，且可激活免疫细胞的增殖和细胞毒性。在风暴中，CXCL11 的释放主要集中在炎症反应剧烈的组织部位，与局部 IFN 浓度正相关：病毒感染或免疫激活导致 IFN 大量释放后，CXCL11 在炎症局部高表达，招募大量效应 T 细胞，加剧组织损伤。在器官移植排斥反应相关的细胞因子风暴、慢性肝炎急性发作中，CXCL11 水平升高，其表达量与排斥反应严重程度和肝功能损伤程度正相关。 18. CCL5 CCL5 是 CC 家族趋化因子，名称源于 “regulated on activation, normal T cell expressed and secreted”（激活调节的正常 T 细胞表达和分泌因子），主要来源为 T 细胞、巨噬细胞、血小板、内皮细胞。其受体包括 CCR1、CCR3、CCR5，表达于 T 细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞表面。 CCL5 在细胞因子风暴中的功能具有 “多细胞趋化” 特征：可招募 T 细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞到炎症部位；同时激活嗜酸性粒细胞脱颗粒，释放炎症介质（如组胺、白三烯），参与过敏相关炎症和组织损伤。在风暴中，CCL5 的释放与免疫细胞活化密切相关：T 细胞激活后可快速分泌 CCL5，而 CCL5 招募的免疫细胞又会进一步激活 T 细胞，形成放大环路。在哮喘急性发作相关的细胞因子风暴、过敏性休克风暴中，CCL5 水平显著升高，是导致气道炎症浸润、平滑肌痉挛的重要介质；同时，CCL5 可通过结合 CCR5 受体抑制 HIV 病毒感染，体现其防御功能。 19. CXCL2 CXCL2 是 CXC 家族趋化因子，含有 ELR 基序，主要来源为巨噬细胞、内皮细胞、上皮细胞、中性粒细胞。其受体为 CXCR2，与 CXCL8 共享受体，功能上高度相似。 CXCL2 在细胞因子风暴中的核心作用是 “协同 CXCL8 招募中性粒细胞”：趋化活性仅次于 CXCL8，可与 CXCL8 协同作用，增强中性粒细胞的定向迁移和活化；同时诱导中性粒细胞释放 NETs，加重组织损伤。在风暴中，CXCL2 的表达受 TNF-α、IL-1β 的强效诱导，在细菌感染引发的脓毒症风暴中，CXCL2 水平与 CXCL8 同步升高，共同介导中性粒细胞大量浸润到肺部、肾脏等器官，导致急性器官功能损伤。此外，CXCL2 还可促进血管内皮细胞表达黏附分子，增强中性粒细胞与内皮细胞的结合，进一步促进炎症渗出。 20. CCL7 CCL7 是 MCP 家族成员，与 CCL2 同源，主要来源为巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞、嗜酸性粒细胞。其受体为 CCR1、CCR2、CCR3，表达于单核细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、T 细胞表面。 CCL7 在细胞因子风暴中的功能是 “广谱趋化与炎症放大”：既可趋化单核细胞、巨噬细胞，也可招募嗜酸性粒细胞、T 细胞；同时激活巨噬细胞和嗜酸性粒细胞分泌促炎因子和炎症介质，增强炎症反应。在风暴中，CCL7 与 CCL2 协同作用，共同扩大单核细胞和嗜酸性粒细胞的浸润：TNF-α、IL-4 可诱导各类细胞分泌 CCL7，而 CCL7 招募的嗜酸性粒细胞可分泌 IL-5、IL-13，进一步加剧免疫失衡。在过敏性疾病（如过敏性鼻炎、特应性皮炎）相关的细胞因子风暴中，CCL7 水平升高，是导致局部嗜酸性粒细胞浸润和过敏症状加重的关键介质。 其他调节性细胞因子：免疫平衡的 “刹车” 与 “失衡放大器” 此类细胞因子既包括具有促炎功能的因子，也包括抗炎调节因子，其核心特征是参与免疫平衡的调控，在细胞因子风暴中因表达异常（过量或不足）导致促炎 - 抗炎失衡，进一步加剧炎症紊乱。 21. IL-2 IL-2 是调控 T 细胞增殖和存活的核心细胞因子，主要来源为活化的 CD4+ T 细胞、CD8+ T 细胞。其受体由 IL-2Rα（CD25）、IL-2Rβ（CD122）和 γc 链（CD132）组成，不同细胞表达的受体亚基组合不同，亲和力各异：Treg 细胞高表达 IL-2Rα，对 IL-2 具有高亲和力；效应 T 细胞表达 IL-2Rβ 和 γc 链，亲和力中等。 IL-2 在细胞因子风暴中的作用具有 “双重性”：生理剂量下，IL-2 促进 Treg 细胞增殖和功能活化，增强抗炎调节，维持免疫平衡；过量释放时，IL-2 可促进效应 T 细胞（Th1、Th17 细胞）和 NK 细胞大量增殖、活化，分泌 TNF-α、IFN-γ、IL-17A 等促炎因子，加剧免疫紊乱。在 CAR-T 治疗相关的细胞因子风暴中，IL-2 的爆发性释放是核心机制之一：CAR-T 细胞激活后大量分泌 IL-2，促进自身增殖和效应功能，同时激活宿主 T 细胞和 NK 细胞，形成 “IL-2 - 效应 T 细胞 - 促炎因子” 正反馈环路，导致炎症失控。 22. IL-4 IL-4 是 Th2 细胞的特征性细胞因子，主要来源为 Th2 细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、NK 细胞。其受体由 IL-4Rα 和 γc 链组成，广泛表达于免疫细胞和实质细胞表面。 IL-4 在细胞因子风暴中的功能具有 “抗炎为主、失衡促炎” 特征：生理状态下，IL-4 促进 Th2 细胞分化，诱导 B 细胞产生 IgE 抗体，同时抑制巨噬细胞 M1 型极化，促进 M2 型极化（抗炎表型），发挥抗炎调节作用；但在风暴中，IL-4 异常升高会导致免疫失衡：一方面抑制 Th1 细胞应答和 IFN-γ 分泌，降低病毒清除能力；另一方面促进嗜酸性粒细胞活化和 IL-5、IL-13 分泌，加剧过敏相关炎症。在过敏性休克风暴、寄生虫感染相关风暴中，IL-4 水平显著升高，是导致 Th2 型炎症优势和组织损伤的关键介质；而在病毒感染风暴中，IL-4 的异常升高会抑制抗病毒免疫，导致病毒持续复制，进一步加重炎症。 23. IL-5 IL-5 是 Th2 细胞分泌的关键细胞因子，主要来源为 Th2 细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞。其受体由 IL-5Rα 和 βc 链组成，主要表达于嗜酸性粒细胞表面。 IL-5 在细胞因子风暴中的核心作用是 “调控嗜酸性粒细胞功能”：促进骨髓嗜酸性粒细胞增殖、分化和释放，增强成熟嗜酸性粒细胞的活化、黏附及脱颗粒能力，释放组胺、白三烯、蛋白酶等炎症介质，介导组织损伤。在风暴中，IL-5 与 IL-4、IL-13 协同作用，形成 Th2 型炎症轴：IL-4 诱导 Th2 细胞分化，促进 IL-5 分泌，而 IL-5 激活的嗜酸性粒细胞又会分泌更多 IL-4、IL-13，放大炎症反应。在哮喘急性发作、过敏性肺炎相关的细胞因子风暴中，IL-5 水平显著升高，其血清浓度与嗜酸性粒细胞计数和气道炎症严重程度正相关，抗 IL-5 单抗（如美泊利珠单抗）可有效减少嗜酸性粒细胞浸润，缓解症状。 24. IL-9 IL-9 是 Th9 细胞的特征性细胞因子，主要来源为 Th9 细胞、肥大细胞、γδT 细胞。其受体由 IL-9Rα 和 γc 链组成，表达于肥大细胞、嗜酸性粒细胞、T 细胞、上皮细胞表面。 IL-9 在细胞因子风暴中的病理作用集中于 “增强肥大细胞活化”：促进肥大细胞增殖和存活，增强其脱颗粒能力，释放组胺、类胰蛋白酶、IL-4、IL-5 等炎症介质和细胞因子，放大炎症反应；同时可促进 T 细胞增殖和 IL-17A 分泌，增强促炎效应。在过敏相关的细胞因子风暴、自身免疫性疾病（如多发性硬化症）急性发作中，IL-9 水平升高，是导致肥大细胞过度活化和炎症加重的重要介质。此外，IL-9 还可增强气道上皮细胞分泌黏液，参与哮喘风暴中气道阻塞的形成。 25. IL-10 IL-10 是经典的抗炎细胞因子，被称为 “免疫抑制因子”，主要来源为 Treg 细胞、巨噬细胞、B 细胞、DC 细胞。其受体由 IL-10R1 和 IL-10R2 组成，广泛表达于免疫细胞表面。 IL-10 在细胞因子风暴中的核心功能是 “抑制过度炎症”：通过激活 STAT3 信号通路，抑制巨噬细胞、DC 细胞分泌 TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12 等促炎因子；下调免疫细胞表面 MHC 分子和共刺激分子表达，抑制 T 细胞活化；促进 Treg 细胞增殖，增强抗炎调节。在风暴中，IL-10 的表达不足是导致炎症失控的关键因素：正常情况下，炎症启动后 IL-10 会同步升高，形成 “促炎 - 抗炎” 平衡；但在严重感染、免疫治疗相关风暴中，IL-10 分泌量不足以抑制过量促炎因子，导致炎症级联放大。临床研究证实，新冠重症患者、脓毒症患者血清 IL-10 水平显著低于轻症患者，而外源性补充 IL-10 或增强 IL-10 信号的药物，可有效抑制促炎因子释放，减轻器官损伤。 26. IL-13 IL-13 与 IL-4 同源，同属 Th2 型细胞因子，主要来源为 Th2 细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、NK 细胞。其受体由 IL-13Rα1 和 IL-4Rα 组成，与 IL-4 共享部分受体亚基，功能上具有协同性。 IL-13 在细胞因子风暴中的病理作用体现在 “免疫调节与组织损伤” 两方面：一是抑制巨噬细胞 M1 型极化，促进 M2 型极化，参与抗炎调节；二是过量表达时，可诱导上皮细胞分泌黏液、激活成纤维细胞增殖，导致组织纤维化；同时促进 B 细胞产生 IgE 抗体，加剧过敏反应。在哮喘急性发作相关的细胞因子风暴、慢性阻塞性肺疾病急性加重中，IL-13 水平显著升高，是导致气道黏液过度分泌、气道高反应性和肺纤维化的关键介质；在病毒感染风暴中，IL-13 的异常升高会抑制巨噬细胞的抗病毒功能，导致病毒清除延迟，进一步加重炎症。 27. TGF-β TGF-β 是具有抗炎和促纤维化双重功能的细胞因子，主要来源为 Treg 细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞。其受体由 TGF-βRⅠ、TGF-βRⅡ 和 TGF-βRⅢ 组成，广泛表达于各类细胞表面。 TGF-β 在细胞因子风暴中的作用具有 “情境依赖性”：炎症早期，TGF-β 通过抑制 T 细胞、巨噬细胞活化，减少促炎因子分泌，发挥抗炎作用；炎症后期，TGF-β 促进成纤维细胞增殖和胶原蛋白合成，参与组织修复和纤维化；但在风暴中，TGF-β 的抗炎效应减弱，促纤维化效应增强：一方面，过量促炎因子（如 TNF-α、IL-6）可抑制 TGF-β 的信号传导，削弱其抗炎功能；另一方面，TGF-β 可促进巨噬细胞分泌 IL-10，形成局部抗炎微环境，但同时加剧组织纤维化。在新冠病毒感染后恢复期、自身免疫性疾病相关风暴后期，TGF-β 水平升高，是导致肺部、肝脏等器官纤维化的核心介质，其表达量与远期器官功能障碍风险正相关。 28. LIF LIF 是 IL-6 家族细胞因子，主要来源为巨噬细胞、DC 细胞、内皮细胞、成纤维细胞。其受体由 LIFRα 和 gp130 组成，与 IL-6 共享 gp130 亚基，信号传导机制相似。 LIF 在细胞因子风暴中的核心作用是 “诱导急性期反应与促炎放大”：通过激活 gp130-JAK-STAT3 信号通路，诱导肝细胞分泌 CRP、PCT 等急性期蛋白，参与全身炎症反应；同时促进巨噬细胞分泌 IL-6、TNF-α，增强促炎效应；此外，LIF 还可调节造血干细胞增殖分化，增加炎症细胞供应。在脓毒症风暴、急性肝损伤相关风暴中，LIF 水平显著升高，其血清浓度与急性期蛋白水平和器官损伤程度正相关；在 CAR-T 治疗相关风暴中，LIF 与 IL-6 同步升高，共同介导全身炎症反应。 29. OSM OSM 是 IL-6 家族细胞因子，主要来源为活化的 T 细胞、巨噬细胞、中性粒细胞。其受体有两种形式：OSMRβ/gp130 和 LIFRα/gp130，广泛表达于实质细胞和免疫细胞表面。 OSM 在细胞因子风暴中的病理意义与 IL-6 相似：一是诱导急性期反应，促进肝细胞分泌 CRP、α1 - 抗胰蛋白酶等急性期蛋白；二是激活内皮细胞表达黏附分子和趋化因子，促进炎症细胞浸润；三是抑制肿瘤细胞增殖，同时可损伤正常实质细胞。在风暴中，OSM 与 IL-6 协同作用，放大炎症反应：TNF-α、IL-1β 可诱导巨噬细胞和中性粒细胞分泌 OSM，而 OSM 又可促进 IL-6、CXCL8 的表达，形成炎症环路。在类风湿关节炎急性发作、肺部感染相关风暴中，OSM 水平升高，是导致关节炎症、肺部组织损伤的重要介质。 30. MIF MIF 是一种具有独特结构的促炎细胞因子，主要来源为巨噬细胞、T 细胞、垂体细胞、实质细胞（如肝细胞、肾小管上皮细胞），且可储存于细胞内，在炎症刺激下快速释放。其受体为 CD74/CD44 复合物，表达于巨噬细胞、T 细胞、内皮细胞表面。 MIF 在细胞因子风暴中的核心作用是 “抑制抗炎调节与放大促炎效应”：一是抑制巨噬细胞迁移，使其滞留于炎症部位，持续分泌促炎因子；二是拮抗糖皮质激素的抗炎作用，解除抗炎 “刹车”；三是激活 NF-κB 通路，促进 TNF-α、IL-6、IL-8 的分泌；四是增强 T 细胞活化和细胞毒性。在脓毒症风暴、新冠病毒感染重症患者中，MIF 水平显著升高，其表达量与炎症严重程度和死亡率正相关；在自身免疫性疾病相关风暴中，MIF 可通过抑制 Treg 细胞功能，加剧免疫失衡。由于 MIF 具有 “早期释放” 和 “拮抗抗炎” 的特征，已成为细胞因子风暴早期干预的潜在靶点。 参考资料 The immunopathogenesis of a cytokine storm: The key mechanisms underlying severe COVID-19，Cytokine Growth Factor Rev. 2025 Apr:82:1-17. doi: 10.1016/j.cytogfr.2024.12.003. Cytokine release syndrome in solid tumors，Cancer. 2025 Sep 1;131(17):e70069. doi: 10.1002/cncr.70069. Pathogenesis, Diagnosis, and Management of Cytokine Release Syndrome in Patients with Cancer: Focus on Infectious Disease Considerations，Curr Oncol. 2025 Mar 28;32(4):198. doi: 10.3390/curroncol32040198. Deep insight into cytokine storm: from pathogenesis to treatment，Signal Transduct Target Ther. 2025 Apr 16;10(1):112. doi: 10.1038/s41392-025-02178-y

IFN-α Receptor Recognition Peptide 1 是 IFN-α 的一个多肽序列，为 IFN-α 受体识别肽。 基本信息 英文名称：IFN-α Receptor Recognition Peptide 1 (IRRP1) 中文名称：干扰素 α 受体识别肽 1 CAS 号：153840-64-3 氨基酸序列：半胱氨酸 - 亮氨酸 - 赖氨酸 - 天冬氨酸 - 精氨酸 - 组氨酸 - 天冬氨酸 单字母序列：CLKDRHD 三字母序列：Cys-Leu-Lys-Asp-Arg-His-Asp 氨基酸残基数：7 个 分子式：C₃₅H₅₉N₁₃O₁₂S 分子量：885.99 Da 理论等电点：7.12，分子含赖氨酸、精氨酸、组氨酸三类碱性残基，两段天冬氨酸酸性残基，酸碱电荷总量接近平衡，整体近中性。 来源：该七肽源自人干扰素 α（IFN-α）天然配体与 IFN-α 受体 IFNAR2 的关键结合界面保守区段，采用固相多肽合成技术制备，无分子内预设二硫键，产物一级序列、受体结合特性与天然干扰素结合表位完全一致，用于干扰素受体相互作用、免疫调控、抗炎药物筛选相关体外研究。 翻译后修饰：线性直链多肽，含单个半胱氨酸，无分子内二硫键交联；N 端、C 端均为游离末端，不存在乙酰化、酰胺化、磷酸化、糖基化等共价修饰；序列无酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸等光敏芳香氨基酸，光照稳定性优异；半胱氨酸巯基易在有氧环境自发氧化形成分子间二硫键，造成多肽聚合失活；赖氨酸、精氨酸、组氨酸为 pH 敏感碱性残基，天冬氨酸为酸性残基，残基解离状态随缓冲液 pH 变化；常温中性条件下多肽主链肽键骨架化学性质稳定。 结构信息 该多肽在水溶液中以无规卷曲构象为主，无脯氨酸残基，不存在稳定 β 转角、α 螺旋等规整二级结构，整条肽链柔性较强。依据氨基酸带电与功能可划分为两段功能区域，N 端 1–2 位疏水锚定区，半胱氨酸巯基、亮氨酸脂肪侧链嵌入受体胞外区疏水凹槽，提供疏水相互作用基础；C 端 3–7 位电荷识别核心区，赖氨酸、精氨酸、组氨酸形成碱性正电荷簇，两段天冬氨酸提供负电荷位点，正负电荷协同与 IFNAR2 受体表面带电氨基酸形成静电网络，是介导配体 - 受体特异性识别的核心区段。 分子亲水带电残基占比高，在 pH 5.0–9.0 宽区间缓冲液中水溶性良好，无氧条件下无聚集；有氧环境下半胱氨酸易发生分子间氧化二聚，产生沉淀并丧失受体结合能力；无光敏残基，紫外光照不会引发氧化降解；强酸强碱、持续高温会诱发肽键水解；常规震荡不会改变肽链柔性结合构象。 作用机理及研究进展 作用机理 I 型干扰素 α 发挥抗病毒、抗肿瘤、免疫调节功能的前提是特异性结合细胞膜异二聚体受体复合物 IFNAR1/IFNAR2。IRRP1 对应 IFN-α 与 IFNAR2 的关键接触表位，可竞争性结合细胞表面 IFNAR2 受体，阻断完整内源性 IFN-α 与受体的天然相互作用，抑制下游 JAK-STAT 信号通路激活，下调干扰素诱导的抗病毒基因、促炎因子表达。 体外体系中可用于定量检测干扰素 - 受体结合亲和力、高通量筛选干扰素通路拮抗剂；细胞水平可抑制 IFN-α 介导的免疫活化、炎症反应；该线性短肽口服易被消化道蛋白酶降解，仅适用于体外生化结合实验、细胞孵育给药，无法全身口服给药。单半胱氨酸残基氧化聚合后会完全丧失受体竞争结合活性。 研究进展 早期通过定点突变、分段肽扫描技术定位 IFN-α 上介导 IFNAR2 结合的核心短肽序列，合成 IRRP1 并收录 CAS 编号；体外竞争性结合实验证实该肽可高效拮抗 IFN-α 受体相互作用，初步明确其免疫抑制活性。 中期借助单点氨基酸替换改造，分别验证碱性带电残基、酸性残基、半胱氨酸疏水残基对受体结合亲和力的贡献；利用表面等离子体共振定量测定多肽与 IFNAR2 胞外结构域结合常数；系统评价氧气、pH、温度对半胱氨酸氧化速率与多肽生物活性的影响，建立无氧保存与实验操作标准。 现阶段该多肽是天然免疫、干扰素信号通路、自身免疫病药物筛选领域标准工具肽。基础研究用于解析 I 型干扰素受体识别分子机制、JAK-STAT 通路调控规律；药物研发领域作为阳性对照，筛选干扰素通路小分子拮抗剂，用于系统性红斑狼疮、干燥综合征等干扰素过度活化自身免疫病候选药物评价；同时用于不同亚型 IFN-α 与受体结合能力对比分析。 溶解保存 冻干多肽水溶性优良，常温轻柔混匀即可完全溶解于无菌纯水、pH 5.0–9.0 磷酸盐缓冲液、Tris-HCl 生化反应缓冲液，无需二甲基亚砜、甲醇等有机溶剂，中性缓冲体系稳定性最优，长期避免强酸碱与持续高温。 序列含游离半胱氨酸，极易氧化二聚，全程操作与储存必须隔绝空气，可添加低浓度二硫苏糖醇保护巯基；无芳香光敏残基，无需避光操作。 真空冻干粉末密封隔氧长期储存温度设为 - 20 ℃，备份种质存放于 - 80 ℃；多肽水溶液单次分装，严禁反复冻融；4 ℃隔氧条件下可稳定存放 7–10 天，-20 ℃隔氧密封可稳定保存 2 个月。无菌过滤肽溶液可直接用于受体结合测定、细胞炎症抑制实验、信号通路检测。 相关多肽 GRF (1-40) amide (human) GRF (1-42) (mouse) GRF (1-43) (rat) GRF (1-44) (bovine) GRF (1-44) (human) GRF (1-44) (ovine) GRF (1-44) (porcine) GRP (1-16) (porcine) GRP (14-27) (human, porcine, canine) GRP (18-27) (human, porcine, canine) (Neuromedin C (porcine)) GTP-Binding Protein Fragment, Goα GTP-Binding Protein Fragment, Gα HCV Core Protein (51-60) HCV Core Protein (59-68) HCV NS4A Protein (22-34) (H strain) HCV-1 e2 Protein (484-499) Head Activator Head Activator (7-11) Helospectin I Helospectin II He-LWamide II Hemagglutination-Inhibiting Peptide (HIP, Histatin-8) Heparin-Binding Peptide (Fibronectin Adhesion-Promoting Peptide) Herpes Virus Ribonucleotide Reductase Inhibitor Hippocampal Cholinergic Neurostimulating Peptide (HCNP) Histatin-5 Histatin-8 (Hemagglutination-Inhibiting Peptide (HIP)) Histogranin HIV (gp 41) Antigenic Peptide 1 HIV (gp120) Fragment (308-331) HIV (gp120) Fragment (318-327) HIV protease substrate VIII HIV Protein p24 (269-286) HIV-1 rev Protein (34-50) 所有产品仅用作实验室科学研究，不为任何个人用途提供产品和服务返回搜狐，查看更多

MEDICAL BOOKS 一文读懂 《红斑狼疮及相关综合症》  MEDICAL BOOKS  单基因自身免疫和自身炎症性疾病[包括单基因系统性红斑狼疮(SLE)]被归类为干扰素病,这是一组复杂的遗传性疾病,其特征是IFN-I通路的失调[1,2]。许多单基因疾病在临床表现和自身抗体特征上与SLE高度相似[3]。SLE被认为是典型的IFN-I介导的疾病,40%50%的SLE患者表现出血清IFN-I水平升高,或全血及外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMC)中ISG的表达上调,并且与疾病活动度呈正相关[4-19]。与SLE类似,IFN-I和ISG的升高也是干扰素病患者的显著特征。IFN-I对免疫系统具有多种调控作用,其失调会直接导致免疫耐受破坏。具体而言,IFN-I能够诱导抗原呈递分子表达上调、共刺激受体激活,促进细胞毒性T细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)和自然杀伤(natural killer,NK)细胞的分化与成熟,同时刺激自身抗体的产生。这一系列级联反应不仅增强了自身反应性B细胞和T细胞的异常活化,还会导致调节性T细胞数量减少,最终引发针对宿主细胞和组织的病理性攻击。这种核酸感知通路的失调所引发的IFN-I异常激活机制,在SLE的发病过程中已被证实[20]。与此相呼应的是,单基因干扰素病的致病突变主要集中在两类分子机制:一是损害细胞清除胞质核酸的能力;二是影响调控核酸感知通路的关键蛋白编码基因。本章将系统概述与单基因自身免疫疾病相关的核酸感知通路,并探讨这些发现对理解SLE病理机制的深远意义。 一、IFN-I及其在自身免疫性疾病中的作用 IFN-I包括IFN-u(已鉴定出13种亚型)和IFN-β通过与IFN-I受体(由IFNAR1和IFNAR2亚基组成的复合物)结合,激活JAK/STAT信号通路,进而启动一系列信号转导级联反应,最终诱导ISG的表达[21-25]。IFN-I的产生主要响应核酸传感机制,无论是来自病毒、细菌的外源性核酸,还是宿主自身的核酸,均可触发这一过程[26]。在免疫细胞中,PRR TLR3、TLR7和TLR9分别负责识别dsRNA、ssRNA和DNA。这些受体主要定位于内体,能够对内化的核酸做出反应[20]。此外,胞质核酸传感通路在大多数细胞类型中广泛表达,其功能是识别感染细胞胞质或细胞核中复制的病毒RNA/DNA[27]。当宿主自身的RNA/DNA(包括mtDNA)意外释放到胞质中时,胞质核酸传感器会被激活,从而驱动IFNβ的表达[28]。其中,cGAS是一种关键的胞质dsDNA传感器,于2013年被发现。cGAS能够以序列非依赖性的方式识别DNA,并在激活后合成第二信使cGAMP[29]。cGAMP随后与STING结合,触发其激活。在未激活状态下,STING以单体形式存在于内质网(endoplasmic reticulum,ER)中。当与cGAMP结合后,STING发生二聚化并转运至高尔基体。在高尔基体中,STING招募TBK1,形成STING-TBK1信号复合体。TBK1随后磷酸化STING的丝氨酸366位点,进而招募并激活转录因子IRF3[30-36]。此外,STING在高尔基体的聚集还促进了其棕榈酰化修饰,从而实现完全激活[37]。与此同时,STING通过与IKK结合,驱动NF-KB的激活[30,32,38,39]。最终,IRF3和NF-KB协同作用,诱导IFNβ和多种促炎细胞因子的表达[40,41]。 RLR家族由三个成员组成:RIG-I(由DDX58编码)、MDA5和LGP2[42,43]。其中,RIG-I能够识别胞质中带有5'三磷酸末端的病毒或自身RNA,进而激活位于线粒体内膜的MAVS[44-47]。RIG-I MDA5和MAVS均具有N端CARD结构域,这一结构域介导了RLR与MAVS之间的相互作用[48]。当RIG-I或MDA5与RNA结合后,它们会发生构象变化并寡聚化,随后通过CARD-CARD相互作用与MAVS结合,最终激活TBK1,并启动IRF3和NF-KB介导的基因表达[42]。RIG-I和MDA5在识别dsRNA时表现出不同的特点:MDA5倾向于结合较长的dsRNA,而RIG-I则对较短的dsRNA具有更高的亲和力。相比之下,LGP2虽然能够结合RNA,但它并不直接参与信号转导,而是通过两种机制调节RLR的功能:一种是LGP2通过增强MDA5与dsRNA的结合来促进RNA识别[49];另一种是它通过结合并隔离RNA或抑制RIG-I的活性,发挥抗作用[50,51]。因此,RIG-I和MDA5(分别由DDX58和IFIH1编码)如果过度表达或胞质RNA未被有效隔离,可能会导致不适当的信号转导,进而引发异常的免疫反应。 IFN-I的过度表达有助于驱动耐受性丧失,并与自身免疫疾病(包括SLE、干燥综合征、系统性硬化症和皮肌炎)相关。因此,RNA/DNA传感器的严格调节对于防止不适当的IFN-I产生和SLE样疾病的发展至关重要。细胞内和细胞外的RNA和DNA降解酶、核酸的隔离或区室化(如在细胞核或线粒体中)是防止自身核酸识别的机制。同样,负调节IFN诱导或信号转导的机制对于预防自身免疫或自身炎症性疾病也很重要。Aicardi-Goutières综合征(Aicardi Goutières syndrome,AGS)、STING相关血管病伴婴儿期发病(STING associated vasculopathy with onset in infancy,SAVI)和其他由于这些调节机制丧失而导致的单基因干扰素病,展示了RNA/DNA传感途径失调的后果[2,52]。 二、干扰素病及相关分子缺陷 干扰素病是一组临床表型多样的单基因自身炎症性疾病,其核心特征是IFN-I通路的失调。这类疾病在临床上具有一些共同特征,包括早发性、冻疮样皮疹、网状青斑(皮肤斑驳)、皮下脂肪炎症(脂膜炎)、中枢神经系统(central nervous system,CNS)受累、间质性肺病[2,53]。术语"干扰素病"最初用于描述AGS与SLE之间的表型重叠,提示两者可能具有相似的致病机制[54]。事实上,干扰素病相关遗传异常的发现推动了对胞质RNA/DNA传感及其下游IFN信号转导在自身免疫中的共同作用的研究。这些研究不仅深化了我们对单基因SLE的理解,也揭示了RNA/DNA传感在疾病病理学中的关键作用。本章将回顾主要的干扰素病,重点关注介导IFN-I过度表达的分子缺陷(图6-1)。 (一)Aicardi-Goutières综合征 AGS是干扰素病的典型代表,通常表现为早发性脑病,并导致严重的智力和身体残疾[55"57]。部分患者在出生时即表现出神经系统异常、肝脾肿大、肝酶升高和血小板减少。大多数患者在出生后的几周内出现严重的脑病和发育迟缓[58]。诊断依据包括颅脑CT显示的基底节和脑白质钙化,以及MRI显示的脑白质营养不良改变。此外,患者血清和脑脊液中可检测到升高的IFN-I水平,表明RNA/DNA传感通路存在显著失调[59] 从遗传学角度来看,AGS主要由ADAR、RNASEH2ARNASEH2BRNASEH2C、SAMHD1和TREX1等基因的杂合突变引起,这些基因编码的蛋白质参与细胞内核酸的降解。常染色体显性遗传的AGS通常由IFIH1基因突变引起,该基因编码MDA5[56,60]。此外,ISG15(-种IFN信号通路的负调控因子)突变的常染色体显性遗传也与AGS相关[61]。表6-1总结了这些基因突变在AGS患者群体中的频率。从分子机制来看,AGS的主要驱动因素是胞质中RNA/DNA的积累或核酸传感通路的过度激活,其中cGAS-STING和RLR通路均发挥了重要作用。对TREX1相关AGS的研究为我们理解AGS的分子缺陷提供了重要线索。TREX1是一种胞质DNA外切酶[62-64],其功能缺失在小鼠模型中表现为非感染性自身免疫性心肌炎[65]。随着胞质核酸传感通路的发现,研究重点转向了TREX1在cGAS-STING通路中作为自身DNA识别负调控因子的作用[65-68]。在Trex1缺陷小鼠中,敲除Cgas基因可显著减轻病理表现,并减少自身抗体和IFN的产生[67,69]。此外,敲除Sting1(编码STING)也能挽救Trex1缺陷小鼠的表型,进一步证实了cGAS-STING通路在AGS中的核心作用[65,66,70]。 RNASEH2突变也可以证明cGAS-STING信号转导在AGS中驱动IFN诱导。RNASEH2基因的突变是AGS患者中最常见的突变之一[60,71](表6 1)。RNase H2是一种异源三聚体酶,能够切割RNA:DNA杂交体,从而防止基因组不稳定[72,73]。RNA:DNA杂交体具有高度免疫原性,并在胞质中被cGAS识别[74,75]。在RNase H2亚基突变的AGS患者中,RNA:DNA杂交体的积累表明,cGAS对RNA:DNA的增强识别是AGS中IFN诱导的主要驱动因素[76]。在小鼠模型中,RNase H2功能的丧失会导致ISG上调,并引发AGS样疾病,这一过程依赖于cGAS-STING通路的激活。具体而言,核糖核苷酸切除修复途径的缺陷,以及胞质中受损DNA的积累,被证明是RNaseh2bA174T/A174T缺陷小鼠中这些异常反应的关键驱动因素[77] 图6-1 RNA/DNA传感通路及其在单基因自身免疫性疾病中的作用概述 图中标明了这些通路中发生突变的关键调控因子[功能获得性突变(绿色)、功能丧失性突变(红色)],这些突变导致IFN-I过量产生,底部列出了相关疾病(图片使用BioRender.com制作) 此外,cGAS-STING信号转导还与SAMHD1调控的IFN反应密切相关。SAMHD1是一种磷酸水解酶,在维持细胞内dNTP稳态和调节DNA前体池中起重要作用[78-80]。它还通过耗尽dNTP池来限制树突状细胞中的HIV-1感染,从而在抗病毒先天免疫反应中发挥关键作用[81-83]。与AGS相关的SAMHD1突变最初由Rice等在2009年描述[84],但其功能丧失的分子机制较为复杂。SAMHD1功能缺失会导致dNTP水平升高,进而促进DNA的不稳定性,并通过cGAS-STING依赖的方式诱导IFN的产生[85,86]。最近的研究表明,SAMHD1通过刺激外切酶MRE11促进停滞复制叉处DNA的降解,从而防止cGAS-STING通路因停滞复制叉释放的DNA片段而激活IFN-I[87]。 关于RLR通路在AGS中驱动IFN异常激活的证据,还来自多个方面的研究,包括在RNA传感器MDA5(IFIH1)编码基因中发现的突变、对Adar1缺陷小鼠的研究。ADAR1作为一种IFN诱导的RNA编辑酶,其功能缺失突变已被证实存在于部分AGS患者中[88-90]。动物实验表明,Adar1缺陷会显著增强造血干细胞和肠道干细胞中的IFN信号转导[91,92]。深入研究发现,ADAR1通过竞争性结合病毒及内源性RNA,限制RNA传感器RIG-I的激活,从而负向调控IFN的诱导过程[93,94]。MDA5通过识别胞质中的dsRNA,触发寡聚化并与线粒体适配蛋白MAVS相互作用,最终激活IFN-I通路[42]。在两个独立的AGS患者队列中,发现了导致MDA5功能增强的杂合突变[95,96]。这些突变的MDA5通过增强RLR通路的信号转导,在AGS中进一步加剧了IFN的异常激活。此外,IFIH1中的突变还与一种临床独特的干扰素病[Singleton-Merten综合征(Singleton Merten syndromeSMS)]相关[97,98]。在SMS家族中也发现了DDX58的致病性变异,提示DDX58变异可能在AGS中同样具有潜在作用[99,100]。值得注意的是,在散发性SLE患者中发现了三种不同的IFIH1变异,这些变异与细胞凋亡、自身抗体形成、炎症反应的增强密切相关,进一步佐证了RLR通路在自身免疫中的核心地位[101] AGS患者的自身免疫特征(如自身抗体阳性、多关节疼痛、皮肤、肺、肾受累)与SLE具有高度重叠性,这为IFN-I和核酸感知通路在免疫耐受破坏及SLE样疾病发展中的主导作用提供了有力证据。神经系统受累作为AGS的突出特征[102],其机制研究揭示了IFN-I和cGAS-STING通路对小胶质细胞功能的调控作用,并参与神经炎症和神经退行性变[103-108]。动物实验显示,胚胎期IFN-I的过度表达可显著影响小鼠脑发育,提示宫内IFN暴露可能是AGS神经损伤的关键诱因。值得注意的是,尽管SLE患者的神经精神症状发生率较高,但其与IFN-I水平或cGAS-STING通路活性的直接因果关联仍需进一步验证[109] (二)婴儿期起病STING相关血管病 SAVI是一种IFN-I病,以系统性炎症、血管病变和肺部炎症性病变为主要特征[110]。SAVI于2014年首次被描述,由于TMEM173基因的功能获得性突变导致IFN-I产生增加,从而明确SAVI属于IFN-I病的范畴。患者通常表现为系统性炎症、胸部CT显示的间质性肺病和严重的皮肤血管病变[111]。此外,患者的外周血ISG表达也显著升高[110,112]。这些突变通常是新发突变,但也存在常染色体显性遗传[113-120]。SAVI作为一种单基因自身免疫干扰素病的发现,为理解STING在自身炎症性疾病(包括SLE)发病机制中的作用提供了基础。钙传感器STIM1的遗传突变(其作用是抑制STING)已被报道导致免疫缺陷综合征相关,患者表现为反复细菌和病毒感染、自身免疫性溶血性贫血和肝脾肿大,这些症状源于患者淋巴细胞激活功能的受损[121] TMEM173基因位于染色体5q31.2上,包含8个外显子。其编码的蛋白质STING是一种位于ER中的跨膜蛋白,广泛表达于多种细胞类型中,包括内皮细胞、上皮细胞、T细胞、B细胞和髓系细胞[32,33]。在SAVI患者中,TMEM173基因的外显子5、6和7是最常见的突变区域,其中60%的患者表现为p.V115M或p.N154S杂合突变[110,120,122-125]。最近还发现了几名携带p.R281W纯合突变的SAVI患者[122]。SAVI患者通常在1岁之前出现症状,但也有少数病例表现为成人发病[113,116,120,126]。在成人发病的SAVI患者中,临床表现差异较大:1名患者主要表现为炎症标志物升高和关节痛,而另外2名患者则以呼吸系统症状为主,其中1人被明确诊断为间质性肺病[113,116,117]。在已报道的70名SAVI患者中,最常见的症状和体征包括间质性肺病(80%)、血管病变(77%)、发育不良(70%)、肺纤维化(47%)、发热(45%)和关节炎(26%)[127]。许多患者在血清学检查中表现出ISG、IFN-u水平升高、自身抗体阳性[127]。尽管STING在多种细胞类型中表达,但肺部是SAVI中最常受累的器官系统,机制尚不明确,并且SAVI的小鼠模型尚未完全重现这一现象。携带V115M或N154S突变的小鼠模型主要表现为淋巴细胞减少,而携带N153S杂合突变的小鼠模型则表现为肺部受累[128-135]。这种肺部受累被认为是T细胞介导的,而非IFN驱动的,因为当这些小鼠与Cgas/ Irf3-/-Irf7-/双敲除或Ifnar1/小鼠杂交时,表型并未得到改善[134]。虽然TMEM173突变的临床外显率在SAVI患者中为100%,但表型存在显著差异[127]。SAVI患者的死亡率较高,中位死亡年龄为16岁[127]。在SAVI中,TMEM173的突变导致STING的cGAMP非依赖性激活。通常情况下,STING的激活依赖于细菌环状二核苷酸或第二信使cGAMP[33,136]。然而,SAVI中常见的STING突变(如p.V155M和p.N154S)位于连接螺旋环中,这些突变被认为促进了配体结合域的180°旋转,从而诱导STING的寡聚化和激活[137]。此外,位于外显子6和7的其他STING突变(如C206、R281和R284)位于聚合位点,可能阻止STING寡聚化的自抑制,导致其组成性激活[123]SAVI中STING的功能获得性突变导致cGAMP非依赖性激活,进而导致IFN-β的组成性产生。这反映在患者血清中IFN活性增加、淋巴细胞中STAT1磷酸化增强、IFN-a水平升高[2,110,111,113]。在SAVI中,已尝试使用JAK抑制剂来阻断IFN-I途径的组成性激活。一项研究随访了3名接受芦可替尼(一种JAK1/2抑制剂)治疗的SAVI儿童,观察到其皮肤和肺部症状有所改善[138]。基于对STING激活和降解机制的最新理解,研究人员还探索了其他潜在的治疗策略[37,139],例如,小分子STING抗剂能够特异性抑制Trex1缺陷小鼠模型中STING的棕榈酰化,并显著降低血清IFN-I水平,从而减轻自身炎症性疾病的症状。这些研究结果为SAVI患者提供了潜在的新治疗靶点[140]。随后的研究还发现,使用JAK1/2和JAK1/3抑制剂也能使患者的临床症状得到改善。然而,目前尚未有关于IFNAR复合物单克隆抗体阿尼鲁单抗(已获批用于SLE治疗)在干扰素病或单基因SLE中应用的报道,其临床疗效仍有待进一步研究[150-163]。 (三)COPA综合征 COPA综合征是由COPA基因的杂合突变引起的一种常染色体显性遗传性自身炎症性疾病。该基因编码COPA,主要影响肺、肾和关节[164]。尽管这种罕见疾病通常在儿童期发病,但由于外显率相对较低,部分患者可延迟至成年发病或表现为无症状携带状态,导致其发病率可能被低估。由于COPA在人体中广泛表达,最近其在该疾病中的具体作用才被了解。 COPA基因位于染色体1q23.2上,在人体中广泛表达,其编码蛋白通过WD40结构域识别货物蛋白的双赖氨酸基序,介导高尔基体至内质网的逆向运输[165,166]。目前已发现的所有致病突变均集中于该功能域,其中698G>A(Arg233His)突变最为常见,占全球17个家系近60例确诊患者的70%[167]。COPA综合征的不完全外显(约75%),提示可能环境因素或遗传修饰因子可能在疾病触发中起协同作用[168]患者通常在5岁之前出现症状,主要表现为反复弥漫性肺泡血(difuse alveolar hemorrhage,DAH)、间质性肺病(interstitial lung disease,ILD)、关节炎和狼疮样肾病[164,169-173]。几乎所有有症状的患者都会出现肺部受累,表现为DAH和(或)ILD,最终可能导致肺纤维化和终末期呼吸功能不全[167]。肺部组织学特征包括肺泡变形、肺泡炎、纤维化和肺泡壁增厚等与其他间质性肺病共有的病变,但也存在一些COPA综合征特有的病理改变,如三级淋巴结构形成、T细胞和中性粒细胞浸润[167]。 关节受累是第二常见的临床表现,见于近75%的有症状患者[167]。受累关节主要为膝关节和指间关节,通常在青少年早期发病[169,171,174]。关节病变常伴随多种自身抗体阳性,如类风湿因子、ANA、ANCA和抗瓜氨酸蛋白抗体[164,170,174]。值得注意的是,SLE的标志性抗体(抗dsDNA抗体)在COPA患者中并不存在[167]。此外,约一半的有症状患者会出现肾脏受累,表现为狼疮样肾炎和IgA肾病[164,167,169,175]。肾脏病理可见新月体性肾小球肾炎、膜性肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化、免疫复合物沉积等病理改变[175]。由于慢性肺病进展,部分COPA患者可能发展为严重的肺纤维化和终末期呼吸衰竭,已有数例患者接受了肺移植[169,170,176]。同样,慢性肾脏病变,如肾小球肾炎和蛋白尿也可能导致肾功能衰竭,文献报道已有2例患者接受了肾移植[164,175]。 关于COPA基因突变如何导致自身炎症性疾病和IFN-I过度表达,目前研究认为,ER应激和STING信号通路失调是主要机制。COPA是COPI的一个亚基,负责识别并介导从高尔基体到ER的逆向运输[166,177]。Watkins等的早期研究发现,COPA综合征患者的样本中未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)和ER应激显著增加,表明逆向运输功能受损[164]。随后的研究表明,这种ER应激导致T细胞胸腺选择异常,使得患者体内自身反应性T细胞增多而调节性T细胞减少,这与患者体内检测到的多种自身抗体一致[178]。此外,PBMC中IFN及ISG的表达显著上调[171,179],这些基因的上调,以及DAH、ILD和关节受累的表现与SAVI相似[141]。由于SAVI是由STING功能获得性突变引起的,研究人员进一步探讨了COPA与STING的关系。研究发现,STING在静息状态下位于ER,激活后转移至高尔基体,并在失活后返回ER[180,181]。三个独立研究团队均发现,COPA突变破坏了STING与COPA的相互作用,导致STING无法从高尔基体逆向转运回ER,从而维持其持续激活状态,促进下游信号转导[126,182,183]。这些发现表明,COPA通过影响先天性和适应性免疫的多个环节,最终导致自身免疫反应的发生。 目前,COPA综合征的治疗主要依赖糖皮质激素和免疫抑制剂[如改善病情抗风湿药(disease-mod-ifying antirheumatic drug,DMARD)和(或)生物制剂][167]。尽管这些免疫抑制方案在部分患者中显示出一定疗效,但随着COPA与STING信号通路关系的阐明,针对JAK-STAT通路的下游抑制剂(如JAK抑制剂)逐渐成为研究热点,可能为患者提供新的治疗选择[174,179]。 (四)椎体软骨发育不良伴免疫调节异常 椎体软骨发育不良伴免疫调节异常(spondyloen-chondrodysplasia,SPENCD)是一种罕见的骨骼发育异常疾病,常伴随多种神经系统表现(如痉挛、发育迟缓和颅内钙化)、免疫系统失调。免疫失调的表现包括联合免疫缺陷和自身免疫反应,其症状与SLE有重叠,部分患者甚至符合ACR的SLE分类标准。 研究发现,其致病基因是ACP5,该基因编码TRAP O两个独立的研究团队在SPENCD患者中鉴定出ACP5基因的纯合或复合杂合突变,并发现这些患者血清中IFN活性显著升高和全血IFN-I特征[184,185]。SPENCD的免疫失调是由TRAP酶活性丧失引起。An等进一步研究发现,骨桥蛋白(osteopon-tin,OPN)是TRAP的作用靶点,两者在人类巨噬细胞和树突状细胞中共定位。当TRAP表达降低时,OPN的丝氨酸磷酸化水平增加,导致IRF7和p65的核转位增强,从而促进IFN-a的表达[186]。此外,OPN缺陷或表达降低会增加小鼠对病毒感染的易感性,表明OPN在抗病毒免疫中起重要作用。有趣的是,OPN还被发现与TRAF3相互作用并稳定TRAF3蛋白。TRAF3是一种适配蛋白,能够直接与MAVS相互作用,从而参与dsRNA诱导的IFNβ[187]。因此,当OPN磷酸化水平升高时,TRAF3的稳定性增强,进而促进RNA传感通路下游的IFN反应[188]。此外,OPN还被证明在树突状细胞中调节TLR9下游的IFN-诱导。在SLE患者中也观察到了ACP5基因的杂合错义突变,提示ACP5功能失调可能在SLE的发病机制中起一定作用[189]。此外,OPN的血浆水平被发现与SLE患者的器官损伤风险相关,表明其可能作为SLE病情评估的生物标志物[190]。 三、单基因系统性红斑狼疮的启示 单基因IFN介导的疾病(如AGS)患者的SLE样表型,以及下一代测序技术的广泛应用,推动了单基因SLE的发现。与干扰素病类似,单基因SLE通常为儿童期发病的SLE或家族性SLE。迄今为止,已鉴定的单基因SLE相关基因与AGS中发现的基因高度重叠,包括TREX1、SAMHD1、RNASEH2A-C和ADAR1等。此外,补体因子和DNA降解酶的突变也被发现与单基因SLE相关。例如,在SLE患者中,TREX1基因的单核苷酸多态性被鉴定为早发性家族性冻疮样狼疮(familial chilblain lupus,FCL)的致病因素[191-195]。在早发性狼疮脑患者中也发现了TREX1的变异[195]。此外,SAMHD1基因的突变在伴或不伴有CNS血管受累的FCL患者中也有报道[196]。对600名SLE患者的RNASEH2A-C基因测序研究发现了18个变异,携带这些突变的患者表现出皮肤受累、光敏性、关节炎、淋巴细胞减少和自身抗体形成等典型症状[197]。从临床表型来看,皮肤和中枢神经系统受累是单基因狼疮的关键表现,这些症状与RNA/DNA传感通路相关基因的突变密切相关(图6 2)。 (—)紫外线敏感性与cGAS-STING 这一发现与cGAS-STING通路参与皮肤型红斑狼疮的研究相吻合,尤其是紫外线(ultraviolet,UV)诱导的皮肤IFN-I反应及其系统性影响。An及其团队的研究显示,SLE患者的PBMC中cGAS的表达显著高于健康对照组。此外,15%的SLE患者血清中可检测到cGAMP,而在健康对照(healthy control,HC)或类风湿关节炎患者中未检测到[198,199]。UVB暴露会导致皮肤DNA氧化损伤,并积累8-OH-dG病变[200,201]。研究表明,单次UVB照射健康人类皮肤可显著增强IFN-I信号,表明UVB暴露是皮肤中IFN-I激活的重要来源。在小鼠实验中,单次UVB照射不仅增加了皮肤中ISG的表达,还导致外周血细胞和肾组织中ISG表达升高,这提示皮肤UVB暴露可能引发系统性炎症反应。这些反应依赖于cGAS的活性[202]。此外,UVB会促使中性粒细胞从皮肤迁移至肾脏,这直接证明了紫外线引发的皮肤炎症与肾脏损伤之间的关联[203]。此外,DNA修复酶Ogg1在修复UVB暴露后皮肤中形成的8-OH-dG DNA损伤中起关键作用。在IFN诱导的SLE小鼠模型(如降植烷诱导模型)中,OGG1的缺失会加速皮肤炎症的进展。值得注意的是,与未受累区域相比,皮肤型红斑狼疮患者病变区域的OGG1表达显著降低,这表明OGG1的减少可能通过增强局部IFN反应进一步加剧皮肤病变[204]。 图6-2 RNA/DNA传感与系统性红斑狼疮(SLE) 概述RNA/DNA传感通路中与SLE相关的常见调控因子(红色标注),以及针对SLE和干扰素病的潜在治疗靶点(红色三角形标识)(图片由BioRender.com制作) (二)补体蛋白缺陷导致的单基因系统性红斑狼疮 补体缺陷的临床表现通常为早发性SLE,并伴有肾脏受累和对某些感染的易感性增加。补体在清除死亡细胞(包括红细胞)中起重要作用,其机制是通过C1与IgG、IgM结合识别抗体抗原复合物。一旦结合,C1q被激活,引发一系列级联反应,导致C4裂解为C4a和C4b,C3裂解释放C3b形成C5转化酶,进而驱动膜攻击复合物(membrane attack complex,MAC)的组装[205]。补体经典途径早期成分的缺陷与SLE的遗传关联性极强[205,206](表6-2)。补体缺陷与IFN-I上调及SLE之间的关联机制尚不明确,但可能源于对潜在免疫刺激性/免疫原性死亡细胞碎片(尤其是核酸)的清除缺陷。大多数病例表现为早发性疾病,中位发病年龄为6岁。 C1q缺陷虽然罕见,但却是目前已知的SLE进展的最强风险因素。C1q等位基因的突变会导致C1q蛋白的完全缺失或表达减少。C1q缺陷患者通常表现为皮肤和肾脏受累,较少出现神经精神症状[207]。由于C1q在调节凋亡碎片摄取和清除自身抗原中的关键作用,C1q缺陷小鼠表现出凋亡小体清除能力受损的现象并不令人意外[208]。Clq还被证明在体外通过抑制浆细胞样树突状细胞的功能负向调节PBMC和单核细胞的IFN-u产生,表明C1q可能直接参与IFN生成的调控[209]。由于C1q对pDC的抑制作用,C1q缺陷患者的IFN-I表达也显著增加[210]。C1r/C1s联合缺陷极为罕见,通常为共同遗传[211].C4完全纯合缺陷虽然极其罕见,但也与SLE密切相关[205,212]。这一现象在非遗传性SLE中同样得到印证:C4低拷贝数增加SLE易感性,而高拷贝数则具有保护作用[213,214]。尽管C2缺陷是普通人群中最常见的补体缺陷,但仅有10%的C2缺陷个体会进展为SLE。然而,C2的多态性与该蛋白的异常剪接形式与散发性SLE相关,提示C2在SLE保护中的作用可能被低估[215] DNAse1L3的功能丧失突变会导致单基因SLE,凸显了清除凋亡碎片(尤其是免疫刺激性DNA)的重要性。患者通常表现为ANA阳性、抗dsDNA抗体阳性和低补体血症[216]。此外,与DNASE1L3同源的DNASE1外切酶突变也可导致单基因SLE,并且DNASE1的多态性与散发性SLE相关[217,218]。DNASE1缺陷小鼠会发展出SLE样表型,进一步证明清除外源性RNA/DNA对预防疾病的重要性[219]。DNASE2突变在3名患有严重自身免疫和IFN-I病的儿童中被报道,尽管这些病例未达到SLE的诊断标准[220]。值得注意的是,研究显示DNASE2缺陷小鼠的骨骼异常与STING激活相关[221],进一步强调了这些通路在IFN介导自身免疫病中的重要性。 四、RNA/DNA传感在单基因自身免疫疾病中的治疗意义及未来方向 基于目前对单基因自身免疫和自身炎症性疾病分子缺陷机制的理解,以及IFN-I及其相关通路在疾病发生中的关键作用,靶向核酸传感途径或IFN-I受体复合物信号通路的治疗策略具有重要价值。具体疾病的治疗靶点选择需依据突变基因在通路中的定位,例如,突变基因位于cGAS-STING通路或IFN-I受体的上游[26](图6-2),目前SLE的常规治疗药物(如羟氯喹)已被证实可部分抑制这些通路[222,223]。近年来,针对cGAS的小分子抑制剂研究取得进展。Lama团队通过高通量筛选和靶向药物化学手段,成功开发出可有效抑制人源cGAS活性的小分子化合物,并在人巨噬细胞模型中验证了其疗效[224]。此外,靶向cGAS活性位点的其他小分子已在小鼠模型中完成测试,多家制药企业正积极推进相关疗法的研发[26,223]。另一项潜在策略基于cGAS的亚细胞定位调控,研究显示,将cGAS锚定于细胞质膜可促使其与胞质DNA相互作用并触发后续激活过程[225-227]。然而,这类研究成果尚未在人类疾病治疗中实现临床转化。自发现IFN在SLE发病机制中的关键作用后,靶向IFNAR复合物始终是研究热点。其中,单克隆抗体阿鲁尼单抗在中至重度SLE患者中展现出疗效,并已获得美国FDA批准用于临床治疗[150-163]。需要指出的是,目前尚无阿鲁尼单抗应用于干扰素病或单基因SLE治疗的相关报道。针对IFNAR下游JAK-STAT通路的干预策略同样备受关注[228],其优势在于可采用小分子抑制剂而非生物制剂。不同类型的JAK抑制剂可特异性靶向特定JAK组合[229]。以已获批用于COVID-19治疗的巴瑞替尼为例[230],该药物选择性抑制JAK1和JAK2。多项研究显示,包括巴瑞替尼和芦可替尼在内的多种JAK抑制剂对AGS[232,233]、SAVI[146,149]及COPA[174,179]等干扰素病具有不同程度疗效[231]。尽管巴瑞替尼在SLE的早期临床试验中显现出一定潜力[234-237],但因Ⅲ期试验中缺乏明确的患者获益证据,已被终止[238]◇更具选择性的JAK抑制剂(如JAK3特异性抑制剂托法替布和TYK2特异性抑制剂氘可来昔替尼[239,240])可能在SLE及单基因自身免疫病治疗中更具优势。这些药物已在SLE的I期a/b和II期临床试验中取得积极的结果。总体而言,随着对单基因及多基因自身免疫疾病分子机制的深入解析,针对RNA/DNA传感通路和IFN依赖性通路的创新疗法有望实现精准化、个性化的临床应用。 END 声明：本文为原创文章，作者博医德，版权归原作者所有，仅用于学习交流，未经授权禁止转载。 版权及免责声明 此链接由网友用户发布，文章版权归原作者所有，内容为作者个人观点，并不代表本网站赞同其观点和对其真实性负责，也不构成任何投资及应用建议。如涉及作品内容、版权和其它问题，请与本网联系，我们将在第一时间删除内容！ 点击下方名片  快速关注我们 点击下方LOGO  进店购买图书