更新于：2024-09-19

YTHDF3

更新于：2024-09-19

基本信息

别名

DF3、FLJ31657、YTH domain-containing family protein 3

+ [2]

简介

Specifically recognizes and binds N6-methyladenosine (m6A)-containing RNAs, and regulates their stability (PubMed:28106072, PubMed:28106076, PubMed:28281539, PubMed:32492408). M6A is a modification present at internal sites of mRNAs and some non-coding RNAs and plays a role in mRNA stability and processing (PubMed:22575960, PubMed:24284625, PubMed:28106072, PubMed:28281539, PubMed:32492408). Acts as a regulator of mRNA stability by promoting degradation of m6A-containing mRNAs via interaction with the CCR4-NOT complex or PAN3 (PubMed:32492408). The YTHDF paralogs (YTHDF1, YTHDF2 and YTHDF3) share m6A-containing mRNAs targets and act redundantly to mediate mRNA degradation and cellular differentiation (PubMed:28106072, PubMed:28106076, PubMed:32492408). Acts as a negative regulator of type I interferon response by down-regulating interferon-stimulated genes (ISGs) expression: acts by binding to FOXO3 mRNAs (By similarity). Binds to FOXO3 mRNAs independently of METTL3-mediated m6A modification (By similarity). Can also act as a regulator of mRNA stability in cooperation with YTHDF2 by binding to m6A-containing mRNA and promoting their degradation (PubMed:28106072). Recognizes and binds m6A-containing circular RNAs (circRNAs); circRNAs are generated through back-splicing of pre-mRNAs, a non-canonical splicing process promoted by dsRNA structures across circularizing exons (PubMed:28281539). Promotes formation of phase-separated membraneless compartments, such as P-bodies or stress granules, by undergoing liquid-liquid phase separation upon binding to mRNAs containing multiple m6A-modified residues: polymethylated mRNAs act as a multivalent scaffold for the binding of YTHDF proteins, juxtaposing their disordered regions and thereby leading to phase separation (PubMed:31388144, PubMed:31292544, PubMed:32451507). The resulting mRNA-YTHDF complexes then partition into different endogenous phase-separated membraneless compartments, such as P-bodies, stress granules or neuronal RNA granules (PubMed:31292544). May also recognize and bind N1-methyladenosine (m1A)-containing mRNAs: inhibits trophoblast invasion by binding to m1A-methylated transcripts of IGF1R, promoting their degradation (PubMed:32194978). Has some antiviral activity against HIV-1 virus: incorporated into HIV-1 particles in a nucleocapsid-dependent manner and reduces viral infectivity in the next cycle of infection (PubMed:32053707). May interfere with this early step of the viral life cycle by binding to N6-methyladenosine (m6A) modified sites on the HIV-1 RNA genome (PubMed:32053707).

关联

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2024-09-01·Journal of Hazardous Materials

Targeting m6A mRNA demethylase FTO alleviates manganese-induced cognitive memory deficits in mice

Article

作者: Chen, Yue ; Wang, Haocheng ; Wen, Yi ; Liu, Mingyue ; Deng, Yu ; Wen, Sihang ; Wang, Xinmiao ; Chen, Jingqi ; Zhang, Ke ; Fu, Zhushan ; Li, Jiashuo

Manganese (Mn) induced learning and memory deficits through mechanisms that are not fully understood. In this study, we discovered that the demethylase FTO was significantly downregulated in hippocampal neurons in an experimental a mouse model of Mn exposure. This decreased expression of FTO was associated with Mn-induced learning and memory impairments, as well as the dysfunction in synaptic plasticity and damage to regional neurons. The overexpression of FTO, or its positive modulation with agonists, provides protection against neurological damage and cognitive impairments. Mechanistically, FTO interacts synergistically with the reader YTHDF3 to facilitate the degradation of GRIN1 and GRIN3B through the m⁶A modification pathway. Additionally, Mn decreases the phosphorylation of SOX2, which specifically impairs the transcriptional regulation of FTO activity. Additionally, we found that the natural compounds artemisinin and apigenin that can bind molecularly with SOX2 and reduce Mn-induced cognitive dysfunction in mice. Our findings suggest that the SOX2-FTO-Grins axis represents a viable target for addressing Mn-induced neurotoxicity and cognitive impairments.

2024-09-01·Experimental Cell Research

YTHDF3-mediated m6A modification of NKD1 regulates hepatocellular carcinoma invasion and metastasis by activating the WNT/β-catenin signaling axis

Article

作者: Tang, Nanhong ; Chen, Lushan ; Li, Quansen ; Zhong, Fengjin ; Zhou, Ruixiang ; Wang, Lumin ; Chen, Siyan ; Xu, Zhenguo ; Song, Jun

N6-methyladenosine (m6A) alteration is an epigenetic regulator widely involved in the tumorigenicity of hepatocellular carcinoma (HCC). The role of YTH N6-methyladenosine RNA binding protein F3 (YTHDF3), an m6A reader in HCC, requires further investigation. Here, we aim to explore the biological properties of YTHDF3 in HCC and its potential mechanisms. The predictive risk model for HCC was developed by analyzing the expression of genes associated with m6A in HCC using online datasets. WB and qPCR were employed to assess YTHDF3 expression in HCC and its correlation with the disease's clinicopathological characteristics. Both in vitro and in vivo methods were utilized to evaluate the biological effects of YTHDF3 in HCC. The potential targets of YTHDF3 were identified and confirmed using RNA-seq, meRIP-seq, and linear amplification and sequencing of cDNA ends (Lace-seq). We confirmed that YTHDF3 is overexpressed in HCC. Patients with higher YTHDF3 expression had a greater risk of cancer recurrence. In both in vitro and in vivo settings, YTHDF3 boosts the migration and invasion capabilities of HCC cells. Through multi-omics research, we identified YTHDF3's downstream target genes as NKD inhibitors of the WNT signaling pathway 1 (NKD1) and the WNT/β-catenin signaling pathway. With m6A modification, YTHDF3 suppresses the transcription and translation of NKD1. Additionally, NKD1 inhibited tumor growth by blocking the WNT/β-catenin signaling pathway. The investigation found that the oncogene YTHDF3 stimulates the WNT/β-catenin signaling pathway by m6A-dependently suppressing NKD1 expression in HCC cells. Our findings suggest that YTHDF3 regulates hepatocarcinogenesis, providing fresh perspectives on potential biomarkers and therapeutic targets for HCC.

2024-08-01·Neuroscience

Alteration of N6-methyladenosine modification profiles in the neutrophilic RNAs following ischemic stroke

Article

作者: Zhao, Haiping ; Ma, Qingfeng ; Li, Xue ; Han, Ziping ; Fan, Junfen ; Luo, Yumin ; Tao, Zhen ; Zheng, Yangmin ; Wang, Rongliang ; Yan, Feng ; Li, Lingzhi ; Zhong, Liyuan

BACKGROUNDN6-methyladenosine (m6A) is one of the most extensive RNA methylation modifications in eukaryotes and participates in the pathogenesis of numerous diseases including ischemic stroke. Peripheral blood neutrophils are forerunners after ischemic brain injury and exert crucial functions. This study aims to explore the transcriptional profiles of m6A modification in neutrophils of patients with ischemic stroke.RESULTSWe found that the expression levels of m6A regulators FTO and YTHDC1 were notably decreased in the neutrophils following ischemic stroke, and FTO expression was negatively correlated with neutrophil counts and neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR). The m6A mRNA&lncRNA epigenetic transcriptome microarray identified 416 significantly upregulated and 500 significantly downregulated mRNA peaks in neutrophils of ischemic stroke patients. Moreover, 48 mRNAs and 18 lncRNAs were hypermethylated, and 115 mRNAs and 29 lncRNAs were hypomethylated after cerebral ischemia. Gene ontology (GO) analysis identified that these m6A-modified mRNAs were primarily enriched in calcium ion transport, long-term synaptic potentiation, and base-excision repair. The signaling pathways involved were EGFR tyrosine kinase inhibitor resistance, ErbB, and base excision repair signaling pathway. MeRIP-qPCR validation results showed that NRG1 and GDPD1 were significantly hypermethylated, and LIG1, CHRND, lncRNA RP11-442J17.2, and lncRNA RP11-600P1.2 were significantly hypomethylated after cerebral ischemia. Moreover, the expression levels of major m6A regulators Mettl3, Fto, Ythdf1, and Ythdf3 were obviously declined in the brain and leukocytes of post-stroke mouse models.CONCLUSIONThis study explored the RNA m6A methylation pattern in the neutrophils of ischemic stroke patients, indicating that it is an intervention target of epigenetic regulation in ischemic stroke.

项与 YTHDF3 相关的新闻（医药）

2024-07-25

·今日头条

【CTM】湖南大学张英杰团队：揭示结肠癌治疗新方法

本文为转化医学网原创，转载请注明出处作者：Jerry 导读：N-甲基腺苷(m6A)是肠癌中常见的RNA修饰。尽管其含量丰富，但m6A甲基化对肠癌中lncrna CARMN的生物学意义仍不明确，尤其是对于突变型p53的获得性功能增强。 7月22日，湖南大学张英杰研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了题为“lncRNA CARMN m6A demethylation by ALKBH5 inhibits mutant p53-driven tumour progression through miR-5683/FGF2”的研究论文，本研究中，研究人员阐明了CARMN在携带突变p53的结直肠癌患者中表达水平降低，这归因于其丰富的m6A甲基化，这在体外和体内促进了癌症的增殖、侵袭和转移。进一步的研究表明，ALKBH5作为CARMN的直接去甲基化酶，靶向477个甲基化位点，从而保留了CARMN的表达。然而，突变p53与ALKBH5启动子的相互作用阻碍了其转录，增加了CARMN上的m6A甲基化水平。随后，YTHDF2/YTHDF3识别并降解m6A修饰的CARMN。同时，过表达CARMN在体外和体内显著抑制了结直肠癌的进展。另外，研究人员鉴定出miR-5683是lncRNA CARMN的直接下游靶标，通过协同下调FGF2表达发挥抗肿瘤作用。本研究揭示了CARMN在携带突变p53的结直肠癌中的调节者和功能机制，可能为基于去甲基化的癌症诊断和治疗策略提供见解。研究表明对CARMN的m6A甲基化是导致突变p53获得性功能增强并引发结直肠癌恶性进展的关键因素，这一发现为癌症治疗提供了一种有前景的方法。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1777 研究背景 01 目前的研究表明，人类基因组中约90%被转录成RNA，但其中只有不到2%含有编码蛋白质的基因。尽管被称为“垃圾DNA”，但人类和小鼠基因组中仍有超过80%被转录成各种RNA物种，如lncRNAs（长非编码RNAs）、miRNAs（微RNAs）、siRNAs（小干扰RNAs）和piRNAs（piwi介导的RNAs）。lncRNAs的特点是长度超过200个核苷酸，没有明显的编码蛋白质的能力，在不同的生理和病理条件下，在转录、翻译和翻译后水平上发挥着关键作用。显然，尽管缺乏广泛的开放阅读框，但lncRNAs作为RNA分子发挥着关键的生理功能。lncRNAs的活性由癌症中RNA结合蛋白和miRNA介导的途径之间的复杂相互作用决定。此外，人类基因组中lncRNAs的发现和特性研究正在迅速扩大，凸显了非编码RNA生物学动态变化的景观。 CARMN(心脏中胚层增强子相关非编码RNA)是平滑肌细胞中高度丰富和进化保守的特异性长链非编码RNA。最近的研究发现，CARMN是MIR143/145簇的宿主lncRNA，在心肌细胞和平滑肌细胞分化以及表型调控中发挥重要作用。值得注意的是，在体外实验中，CARMN的早期缺失是驱动VSMCs(血管平滑肌细胞)向致动脉粥样硬化表型转化的关键事件，同时也加速了体内动脉粥样硬化的进展。沉默CARMN为动脉粥样硬化提供了一个有前景的治疗途径，它提供了传统降脂或抗炎策略之外的新靶点，因为它可以有效抑制动脉粥样硬化斑块中的血管平滑肌细胞(VSMCs)增殖。然而，关于lncrna参与调控突变型p53诱导的结直肠癌的研究仍然很少。研究进展 02 研究人员分别在12、24、36、48和60 h用细胞计数试剂盒(cck -8)检测细胞活力，检测ALKBH5在细胞中的功能。与最近的一篇报道一致，在SW480细胞中，敲低ALKBH5显著增加了细胞的增殖和迁移率，而过表达ALKBH5则观察到相反的结果。采用流式细胞术检测过表达和敲低ALKBH5对SW480细胞凋亡的影响。此外，敲除ALKBH5诱导细胞周期停滞在S期。细胞划痕和迁移实验显示，培养24、48 h后，敲低ALKBH5的SW480细胞划痕距离和迁移率降低。综上所述，这些发现表明突变型p53直接结合到ALKBH5区域的启动子上，抑制其转录，下调ALKBH5蛋白水平，加速结直肠癌的进展。为了进一步确定miR-5683与突变型p53的功能，研究人员检测了细胞凋亡和自噬的各种标志物。过表达miR-5683可显著降低Bcl-xl和Bcl-2的表达水平。而抑制miR-5683可增加Bcl-xl和Bcl-2的表达，并阻断对c-caspase 3的诱导作用。尤其是，miR-5683模拟物确实随着LC3II/I的诱导而改变。在SW480细胞中转染RFP-GFP- lc3质粒并给予miR-5683模拟物处理后，观察到GFP降解，RFP/GFP升高，表明自噬被激活。而且，miR-5683过表达抑制突变型p53R273H的产生，而抑制miR-5683则明显促进突变型p53R273H的产生。这些结果表明，miR-5683和CARMN一样，对突变型p53的表达有负反馈作用。这些表明miR-5683抑制p53突变型结直肠癌细胞的进展，并促进细胞凋亡和自噬。为验证CARMN在体内对结直肠癌生长的影响，研究人员在SW480细胞中敲入载体和CARMN绿色荧光蛋白(GFP)，然后分别接种于裸鼠右侧腋下构建移植瘤模型，SW480/ CARMN过表达组的肿瘤体积明显小于SW480/vector组。研究人员用qRT-PCR分析小鼠组织中p53、CARMN、ALKBH5、FTO和FGF2的表达水平。与对照组相比，过表达CARMN的小鼠异种移植组FGF2、突变型p53和FTO的表达降低。结果表明，在突变型p53存在的情况下，CARMN抑制结直肠癌的体内生长。研究人员还评估了p53、m6A、ALKBH5、FGF2和Ki67在小鼠皮下移植瘤中的水平及其相关性。与对照组相比，过表达CARMN的肿瘤中ALKBH5的表达水平较高，而p53、m6A、FGF2和Ki67的表达水平较低。综上所述，研究结果表明突变型p53在转录水平下调ALKBH5的表达，从而导致CARMN的m6A甲基化水平升高，随后被YTHDF2/3降解。另一方面，CARMN与miR-5683直接相互作用，并通过降解FGF2 mRNA抑制Akt/mTOR通路，诱导凋亡/自噬，对结直肠癌的生长具有协同抑制作用。此外，CARMN和miR-5683对突变型p53的表达具有负反馈作用，而FGF2对突变型p53的表达具有正反馈作用。 CARMN介导体内抗肿瘤作用研究小结 03 综上，本研究表明CARMN 缺失与具有突变 p53 的结直肠癌的不良临床病理特征和预后相关。CARMN 过表达可降低结直肠癌细胞的增殖、迁移能力，而 CARMN 敲低则促进突变 p53 的结直肠癌进展。ALKBH5通过m6A-YTHDF2/ ythdf3依赖的方式影响CARMN的去甲基化及其水平的增加。参考资料： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1777 【关于投稿】转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！点击对应文字查看详情

siRNA免疫疗法

2024-01-26

·生物制品圈

circRNA综述：从疫苗制备到疾病应用全析！

环状RNA（circRNA）是一类具有共价闭合环状结构的单链RNA分子，没有5'-端帽子和3'-端poly(A)尾巴。circRNA于1976年在植物致病性类病毒中被首次发现，于2012年首次在哺乳动物转录组中被大量发现。随着天然circRNA的鉴定和功能机制的阐明，它们越来越被认为是细胞生命活动、肿瘤发生和自噬的调节因子，通过复杂的分子机制在生理和病理过程中发挥重要作用。circRNA在生物体中的发现促使人们通过体外合成来进一步探索它的性质和功能。1994年，人工circRNA被设计出来，当时可以将外来序列放置在外显子中并使用内含子-外显子（PIE）系统在体外形成圆形，证明了体外工程circRNA的可能性。1998年，PIE系统成功连接了含有色荧光蛋白（GFP）开放阅读框（ORF）的线性RNA前体，并在大肠杆菌中正确表达GFP，该策略实现了人工可翻译circRNA的体外合成。到了2018年，新兴研究优化了PIE系统，以实现更长的体外转录（IVT）线性RNA前体的可行环化，并实现了更高的蛋白质产量。2019年，进一步的研究表明，circRNA仅表现出较低的免疫原性，外源性circRNA中的m6A修饰几乎可以消除其免疫原性。2022年，研究人员重新优化了circRNA中的非翻译序列，以实现高效准确的蛋白质翻译。这些人工体外合成的突破促使circRNA用于生物医学成为可能。相较于mRNA疫苗而言，包含内部核糖体进入位点（IRES）和开放阅读框（ORF）的circRNA疫苗具有更优的安全性、稳定性、制造简单性和可扩展性。circRNA疫苗的制备circRNA疫苗的制备主要包括circRNA的设计、合成、纯化、circRNA递送、药效学、安全性评价、生产和临床试验。▲ circRNA疫苗的制备（图片来源：参考资料1）circRNA的设计环化的线性RNA前体（pre-circRNA）需要被设计成包含不同的元件，以构成完整的疫苗特征和功能。IRES-ORF盒是线性RNA前体的核心元件，IRES介导的翻译很容易通过上游ORF发生，因此IRES和ORF之间需要没有“疤痕”序列，否则会导致翻译效率降低。设计测序元件以模拟高度结构化的IRES和合适的ORF是设计circRNA疫苗的主要方法。▲ circRNA设计（图片来源：参考资料1）circRNA不宜过长，可以通过筛选较短的IRES类似物，如Kozak序列和富含AU的序列来达到缩短circRNA的目的。其次，鉴定短ORF（sORF）或定制ORF以取代长ORF，与较短的IRES起到协同作用。核糖体分析（文库构建）是探索sORF的最佳工具之一，被广泛用于鉴定circRNA中的ORF。同时，可以通过IRES-ORF盒的上游和下游的设计提高翻译效率，mRNA中的5'和3'UTR可以募集RNA结合蛋白（RBP），从而实现翻译启动。因此，可以设计具有特定基序的这些区域来模仿RBP的结合位点。例如，引入聚结合蛋白基序以触发eIF的结合，引入poly(C)结合蛋白（PCBP）基序以募集核糖体蛋白和反式激活因子，以及m6A基序以诱导YTHDF3和翻译起始因子eIF4G2和eIF3A的募集等。在优化免疫原性降低方面，可以考虑利用核苷酸m6A修饰；在促进后续的循环化过程方面，可以在长度为5 kb的线性前驱体中，分别在5'和3'端（切除的内含子片段）和5'和3'剪接位点（驻留的外显子片段）添加外部和内部互补同源臂，可以显著提高循环化效率，或者在剪接位点插入非结构化和非同源的间隔序列等。circRNA的合成线性RNA前体通常是使用体外转录（IVT）技术合成。该方法利用噬菌体RNA聚合酶，如T7或SP6 RNA聚合酶，相较于大规模蛋白质生产和纯化而言更简单、更快速、更清洁。在IVT合成后，将线性RNA前体环化的方式是可选的，包括在体外合成circRNA和在体内合成circRNA。▲ 体外转录技术和线性RNA前体循环化（图片来源：参考资料1）1.体外合成主要是化学合成和酶促连接合成。化学合成主要以磷酰胺化学和固相合成为基础，并以天然的核苷三磷酸酯衍生物为原材料来进行制备的。不过传统的化学合成方法往往存在低环化问题，且能合成的核苷酸长度一般在70~80nt。近年来，电击化学的应用可能可以克服化学合成策略的固有缺陷，但还待进一步研究。酶促连接合成通常可以分为T4连接酶连接和核酶连接两种：前者包括T4 DNA连接酶（T4 Dnl）、T4 RNA连接酶1（T4 Rnl 1）和T4 RNA连接酶2（T4 Rnl 2）；后者包括I型内含子自剪接系统、II型内含子自剪接系统、发夹状核酶。与T4 DNA/RNA连接酶法相比，基于I型内含子PIE法更适合大片段circRNA的合成，且反应条件和纯化方法简单。但这一方法也存在不足之处，如不同的RNA序列会导致最终circRNA域存在很大差异、外源外显子序列的引入会造成最终的circRNA序列与原始的线性RNA前体序列的差异、可能会导致免疫原性等。2.体内合成与体外合成不同，体内合成主要采用在活细胞中过表达促进环化的迷你基因序列的质粒载体来实现，可以利用内含子互补序列（ICS）、特定蛋白质结合位点、tRNA内含子、PIE系统等方法合成circRNA。circRNA的纯化低免疫原性和蛋白质表达都取决于circRNA组分的绝对均一性，彻底纯化circRNA制剂和检测circRNA纯度至关重要。由于体外合成产物的大小差异，电泳是验证复合物的常规方法，可以简单有效地区分circRNA与线性RNA前体、切口circRNA和剪接中间体。不过这一方法不适用于大规模纯化，电泳会在凝胶和电泳缓冲液中产生热量，从而影响RNA稳定性。用RNase R处理也可以消除线性RNA污染物，消除线性RNA中的二级结构可以增强其对RNase R的敏感性。一般来说，RNase R消除的主要障碍是具有复杂二级结构的线性RNA前体的灵敏度低，这是后续纯化不完全的原因之一。高效液相色谱（HPLC）技术也被用于快速有效地分离RNA混合物。据报道，通过将SEC-HPLC与RNase R消化相结合，扩大了circRNA、切口circRNA、线性RNA前体等产物的特性差异，可以进一步提高HPLC的分离效率，使得circRNA达到90%，这也是目前最为有效的方法之一。不过当下，如何获得纯度高的circRNA仍然是一个有待解决的问题，纯化方法还需要进一步改进。circRNA的递送递送系统在有效保护外源性circRNA疫苗并将其运输到目标细胞中起着关键作用。目前，已有多种创新递送策略正在开发中。1.基于脂质的递送LNP具有良好生物相容性和体内递送能力，是富有前景的载体。近期，已经报道了多种新型阳离子可电离LNP递送circRNA的策略。电荷改变可释放转运蛋白（CARTs）是能够介导小鼠mRNA递送的暂时阳离子分子，已经被用于静脉内递送circRNA，在96小时内编码circRNA的能力保持一致。此外，多臂可电离脂质、AX4基脂质纳米颗粒（AX4-LNP）和FDA批准的LNP用于有效包装和递送circRNA疫苗时，在注射后表现出抗原编码和免疫反应。不过这些递送策略大部分都处于早期研究阶段。▲ circRNA的递送（图片来源：参考资料1）2.其他潜在的递送策略有文章报道过裸circRNA疫苗，通过直接注射circRNA来实现的没有任何递送系统。这一策略依赖于注射部位的抗原呈递细胞（APC）。真皮中的APC，尤其是DC，可以皮内注射裸mRNA，这取决于DC细胞介导的巨胞作用。随后，在DC的帮助下表达抗原。在临床试验中，超声引导下经皮将裸疫苗注射到腹股沟淋巴结中也可以引发T细胞反应。这意味着将circRNA注射到淋巴结中可以很容易地实现靶向递送。整体而言，circRNA的递送策略可以参考mRNA疫苗的递送策略。circRNA的潜在应用随着circRNA的发展，其可能弥补mRNA的缺点，并有可能成为下一代候选疫苗，其有潜力应用于病毒性传染疾病、肿瘤、致病性细菌感染、自身免疫性疾病、代谢性疾病等疾病中。▲ circRNA的潜在应用（图片来源：参考资料1）1.病毒性传染疾病COVID-19在过去几年的传播曾成为全球健康威胁，当下仍需要更具适应性的治疗或预防方法来应对不断演变的SARS-CoV-2病毒及其变体的出现。有研究报道了治疗SARS-CoV-2及其新兴变异株的circRNA疫苗，其中有2种使用I组内含子介导的PIE系统进行circRNA合成，具有高编码效率和稳定性，人工翻译circRNA的编码寿命远长于相应的核苷修饰的线性mRNA，且可在4°C、25°C或37°C下储存长达28天。值得一提的是，circRNA可以直接编码抗体来预防病毒感染，其具有应有于基孔肯雅病毒、毒素、艾滋病毒等疾病中的可能性。2.肿瘤近年来，肿瘤疫苗已成为抗肿瘤免疫治疗的有前途的策略，表达肿瘤相关抗原（TAAs）或肿瘤特异性抗原（TSAs）的疫苗可以刺激并特异性募集免疫细胞，破坏高表达这些抗原的肿瘤细胞。与其他类型的免疫疗法相比，癌症疫苗理论上可以提供特异性、安全和耐受性良好的治疗效果。已经有circRNA疫苗用于治疗黑色素瘤的体内研究，利用LNP递送I组内含子介导的PIE系统在体外合成的circRNA，其在小鼠模型中展示出了较好的抗黑色素瘤疗效，同时在肺转移模型中表现出非凡的抗转移潜能。此外，在肾细胞癌（RCC）、胶质母细胞瘤和急性髓系白血病（AML）等已经利用mRNA疫苗验证的肿瘤领域，可以进一步探索circRNA的作用。3.其他疾病目前，仍需要做更多的工作来确定circRNA疫苗和基于circRNA的技术在其他疾病中的治疗作用。越来越多的证据表明，基于RNA的治疗平台在自身免疫性疾病、代谢性疾病（如2型糖尿病、心血管疾病和囊性纤维化）中具有疗效，这也为circRNA疫苗将来适应症拓展做了铺垫。circRNA当下仍处于早期发展阶段，迫切需要开发和完善体外人工circRNA疫苗设计、合成、纯化、递送和治疗应用的先进方法，基于circRNA的新型技术将为疾病治疗和预防开辟新的方向，期待circRNA疫苗成功向临床转化。参考文献：https://www.nature.com/articles/s41392-023-01561-x识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

疫苗信使RNA一致性评价

2024-01-07

·生物探索

Mol Cancer | 中山大学潘志忠/林俊忠/周驰发现促进结直肠癌肝转移的调控新机制

肝转移是结直肠癌(CRC)患者死亡的主要原因。新出现的证据表明，环状RNA (circRNA)在癌症进展中起着关键作用。然而，其在结直肠癌肝转移中的作用在很大程度上仍然未知。2023年12月13日，中山大学潘志忠、林俊忠及周驰共同通讯在Molecular Cancer（IF=37）在线发表题为“A positive feedback circuit driven by m6A-modified circular RNA facilitates colorectal cancer liver metastasis”的研究论文，该研究证明，由m6 A修饰的环状RNA驱动的正反馈回路促进结直肠癌肝转移。Circ-YAP在伴有肝转移的结直肠癌中显著上调，与预后不良相关。Circ-YAP促进CRC细胞在体外的迁移和侵袭，并促进患者源性异种移植(PDX)模型体内的肝转移。从机制上讲，circ-YAP编码了一种含有220个氨基酸的新型截断蛋白，称为YAP-220aa，该蛋白与LATS1竞争性结合，导致YAP去磷酸化和核易位，从而激活一系列促进转移的基因。重要的是，N6-甲基腺苷(m6 A)修饰协调了circ-YAP翻译的有效起始，需要m6 A“读取器”YTHDF3和eIF4G2翻译起始复合物。有趣的是，circ-YAP被YAP/TEAD复合物转录增强，从而形成一个正调控前馈回路。总之，该研究揭示了circ-YAP编码的一个以前未被表征的癌蛋白，这意味着一个有希望的结直肠癌肝转移患者的生物标志物和治疗靶点。结直肠癌(Colorectal cancer, CRC)是消化道最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率在所有恶性肿瘤中分别排名第三和第二位。肿瘤转移是结直肠癌患者死亡的主要原因。临床上约有45-60%的结直肠癌患者存在肝转移，90%以上的肝转移不能初步切除。未经手术治疗的结直肠癌肝转移患者中位生存时间仅为6.9个月，5年生存率不足5%。因此，破解结直肠癌肝转移机制，发现预防和干预转移的新治疗靶点，提高患者生存率具有重要的临床意义。环状RNA (Circular RNA, circRNA)是一类特殊的内源性RNA分子，具有共价闭环结构，没有传统的5′端“帽状结构”和3′端聚A尾部。一些circRNA被确定为预测疾病进展和预后的可用生物标志物。最近的一些证据表明circRNA能够被翻译成功能性肽。此外，circRNAs编码的截断蛋白如E-Cad-254aa和ARHGAP35-1289aa分别被报道在胶质瘤和肝细胞癌中发挥关键作用。由于从头到尾的形状，circRNA以帽独立的方式编码蛋白质，由内部核糖体进入位点(IRES)或m6 A修饰驱动。m6 A是真核RNA中最丰富的内部修饰，具有动态可逆性，由m6 A写入器(METTL3/14和WTAP)催化，由m6 A“擦除器”(FTO和ALKBH5)去除，由m6 A读取器(YTHDF1/2/3和ythdc2 /2)识别。迄今为止，只有少数这些隐藏在环状RNAs中的小内源性蛋白被表征，绝大多数的功能相关性尚未被发现。机理模式图（图源自Molecular Cancer ）该研究发现circRNA circ-YAP是CRC肝转移的驱动因素。Circ-YAP包含一个220-aa的开放阅读框(ORF)，并以m6 A依赖的方式编码一种新的YAP蛋白异构体，称为YAP-220aa。此外，还发现YAP220aa通过阻止LATS1介导的YAP磷酸化和细胞质保留来激活YAP信号。该研究揭示了circ-YAP编码的一个以前未被表征的癌蛋白，这意味着一个有希望的结直肠癌肝转移患者的生物标志物和治疗靶点。参考文献：Zeng K, Peng J, Xing Y, Zhang L, Zeng P, Li W, Zhang W, Pan Z, Zhou C, Lin J. A positive feedback circuit driven by m6A-modified circular RNA facilitates colorectal cancer liver metastasis. Mol Cancer. 2023 Dec 13;22(1):202. doi: 10.1186/s12943-023-01848-1. PMID: 38087322; PMCID: PMC10717141.责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观王晓红教授团队：绘制单次冷冻囊胚移植成功的女性植入期外周血microRNA动态表达谱，开拓领域创新研究热文维生素B12在细胞重编程与组织再生中发挥关键作用！热文不孕症治疗新方向！又一导致女性不孕的关键因素被发现热文Let-7家族miRNA或为癌症潜在免疫治疗靶点热文一项最新发现或可用于阿尔茨海默病药物开发点击“阅读原文”，了解更多~