CCN1

NORTH CHICAGO, Ill., May 1, 2025 /PRNewswire/ -- BLR Bio, a biotechnology company in Rosalind Franklin University's Helix 51 incubator, announced new data on its novel therapy for systemic sclerosis and lung fibrosis at the British Society for Rheumatology (BSR) Annual Conference this week in Manchester, UK. BLR Bio CEO and CSO Bruce Riser, a renowned expert in fibrotic diseases, pictured in his lab at Rosalind Franklin University's Helix 51 biomedical incubator. Interstitial Lung Disease (ILD) is a devastating disorder, encompassing a group of chronic lung conditions that affect the tissue between the air sacs in the lungs. ILD conditions can include Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), which can result from systemic sclerosis. The estimated prevalence in the United States is 654,852, according to a February 2024 publication in the journal CHEST. "These patients are in urgent need of a therapy that can halt or reverse this disease without the threat of serious side effects," said BLR Bio CEO and CSO Dr. Bruce Riser. In the new study, presented by Dr. Andrew Leask at the University of Saskatchewan in Canada, BLR 200, the company's lead compound, demonstrated the ability to reduce key disease tissue markers for fibrotic lung disease. Reductions were shown in Ashcroft scores, collagen levels, and both fibronectin-1 (FN-1) and profibrotic CCN4, signaling molecules involved in the development of scar tissue. Dr. Leask is a leading expert in fibrosis and CCN proteins and a long-term collaborator with BLR Bio. "Our data shows the reductions in Ashcroft scores and collagen levels appear to be more pronounced than those seen with other therapies on the market and in development," Dr. Riser said. "Combined with prior observations modeling scleroderma skin fibrosis, BLR-200 has shown the potential to address both skin and lung fibrosis. It appears to be the only drug in development that reduces expression of all three CCN proteins — CCN1, CCN2, CCN4 — that play a crucial role in the activation of fibroblast cells critical for initiating and maintaining fibrosis." Dr. Joseph DiMario, RFU Interim VP for Research, noted that BLR Bio was one of the first tenants of Helix 51. "We are very pleased to see the progress the company is making toward the development of life-changing medicines," he said. About Rosalind Franklin University Rosalind Franklin University of Medicine and Science embodies the spirit of inquiry and excellence modeled by its namesake Dr. Rosalind Franklin, whose Photo 51 was crucial to solving the structure of DNA. Recognized for its research in areas including neuroscience, brain-related diseases, inherited disorders, diabetes, obesity, and gait and balance, RFU encompasses the Chicago Medical School, College of Health Professions, College of Nursing, College of Pharmacy, School of Graduate and Postdoctoral Studies and the Dr. William M. Scholl College of Podiatric Medicine. Learn more at rosalindfranklin.edu. About BLR Bio Learn more at blrbio.com. Office of Marketing and Communications [email protected] SOURCE Rosalind Franklin University of Medicine and Science WANT YOUR COMPANY'S NEWS FEATURED ON PRNEWSWIRE.COM? 440k+ Newsrooms & Influencers 9k+ Digital Media Outlets 270k+ Journalists Opted In GET STARTED

【导读】 人们对可逆性耐药现象的认识有限。这种现象通常与肿瘤细胞的基因改变无关。 4月15日，中山大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“CCN1 is a therapeutic target upregulated in EML4-ALK mutant lung adenocarcinoma reversibly resistant to alectinib”，本研究中，研究人员通过使用阿来替尼诱导 EML4-ALK 突变型肺癌细胞产生可逆性耐药状态。通过在可逆性耐药细胞系中进行 RNA 测序以检测转录谱的变化，研究人员发现阿来替尼撤药和重复给药后 CCN1 发生了显著变化。靶向 CCN1 可抑制肿瘤细胞增殖和血管生成，并恢复可逆性耐药细胞对阿来替尼的敏感性。进一步的研究表明，CCN1 可通过影响 AKT 磷酸化来影响 VEGFA 的表达，而 NF-κB 的变化会影响 CCN1-AKT-VEGFA 通路的激活。 抑制 NF-κB 或 CCN1 受体可提高对阿来替尼的敏感性，这进一步表明 NF-κB 和 CCN1 可能在克服可逆性耐药中发挥关键作用。 https://www.nature.com/articles/s41419-025-07601-4#Sec20 研究背景 01 肺癌是全球癌症死亡的首要原因。非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的 85%，其致癌驱动基因改变的发生率很高。在过去的二十年里，致癌驱动基因改变的发现以及匹配的分子靶向疗法的发展，使得非小细胞肺癌的死亡率大幅降低。在各种肿瘤类型中已发现多种 ALK 基因改变，包括 ALK 融合、点突变和扩增。致癌的 ALK 可通过 ALK 融合在几种癌症中被激活，如非小细胞肺癌、间变性大细胞淋巴瘤（ALCL），也可通过点突变在神经母细胞瘤和间变性甲状腺癌中被激活。此外，ALK 扩增作为不良预后因素在某些癌症中也有报道。 为阐明获得性耐药的机制以开发后续疗法，研究人员投入了大量精力。ALK 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的耐药机制可分为“靶向耐药”以及“脱靶耐药”。尽管对耐药机制的理解有所提高，但对于获得性耐药演变过程中发生的变化仍知之甚少。先前的研究在临床环境中报道了“可逆耐药现象”，表现为一些对靶向药物耐药的患者在治疗中断一段时间后可恢复敏感性。这种可逆转的“可逆耐药现象”可能表明由于非基因组机制导致的不完全耐药状态。对可逆耐药的研究无疑将促进对耐药转化的更好理解，并优化临床用药。 CCN1 通过 AKT-VEGFA 通路影响肿瘤细胞 02 为了探究 H3122 AR 细胞中潜在的调控机制，研究人员进行了 CCN1 敲低实验。为排除 ALK 的影响，研究人员还检测了相关蛋白。研究结果表明，CCN1 可以独立于 ALK 调节 AKT 磷酸化的激活。结合 CCN1 敲低后血管生成活性受到抑制以及 VEGFA 水平降低的情况，研究人员推测 CCN1 可能通过调节 VEGFA 来影响血管形成。在 H3122 AR 中过表达 CCN1 也诱导了磷酸化 AKT 和 VEGFA 的表达，支持了其调节功能。然而，CCN1 的过表达并未赋予 H3122 AR 对阿来替尼的耐药性，这表明 H3122 AR 中的耐药机制较为复杂。为了探究 AKT 和 VEGFA 之间的调控关系，研究人员使用了 AKT 抑制剂 MK2206 2HCI 来抑制 AKT 的磷酸化，这导致 VEGFA 显著降低，表明 VEGFA 可能受 AKT 表达的调控。综上所述，研究人员发现，在 H3122 AR 中，CCN1 可通过影响 AKT 的磷酸化水平来影响 VEGFA 的表达。尽管 CCN1 的敲低能够提高对阿来替尼的敏感性，但 CCN1 的过表达并未导致阿来替尼耐药性，这表明潜在的耐药机制较为复杂，CCN1 可能是一个潜在的治疗靶点。 CCN1 通过 AKT-VEGFA 通路影响肿瘤细胞 结论 03 总之，本研究首次表明，CCN1 在调节肺癌细胞的可逆耐药状态方面发挥着重要作用。抑制 NF-κB 或 CCN1 受体能够提高对阿来替尼的敏感性，这表明有前景的联合靶点值得进一步研究。 参考资料： https://www.nature.com/articles/s41419-025-07601-4#Sec20 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 微信号：zhuanhuayixue 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 线上｜2025年4月23日14:00 ▶ "AI驱动的功能基因组学研究——技术突破与前沿应用" 网络研讨会 🕓 线上｜2025年4月24日19:00-21:00 ▶ "解码生命多维密码：组学技术融合如何构建精准医学未来" 对话分享栏目 🕓 浙江｜2025年5月9日 ▶ 首届精准医学国际学术研讨会暨队列研究先锋计划颁奖仪式 🕓 上海｜2025年6月12-15日 ▶ 第七届上海国际癌症大会暨第十八届全国医学生物技术研讨会暨第六届中德双边论坛 🕓 上海｜2025年7月17-18日 ▶ 第四届长三角体外诊断产业高峰论坛 🕓 北京｜2025年9月19-20日 ▶ 第六届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会 🕓 上海｜2025年11月14-15日 ▶ 第二届中国类器官转化医学大会 点击对应文字 查看详情

2025年2月19日，石药集团宣布将以1500万美元首付款，总计最高不超过12.25亿美元的里程碑付款，将其ROR1 ADC药物SYS6005的多个地区海外权益授权给Radiance Biopharma。 SYS6005是一款单克隆抗体药物偶联物，可与肿瘤表面的特异性受体结合，通过内吞作用进入细胞并释放毒素，达到杀伤肿瘤细胞的作用。临床前研究显示，SYS6005对多种癌症均有较好的抗肿瘤作用。这项重磅授权合作直接让ROR1站在了聚光灯之下。 ROR1靶点简介 受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（Receptor Tyrosine Kinase-Like Orphan Receptor 1, ROR1）是ROR受体家族（ROR1和ROR2）成员，属于受体酪氨酸激酶（RTK）超家族。其结构可分为三个主要区域：胞外区（Extracellular Domain, ECD） 、跨膜区（Transmembrane Domain, TM） 、胞内区（Intracellular Domain, ICD）。 注：其结构包括胞外免疫球蛋白样结构域、富含半胱氨酸的Frizzled样结构域；跨膜结构域；胞内酪氨酸激酶样结构域（无典型激酶活性）、两个富含丝氨酸/苏氨酸的结构域和一个富含脯氨酸的结构域。 ROR1在胚胎发育中发挥关键作用，参与细胞迁移、极化和组织形成，但在正常成人组织中几乎不表达。然而，研究发现，ROR1在多种恶性肿瘤中异常高表达，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和黑色素瘤等，使其成为肿瘤靶向治疗的潜力靶点。ROR1的异常表达与肿瘤细胞存活、增殖、侵袭和耐药性密切相关。 ROR1的信号传导机制 ROR1的信号通路复杂，主要通过与Wnt配体、其他受体或适配蛋白相互作用，激活下游信号网络： 01 Wnt5a/ROR1非经典通路 ROR1是Wnt5a的主要受体之一，与Wnt5a结合后，可形成ROR1/ROR2异源二聚体或同源二聚体，激活非经典Wnt信号通路。下游信号包括： Rho GTPase家族（如Rac1、Cdc42）：调控细胞骨架重组，促进肿瘤细胞迁移和侵袭。 PI3K/AKT/mTOR通路：抑制细胞凋亡，增强细胞存活。 MAPK通路：促进细胞增殖。 02 与EGFR/HER2协同作用 在乳腺癌和肺癌中，ROR1与EGFR或HER2形成复合物，增强其磷酸化水平，激活下游ERK和AKT信号，导致靶向治疗（如EGFR抑制剂）耐药。 03 Hippo-YAP通路调控 ROR1通过抑制LATS1/2激酶活性，阻止YAP磷酸化，促进YAP入核并激活促增殖基因（如CTGF、CYR61）。 04 免疫调节功能 ROR1可诱导肿瘤微环境中免疫抑制性细胞因子（如IL-6、TGF-β）的分泌，抑制T细胞活性，促进免疫逃逸。 注：WNT 与 FZD 结构域的结合会触发下游信号，通过抑制程序性细胞死亡来支持增殖、刺激迁移和肿瘤发展。靶向疗法，例如 CAR T、BiTE、mAb 和其他化合物与 ROR1 的外部亚基结合，并进一步抑制控制肿瘤细胞存活、增殖、迁移和发展的关键信号通路。 ROR1靶点药物进展 ROR1靶点因其在多种癌症中的高表达和与肿瘤恶性程度及预后不良的关联，被认为是肿瘤药研发的潜力靶点。 目前全球药企针对该靶点已开发出多款新药。ROR1靶点药物涵盖单双抗、多抗、ADC、CAR-T多个技术路线，但推进到临床阶段的ROR1药物并不算多，其中Zilovertamab和Zilovertamab vedotin进展较快均已进入临床3期。 01 单抗类药物的临床进展最为快速 Oncternal Therapeutics研发的Cirmtuzumab是一款靶向ROR1的人源化单克隆抗体。经过临床试验评估，在 CLL 患者中，这些试验表明肿瘤细胞数量减少，并且发现 cirmtuzumab 在靶向 ROR1 方面安全有效。目前，Cirmtuzumab与伊布替尼联用治疗慢性淋巴白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）的临床试验正处于Ⅰ/Ⅱ期阶段，与多西他赛联用治疗转移性乳腺癌的Ⅰ期试验也在进行患者招募。根据目前的文献，这种联合疗法显示出作为 B 细胞淋巴系统恶性肿瘤有希望的治疗选择的潜力。 02 ADC赛道最为热闹，2020年爆发三起大额BD （1）2020年10月29日，基石药业则通过支付1000万美元的预付款，以及最高可达3.53亿美元的里程碑付款和额外的分级特许权使用费，成功引进了韩国生物制药公司LCB研发的ROR1靶向ADC药物LCB71。 （2）11月5日，默沙东宣布以27.5亿美元收购VelosBio，将其核心产品ROR1ADC药物VLS-101纳入囊中。 （3）仅一个月之后，勃林格殷格翰又宣布将以14.3亿美元（11.8亿欧元）收购NBE-Therapeutics。其收购重点在于获得后者研发的一款名为NBE-002的ROR1 ADC。 层层筛选过后，只有ADC药物开发ROR1靶点取得了突破。2024年年底，默沙东公布了ROR1 ADC药物MK-2140的2期临床数据，共36名患者中初治弥漫大B细胞淋巴瘤患者，经MK-2140联用方案治疗后，客观缓解率不同剂量组分别达到100%、93.3%和100%。ROR1药物自此迎来曙光。  2024年2月14日，石药集团在CDE药物临床试验登记与信息公示平台网站上，登记了一项ROR1 ADC药物SYS6005，在多种晚期恶性肿瘤中患者中，启动I期临床试验CTR20250511。2025年2月19日，石药集团宣布将以1500万美元首付款，总计最高不超过12.25亿美元的里程碑付款，将其ROR1 ADC药物SYS6005的多个地区海外权益授权给Radiance Biopharma。 03 CAR-T细胞治疗也是近年来研究的热点之一 ROR1作为CAR-T细胞治疗的新靶点，已经在多项临床试验中展现出令人鼓舞的初步结果。 例如，一项针对复发/难治性（R/R）侵袭性B细胞恶性肿瘤患者的1/2期、单臂、开放标签、多中心研究（ONCT-808-101）显示，ROR1 CAR-T细胞治疗在部分患者中实现了完全代谢缓解（CMR）或部分缓解（PR）。尽管在部分患者中出现了血细胞计数下降、肺炎等不良事件，但整体而言，ROR1 CAR-T细胞治疗在临床试验中展现出了良好的安全性和抗肿瘤活性。 总结 综上所述，作为一种极具前景的广谱抗癌靶点，ROR1的相关临床研究已经取得了令人瞩目的进展。目前，针对ROR1的单克隆抗体、CAR-T细胞疗法以及抗体偶联药物（ADC）等多种药物形式的研究正蓬勃发展，为肿瘤治疗开辟了新的途径。随着研究的不断深入和技术的持续创新，ROR1靶点在临床上的应用前景将更加广阔，有望为癌症患者带来更有效的治疗选择。 吉满生物根据市场需求和研究现状，推出稳定表达细胞系以及阳性对照抗体，可用于ROR1相关药物的体外效果评价，助力药物临床申报。 吉满生物 开拓靶向治疗新纪元，赋能全球药物研发，作为生物医药领域的技术先锋，吉满生物始终聚焦药物靶点开发核心环节，构建了覆盖基因编辑细胞模型、高活性蛋白及特异性抗体的全链条研发平台。 针对ROR1靶点治疗领域的技术瓶颈，我们已成功构建包含人源化、小鼠及灵长类等多物种的ROR1稳定表达细胞系，并同步开发出配套的参照抗体，形成从靶点验证到药效评估的一站式解决方案。 吉满生物依托自主知识产权的细胞工程平台、抗体和蛋白表达系统，我们成功的缩减了靶点开发周期，助力创新药企快速突破临床前研究阶段。 产品列表 数据展示 GM-C19169  Cynomolgus_ROR1 CHO-K1 Cell Line使用Anti-ROR1 hIgG1 Antibody(Zilovertamab/Cirmtuzumab) 流式验证结果 GM-C24550  H_ROR1 HEK-293 Cell Line使用Anti-ROR1 hIgG1 Antibody(Zilovertamab/Cirmtuzumab) 流式验证结果 GM-C24586  Cynomolgus_ROR1 CHO-K1 Cell Line使用Anti-ROR1 hIgG1 Antibody(Zilovertamab/Cirmtuzumab) 流式验证结果 联系我们 吉满生物(Genomeditech)成立于2011年，是专业从事生物科技服务和前沿技术研发的高新技术企业。吉满生物专注为生物药开发赋能，自主创立了国内知名的细胞系品牌-DDXCELL，目前已布局近400个热门靶向药靶点，超1000株现货单克隆细胞系，涵盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域，做到进口细胞的国产替代。此外，吉满生物还可在药物研发进程中提供一系列抗体、蛋白产品，旨在为客户提供高效的研发工具和解决方案! 扫码咨询 扫码找现货