CBX4

点击蓝字 关注我们 【导读】 癌症干细胞（CSCs）是胶质母细胞瘤治疗耐药和复发的重要因素。CBX7能够抑制多种肿瘤的进展，但其对胶质母细胞瘤细胞干性特征的影响尚不明确。 2月23日，南京医科大学/香港大学/悉尼大学研究人员合作共同在期刊《Cell Death Discovery》上发表了研究论文，题为“Chromobox protein homolog 7 suppresses the stem-like phenotype of glioblastoma cells by regulating the myosin heavy chain 9-NF-κB signaling pathway”，本研究表明，CBX7 在抑制胶质母细胞瘤的干细胞样表型方面发挥着关键作用。在本研究中，通过生物信息学分析，研究人员发现 CBX7 是胶质母细胞瘤中 CBX 家族下调最显著的成员，并且与胶质母细胞瘤细胞的干细胞样表型密切相关。此外，研究人员证明在胶质母细胞瘤细胞中过表达 MYH9 可逆转 CBX7 对胶质母细胞瘤细胞迁移、增殖、侵袭和干性的抑制作用。 总之，CBX7 通过抑制胶质母细胞瘤的干细胞样特性发挥肿瘤抑制作用。CBX7-MYH9-NF-κB 信号轴可能成为胶质母细胞瘤的潜在治疗靶点。 https://www.nature.com/articles/s41420-025-02362-7 01 研究背景 胶质母细胞瘤是一种高度侵袭性且致命的脑肿瘤，预后不良且治疗选择有限。胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）是胶质母细胞瘤具有顽强生命力和易复发的关键所在，这是一种能够自我更新、分化并抵抗常规疗法的细胞亚群。了解调控 GSC 特性的机制对于开发有效的胶质母细胞瘤治疗方法至关重要。 CBX蛋白家族是PRC1的重要组成部分，在调节干细胞身份和功能方面发挥着关键作用。CBX2 已被证明通过调节磷脂酰肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B 信号通路增强胶质母细胞瘤的球体形成能力。CBX4 通过抑制干细胞激活的 SUMO 化作用维持人表皮干细胞的缓慢分裂、未分化状态。此外，CBX5 调节肺癌细胞的干细胞样表型，可作为肺癌的预后标志物，还在内皮祖细胞向内皮细胞分化过程中发挥关键作用。CBX7 不仅能诱导多能干细胞的生成，还能通过经典和非经典途径促进造血干细胞和祖细胞的自我更新。最后，CBX8 促进肝细胞癌的干细胞样表型。总之，CBX 家族在肿瘤干细胞的生物学调控中发挥着关键作用。 02 CBX7 在体内抑制肿瘤细胞的生长 为了确定 CBX7 在人类胶质母细胞瘤中的重要性，研究人员采用三维培养法从患者来源的胶质母细胞瘤组织中分离出原代细胞。第二代三维培养物用于异种移植模型及后续分析。为了评估 CBX7 与胶质母细胞瘤肿瘤发生之间的相关性，研究人员将第二代三维培养物皮下植入裸鼠体内，并通过 PCR 测定皮下肿瘤中 CBX7 mRNA 的表达。研究人员发现这些细胞中 CBX7 mRNA 的表达水平与肿瘤体积呈一定程度的负相关；CBX7 表达较高的异种移植物生长速度比 CBX7 表达较低的异种移植物慢，这表明较高的 CBX7 水平与较低的肿瘤发生性相关。研究人员进一步分析了由 G1 和 G2 细胞衍生的皮下肿瘤的冷冻切片，对其进行增殖标志物染色，发现 CBX7 表达较高的肿瘤增殖能力较低。随后，研究人员将过表达 CBX7 的细胞注射到裸鼠腋窝，观察到 CBX7 过表达组的肿瘤体积和大小显著减小。为了进一步在体内验证 CBX7 的肿瘤抑制作用，研究人员进行了颅内异种移植瘤生长实验。结果表明，CBX7 过表达显著抑制颅内肿瘤的发展。此外，对脑切片进行苏木精 - 伊红（H&E）染色并进行体积测量，证实 CBX7 过表达组的颅内肿瘤明显较小 。总之，这些数据支持 CBX7 在体内的肿瘤抑制功能。 参考资料： https://www.nature.com/articles/s41420-025-02362-7 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 全国｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会 🕓 上海｜2025年02月28日-03月01日 ▶ 第四届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛 点击对应文字 查看详情

中国科学院和和解放军空军医学中心的研究人员最近报道，间充质干细胞在体内外都有很明显的抗衰老功能。衰老是一种自然的、多因素的现象，与多种人类疾病有关。间充质干细胞在组织修复、心血管疾病和脑缺血损伤等临床医学领域具有巨大的前景。本研究的目的是探讨骨髓间充质干细胞在改善衰老细胞状况、修复衰老组织和器官以及延长老年小鼠寿命方面的作用。50多年前，Leonard Hayflick和Paul Moorhead报道了正常人类成纤维细胞的有限增殖能力，他们将这种现象定义为“细胞衰老”，并推测这可能是衰老的根本原因。几十年来，了解衰老以及衰老过程中限制寿命的机制一直是生物学家面临的挑战。所提出的有助于衰老过程和年龄相关疾病发展的机制包括DNA损伤、基因和非编码RNA表达的改变、氧化应激、遗传毒性和端粒缩短的发生率。间充质干细胞最初被称为成骨前体细胞，由Friedenstein等人于1976年首次报道。后来Caplan发现MSCs具有分化多种细胞的潜力，并将其命名为间充质干细胞（MSCs）。间充质干细胞主要分布在结缔组织和器官间质中，尤其是在骨髓中。它们具有免疫调节能力。此外，MSCs易于分离培养，无或低水平的免疫排斥反应，在组织损伤修复方面具有优势，包括肺纤维化、脊髓损伤和视神经损伤，也被用于抗衰老。但尚未对骨髓间充质干细胞在治疗衰老和衰老相关疾病中的作用进行系统研究。这项研究是在体外和体内进行的。使用间充质干细胞干预由D-半乳糖诱导的IMR-90衰老细胞，缓解各种器官的衰老和延长衰老小鼠的寿命。 D-半乳糖诱导细胞衰老，伴随炎症因子白细胞介素6（IL6）的表达上调，以及转化生长因子（TGFβ1）和生长分化因子（GDF11）等几种生长因子的表达下调。将老化细胞与间充质干细胞共培养48小时后，D-半乳糖诱导以上衰老现象得到逆转。此外，与老化细胞相比，MSC处理增加了线粒体的数量和端粒长度。同样，在老年小鼠中，MSC治疗后与衰老相关的症状得到改善：小鼠毛发变得有光泽和浓密，膀胱过度活动的症状得到缓解。苏木精-伊红（H&E）和Masson三色染色显示，皮肤、膀胱、肝脏和肺部的组织病理学变化明显改善。为了研究骨髓间充质干细胞对衰老细胞的影响，通过D-gal诱导建立了IMR-90细胞衰老模型，并分离和制备了BMSC、棕色脂肪间充质造血干细胞（BAMSCs）和白色脂肪间充充质造血细胞（WAMSCs）干细胞。如图1所示，与对照细胞相比，D-gal诱导的SA-β-gal阳性细胞数量显著增加（图1A、1B）。细胞倍增实验的结果显示，衰老细胞的增殖率显著低于对照细胞（图1C）。这些结果表明，衰老细胞模型已经成功建立。图1 D-半乳糖诱导IMR-90细胞衰老1接下来，研究并比较了来源于不同组织的间充质干细胞对衰老的IMR-90细胞（一种经典的衰老细胞模型）的影响。首先，在将D-半乳糖诱导的衰老细胞与MSCs共培养48小时后，检测衰老相关因子的表达。如图2A和图S2A所示，炎症因子白细胞介素-6（IL-6）在D-半乳糖诱导的衰老细胞中的表达显著高于对照组，并且所有三种类型的MSC都显著降低了IL-6表达水平的增加。与对照组相比，D-半乳糖诱导的老化细胞中TGFβ2和GDF111的表达降低。TGFβ1和GDF11表达的降低通过BAMSC和BMSC处理显著逆转；WAMSC处理仅增加TGFβ1的表达，但不增加GDF11的表达（图2B、2C和图S2B、S2C）。图2: 间充质干细胞改善D-半乳糖诱导的衰老细胞的变化众所周知，p21是衰老细胞的标志物。如图2D和图S2D所示，在D-半乳糖诱导的衰老细胞中，p21的表达水平显著上调。上调的p21水平被所有3种类型的MSCs有效抑制，表明MSCs在D-半乳糖诱导的衰老细胞中具有抗衰老功能。CBX4在维持核仁稳态以缓解衰老方面发挥着重要作用。D-半乳糖诱导的老化细胞中CBX4显著减少，而BMSCs共培养增加CBX4；然而，BAMSCs和WAMSCs处理未能逆转老化细胞中CBX4表达的降低（图2E，图S2E）。线粒体在衰老细胞中其中重要作用。ND1是一种位于线粒体中并代表线粒体数的基因。如图2F和图S2F所示，在IMR-90老化细胞中，ND1表达显著降低，MSCs处理逆转了ND1表达的降低。FOXO家族成员1、3和4与衰老有关，并参与蛋白酶体系统对短命和调节性胞质蛋白的降解。在D-gal诱导的老化细胞中，FOXO1的表达显著降低，FOXO3和FOXO4的表达增加。间充质干细胞处理能够改变D-半乳糖诱导的衰老细胞中FOXO家族成员表达水平的变化；BAMSC和WAMSC逆转了FOXO1表达的下调，BAMSC和BMSC处理降低了FOXO3和FOXO4的上调表达（图2G-2I，图S2G-S2I）。为了进一步研究和证实体内抗衰老作用，研究者在年轻和老年小鼠身上进行了实验。他们分别用MSCs和PBS治疗20个月大的小鼠（定义为老年小鼠）和6个月大（定义为年轻小鼠）。小鼠每月通过尾静脉注射两次，注射时间长达4个月。如图3A所示，与年轻小鼠相比，所有老年小鼠都表现出与年龄相关的稀疏、暗淡和灰色毛发迹象。用骨髓基质干细胞治疗4个月后，暗淡、稀疏和灰色的毛发恢复到正常状态。BMSCs治疗对老年小鼠存活率的观察表明，用BMSCs处理的老年小鼠的死亡率显著低于PBS组。在实验结束时，BMSCs治疗组小鼠的存活率为66.67%，但PBS组仅为40%（图3B）。图3C，3D显示了本研究中观察到的另一个与衰老相关的特征，膀胱过度活动。众所周知，膀胱过度活动的发生率随着年龄的增长而增加。膀胱过度活动的一个重要迹象是排尿频率显著增加。实验结果表明，老年小鼠的尿斑数（排尿频率）显著增加，但每次排尿的尿量显著减少。老年小鼠的这种现象可以通过骨髓基质干细胞治疗来逆转。图3 骨髓基质干细胞对衰老小鼠的影响。（A） 对照、衰老和骨髓基质干细胞治疗衰老小鼠的图像。（B） 使用和不使用骨髓基质干细胞治疗的老年小鼠的存活率。BMSC在20个月大时给药，观察时间长达4个月（n=15）。（C） 三组小鼠在3小时内的尿液斑点试验。（D） 三组小鼠（n=4-6）尿斑数量的统计分析。为了证实我们的上述发现，他们采集并分析了年轻和老年小鼠的不同组织，用于H&E和Masson三色染色分析。皮肤图像显示，老年小鼠的毛囊肿胀、失活、数量减少，皮下纤维也减少。在用骨髓基质干细胞治疗后，在老年小鼠的皮肤图像中观察到的所有异常现象都得到了极大的改善（图4A）。图4 骨髓基质干细胞可改善衰老小鼠的组织学变化。（A-D）对照、衰老和BMSC治疗的衰老小鼠的皮肤（A）、膀胱（B）、肝脏（C）和肺（D）的H&E和Masson三色染色图像。（E） 对照组、老龄组和老龄化BMSCs治疗组膀胱、肝脏、皮肤、心脏、脾脏、肺、肾脏和胰腺中MDA含量的测定。膀胱组织染色结果显示，与对照组相比，老年小鼠的炎症细胞浸润明显，肌肉纤维损失显著，胶原纤维等细胞外基质过剩。BMSCs治疗显著逆转了衰老小鼠膀胱的这种变化（图4B）。衰老小鼠的肝脏中有明显的炎症浸润和纤维沉积，BMSCs治疗后这些情况得到了缓解（图4C）。肺H&E染色表明，BMSCs治疗显著缓解了老年小鼠蛋白质渗出的增加，Masson三色染色显示，3组小鼠的肺中没有观察到明显的纤维沉积（图4D）。众所周知，氧化应激也与衰老密切相关。为了了解氧化应激的程度，他们检测了不同器官中脂肪酸β氧化的最终产物MDA的含量。如图4E所示，老年小鼠膀胱、皮肤、心脏、脾脏和肺部的MDA显著高于年轻小鼠。除心脏和脾脏外，BMSCs治疗显著降低了上述组织中MDA的含量。总结该研究表明，MSCs通过抑制SASP成分IL-6、改善线粒体稳态和下调p21的表达来缓解细胞衰老。此外MSCs抗衰老作用的潜在机制是维持线粒体的稳态和功能，因为MSCs增加了衰老细胞中ND1的水平，ND1代表线粒体的数量。端粒缩短被认为与衰老呈正相关。MSCs治疗的机制包括但不限于受损组织再生、免疫调节和旁分泌介质的分泌。旁分泌效应物包括可溶性细胞因子、生长因子、激素和微小RNA（miRNA）。它们通过摄取生物负载的细胞外载体（EV）和免疫介导的吞噬作用转移到靶细胞。总之，MSCs治疗在体外和体内都能有效改善衰老相关表型。其潜在机制似乎与线粒体稳态的维持、端粒长度的延长和氧化应激的减少有关。间充质干细胞移植可能是治疗衰老和衰老相关疾病的一种潜在方法，相信间充质细胞在临床治疗衰老相关疾病方面也有很大的前景。参考文献Liu Q, Song S, Song L, Bi Y, Zhu K, Qiao X, Wang H, Gao C, Cai H, Ji G. Mesenchymal stem cells alleviate aging in vitro and in vivo. Ann Transl Med. 2022 Oct;10(20):1092. doi: 10.21037/atm-22-1206. PMID: 36388801; PMCID: PMC9652517.近期热门视频更多精彩视频，尽在佰傲谷视频号，欢迎关注~本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀ 点亮在看，传递信息♥