XRCC2

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Tracy 【导读】 肺腺癌（LUAD）是癌症死亡的主要原因，许多患者预后不良，尤其是那些患有转移性或耐药性肿瘤的患者。同源重组基因（HRGs）在肿瘤进展和治疗耐药性中至关重要，但它们在LUAD中的临床意义尚不清楚。本研究为LUAD提供了宝贵的见解，提出了一种用于进一步临床验证的预后工具，并揭示了一种通过靶向c-Myc-XRCC2-VIM来对抗肺转移的潜在治疗策略。 2024年8月1日，中南大学湘雅医学院张彬团队在期刊《npj Precision Oncology》上发表了题为“XRCC2 driven homologous recombination subtypes and therapeutic targeting in lung adenocarcinoma metastasis”的研究论文。本研究加深了对LUAD中HRG的理解，为其预后和治疗意义，提供了新的见解。已确定的生物标志物XRCC2，以及拟议的c-Myc-XRCC2-VIM轴，在指导临床决策和改善LUAD患者的预后方面，具有重要前景。 https://www.nature.com/articles/s41698-024-00658-y#Sec12 研究背景 01 肺腺癌（LUAD）是最普遍和最致命的肺癌类型之一。虽然治疗策略改善了结果，但许多患者的预后仍然很差，尤其是那些患有转移性或化疗耐药性肿瘤的患者。 由DNA损伤修复缺陷引起的基因组不稳定性，是癌症的标志。同源重组（HR）通过促进DNA双链断裂的无错误修复，在维持基因组完整性方面，起着至关重要的作用。该过程由关键的同源重组基因（HRG）介导，例如 RAD51、BRCA1/2和XRCC家族的成员。HRGs的失调会损害修复机制，并通过增加基因组不稳定性，来促进肿瘤发生。此外，HRGs的改变，与抗肿瘤药物敏感性有关。 在本研究中，团队旨在解决理解HRG如何在临床上影响LUAD的差距，其目的是阐明新的分层工具和克服这种疾病的致死性。团队研究了HRG在LUAD患者中的表达和预后价值，并定义了与结局相关的不同HR亚型。此外，团队寻求开发一种预后HR评分系统，并确定介导LUAD发病机制的关键生物标志物和靶点。通过体外和体内实验，团队探索了XRCC2促进转移的假说及其作用机制。最后，团队研究了一种针对c-Myc-XRCC2-VIM轴的潜在治疗方法。 研究进展 02 HR评分系统开发及其在泛癌中的应用 为了个性化评估HR对患者预后的影响，团队开发了一个利用GSVA算法的HR评分系统。KM曲线显示，高HR评分与不良预后之间，存在显著相关性。此外，无论其他临床病理特征如何，HR评分都是独立的预后因素，从而展示了其临床适用性。实验结果显示，高HR亚组在验证集中，表现出较差的结果。 团队使用GSCA数据库，对肿瘤组织和正常组织之间的HR评分，进行了系统分析。团队观察到，所有癌症类型的HR评分，都一致上调。在11种不同类型的癌症中，高HR评分与不良预后之间，存在很强的关联；而THYM的预后，仅显示良好。这些发现表明，高HR评分是LUAD的一个危险因素，并在各种其他恶性肿瘤中，具有潜在影响。研究结果表明，HR评分系统作为一种具有广泛临床适用性的泛癌预后模型，具有广阔的临床适用性。 HR评分系统的构建与泛癌应用。 XRCC2在体外和体内促进肺癌细胞的迁移和侵袭 波形蛋白作为一种必需的细胞骨架蛋白，在上皮-间充质转化（EMT）中，起着至关重要的作用。EMT是肿瘤细胞获得迁移和侵袭特性的过程，导致转移和化疗的耐药性。团队在多种类型的肺癌细胞中，进行了细胞划痕和transwell检测。与对照组相比，敲低XRCC2导致细胞迁移显著减少，而XRCC2的过表达，导致细胞迁移显著增加 。同时，在细胞侵袭实验中，也证实了类似的趋势。在体内实验中，团队使用小鼠模型，研究了XRCC2对肺转移的影响。结果表明，与对照组相比，XRCC2敲除组的肺转移结节明显减少。两组裸鼠的肝脏和脾脏，均未观察到转移。这些发现提供了强有力的证据，表明XRCC2在促进肺转移方面，起着至关重要的作用。 靶向c-Myc-XRCC2-VIM轴进行治疗 阿霉素通过诱导DNA链断裂，引起细胞死亡。研究表明，缺乏同源重组的细胞，对阿霉素的敏感性更高。基于c-Myc-XRCC2-VIM轴的临床相关性，及其与HR活性的关联，团队提出靶向该轴，可能是克服LUAD中阿霉素耐药性的一种有前途的治疗策略。 团队观察到实验组（联合治疗）和对照组之间的小鼠体重没有显著差异，表明该治疗未对整体健康造成显著的毒性或不利影响。在比较肺转移结节的数量时，与对照组和仅使用阿霉素组相比，联合组的结节明显较少。两组裸鼠的肝脏和脾脏，均未观察到转移。免疫组织化学（IHC）分析表明，联合处理可有效下调XRCC2及其下游靶点VIM的表达。在用阿霉素处理的XRCC2敲低实验组中，VIM的表达进一步下调。然而，在用多柔比星处理过表达XRCC2的PC9细胞中，VIM的表达没有上升到过表达XRCC2组的水平。这些发现证实了靶向c-Myc-XRCC2-VIM轴，可能是一种有前途的肺腺癌治疗方法。 c-Myc抑制剂联合阿霉素（DOX）改善治疗效果。 研究结论 03 本研究全面探讨了HRGs在LUAD中的临床相关性和分子机制，支持其在肿瘤进展和结局中的作用。团队基于包括XRCC2在内的5个基因，开发了新的LUAD心率评分系统，这些基因与患者预后和免疫治疗反应显著相关。 虽然在大多数肿瘤中， 高HR评分通常与不良预后有关， 但也存在一些例外。在STAD和THYM中，高HR评分与更好的预后结局显著相关。癌症之间和癌症内部， 存在相当大的异质性。 某些基因可能在一种癌症中充当肿瘤抑制因子，但在另一种癌症中促进肿瘤，例如c-FOS27、STAT328和DDX529。HR基因可能在不同的肿瘤类型中，发挥不同的作用。 团队发现， XRCC2是一种新型的预后生物标志物， 也是LUAD迁移和侵袭的驱动因素，为未来的临床试验提供了重要证据。团队从机制上证明了XRCC2通过去泛素化，稳定细胞骨架蛋白VIM。这种机制上的见解，不仅促进了科学界对LUAD转移的理解，而且为旨在破坏这一特定分子轴的有针对性的干预措施，开辟了途径。 有许多途径可以调节LUAD的进展和转移，例如TGF-β37或Wnt信号转导38。将c-Myc-XRCC2-VIM轴与参与LUAD进展和转移的其他已知途径进行比较，对于理解其意义至关重要。c-Myc和Dox的组合抑制，减少了体内转移，支持了其临床潜力。 参考资料： 1.Chen, P., Liu, Y., Wen, Y. & Zhou, C. Non-small cell lung cancer in China. Cancer Commun. 42, 937–970 (2022). 2.Hoppe, M. M., Sundar, R., Tan, D. S. P. & Jeyasekharan, A. D. Biomarkers for Homologous Recombination Deficiency in Cancer. J. Natl Cancer Inst. 110, 704–713 (2018). 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情

AMSTERDAM, July 24, 2023 /PRNewswire/ -- LUMICKS, a cutting-edge life science tools company and the leading supplier of dynamic single-molecule and cell avidity analysis instruments, today announced the publication of ground-breaking cancer research in Nature. The research, enabled by LUMICKS' C-Trap® dynamic single-molecule analysis technology, reveals new crucial insights into DNA repair mechanisms associated with cancer. Individuals with mutations in DNA repair genes such as BRCA2 and RAD51 paralogs, have an increased risk of developing breast, ovarian and prostate cancers, the most prevalent forms of cancers in adults. Breast cancer alone caused 685,000 deaths in 2020 and accounted for 12.5% of all cancer diagnoses. While its link to cancer has been widely demonstrated, the mechanism of action of key DNA repair proteins such as the RAD51 paralogs, remained a mystery until no­w. Uncovering the mechanism of action of these key proteins is critical to expedite the development of new cancer-fighting strategies that can improve clinical outcome for patients. This research, published in Nature on June, 21st 2023 and titled "Structure and mechanism of action of the RAD51BCD-XRCC2 tumor suppressor complex" was led by renowned cancer researchers Stephen West and Simon Boulton, from the Francis Crick Institute, London, UK. The study provided novel insights into the role of RAD51BCD-XRCC2 complex (BCDX2) in DNA repair and cancer avoidance. The findings shed new light into how BCDX2 promotes DNA repair by orchestrating the dynamic assembly of RAD51 filaments, a crucial step for maintaining genome stability. LUMICKS C-Trap® played a pivotal role in this study, allowing researchers to directly observe in real-time the dynamic behavior of the BCDX2 complex and its relationship to RAD51, elucidating the link between the structure of the complex to its role and mechanism for the first time. This study also demonstrated the power of complimenting Google DeepMind AlphaFold2 and Cryo-EM structural methods with Dynamic Single-Molecule analysis to reveal crucial insights into the mechanism of action of complex biological systems. This new understanding of the BCDX2 complex's role could significantly enhance treatment strategies for cancer patients. These findings suggest that PARP inhibitors, a class of drugs used in cancer treatment, may also be effective against cancers associated with BCDX2 complex mutations. Furthermore, screening for variants in the BCDX2 complex could provide invaluable insights for families with a history of cancer. By identifying these genetic variants, their future risk profile could be better assesses and potentially more personalized prevention and treatment strategies could be developed. "We are honored that LUMICKS' C-Trap technology is employed in the fight against cancer and enabled this research in Nature," said Andrea Candelli, PhD, Chief Scientific Officer at LUMICKS. "The unique ability of the C-Trap to visualize, in real-time the dynamics of complex biological systems such as the DNA repair mechanism, will open up new strategies for cancer intervention and therapies." Luke Greenhough, PhD, co-first author and postdoctoral researcher at the Francis Crick Institute, is quoted as saying: "For the first time, we've been able to show the direct links between structure, function and why mutations in any of the components of BCDX2 leads to cancer. We now understand its crucial role in DNA repair, which explains why mutations can lead to cancer." About LUMICKS LUMICKS is a leading life science tools company that develops novel equipment for Dynamic Single-Molecule and Cell Avidity analysis, two rapidly emerging areas in biology research and immuno-oncology. LUMICKS' tools allow researchers to build the crucial and yet unfinished bridge between structure and function at both a molecular and a cellular level. This is achieved by applying and measuring forces around biological interactions, enabling the detailed real-time analysis of underlying biological mechanisms. The LUMICKS' C-Trap® instrument use optical tweezers, combined with fluorescence microscopy. The C-Trap enable researchers to manipulate, visualize and thus unravel complex biological processes in real-time. Visit to find out more about LUMICKS and the different solutions they provide. SOURCE Lumicks

1DNA双链断裂（DSB）修复途径合成致死性是诱导细胞死亡的生物过程，其基于同时抑制在细胞存活所需的过程中的两种途径并行作用，仅抑制一种途径会导致细胞存活。合成致死策略已在抗癌治疗中得到广泛应用。由于一种途径可能由于转化相关变化而在癌细胞中失活，因此靶向另一种途径触发细胞死亡，同时保留健康细胞1。癌细胞的关键特征之一是由DNA损伤的积累，包括DNA双链断裂（DSB），这是细胞中最致命的DNA损伤之一。然而，癌细胞能够通过调节其DNA修复途径存活和增殖，这可能与正常细胞中的DNA修复途径不同1。DSB可以通过两种主要机制进行修复：BRCA1/2介导的同源重组（HR）和典型 DNA-PKcs介导的非同源末端连接（c-NHEJ）（图1）1。HR被认为是一种准确的DSB修复途径，因为它依赖于细胞周期S/G2期细胞的姐妹染色单体作为DNA合成和DSB修复的模板。因此，HR能够修复DSB，主要在增殖细胞中1。HR修复途径由两个经典的肿瘤抑制基因BRCA1和BRCA2编码的蛋白质进行全面调节，然后募集RAD51及其旁系同源物（包括RAD51B，RAD51C，RAD51D，XRCC2和XRCC3）和RAD54以识别同源DNA模板并进行链侵袭以修复DSBs。另一方面，NHEJ是一种容易出错的DSB修复机制。NHEJ可以是分为c-NHEJ和a-NHEJ（也称为MMEJ或TMEJ）两种途径1。图1. DNA双链断裂（DSB）修复途径包括同源重组（HR），规范非同源末端连接（c-NHEJ）和替代非同源末端连接（a-NHEJ）/微同源介导的末端连接（MMEJ）/DNA聚合酶θ（Polθ）介导的末端连接（TMEJ）2PARPi在造血恶性肿瘤中的治疗潜力最近的很多研究表明，即使在白血病中很少检测到BRCA1/2突变，PARP抑制剂（PARPi）诱导的合成致死性也可以有效地在 BRCA1/2 缺陷造血恶性细胞中起作用。此外，诱导造血恶性肿瘤的遗传改变，例如驱动骨髓和淋巴恶性肿瘤的癌基因，包括 AML1-ETO（也称为 RUNX1-RUNX1T1）、BCR-ABL1、PML-RARa、TCF3-HLF、IDH1/2mut和IGH-MYC以及肿瘤抑制基因（例如TET2、WT1）的功能缺失突变可导致HR和/或c-NHEJ活性失调，从而使细胞容易受到PARPi引发的合成致死效应的影响（图2和图3）1。图2. PARP抑制剂在造血恶性肿瘤和其他显示癌基因/突变（A）和酪氨酸激酶抑制剂（B）诱导的HR/c-NHEJ缺乏症的肿瘤中的应用此外，Bac等人描述了那些恶性造血细胞表达致癌酪氨酸激酶 （OTK）（例如 BCR-ABL1、FLT3（ITD）、JAK2（V617F））由于ROS产量增加自发积累高水平的氧化DNA损伤和DSB 1。然而，OTK阳性细胞能够逃逸来自 DSB 的细胞毒性作用，这是由于增强/调节的 DSB 修复。FDA批准的特异性酪氨酸激酶抑制剂（TKi）（JAK1/2抑制剂鲁索利替尼，FLT3抑制剂奎扎替尼，ABL1抑制剂伊马替尼）对这些OTK的抑制导致急性HR / c-NHEJ缺乏症（由于BRCA1，BRCA2，RAD51和/或LIG4的下调）和对PARPi的敏感性（图2-4）。因此，TKi和PARPi的联合使用能够根除增殖和静止的恶性造血干细胞和祖细胞1。图3. 诱发HR / c-NHEJ缺乏症的癌基因/突变图4. 诱导HR/c-NHEJ缺乏的治疗药物3对PARPi的获得性耐药机制尽管 PARPi 在 DSB 修复缺陷的癌细胞中具有很强的效力，但在BRCA1/2 缺陷和 HRD 中已经报道了对 PARPi 诱导的合成致死性的抵抗力肿瘤细胞（图5）。PARPi的耐药性的主要原因是BRCA1/2突变癌细胞HR修复活性的恢复2。详细地说，BRCA1/2中的继发突变与原始突变导致的链终止子/移码的废除有关，导致全长 BRCA1/2 开放阅读框的恢复。因此，活性BRCA1/BRCA2蛋白表达被恢复，从而重新启动功能齐全的HR途径3,4。除了BRCA1/2中其他突变介导的耐药性外，还提出了BRCA1启动子甲基化的减少/丧失，从而恢复了BRCA1的表达而导致对PARPi的耐药性5。图5. 对PARPi的获得性耐药机制BRCA1-BRCA2-RAD51轴对于同源重组修复（HRR）至关重要。EMI1调节三阴性乳腺癌（TNBC）细胞中的 PARPi 敏感性。EMI1的F盒结构域组装一个SCF泛素连接酶复合物，该复合物靶向RAD51进行降解。在一部分对PARPi难治的BRCA1缺陷三阴性乳腺癌细胞中，EMI1表达的降低会损害EMI依赖性RAD51的降解，从而恢复HR修复活性导致对PARPi的耐药性（图6）6。图6. KEAP1的增加导致EMI1表达的降低导致对PARPi的耐药机制EMSY是I型干扰素反应的负调节因子，也抵消了HR修复途径，KEAP1靶向EMSY进行泛素介导的降解。因此，KEAP1的过表达破坏了EMSY的稳定性，导致HR恢复和对PARPi的抵抗。相反，由于基因突变引起的KEAP1失活导致EMSY的稳定和HR缺乏而使得非小细胞肺癌对PARPi变得敏感（图7）7。图7. EMI1表达的降低导致EMSY的减少，从而对PARPi的耐药机制PARP1的下调或者突变都可能导致BRCA1/2缺陷肿瘤细胞中的PARPi耐药性（图5）。通过53BP1-RIF1的复合物，53BP1介导的DSB末端切除术抑制导致c-NHEJ活性增强，减少对PARP1依赖性a-NHEJ的依赖性，从而引起PARPi耐药性8.因此，53BP1在BRCA1-null小鼠胚胎干细胞中的抑制促进DSB末端切除以限制c-NHEJ，从而使细胞对PARPi致敏。在BRCA1突变的乳腺癌细胞中，由于HR修复活性的部分恢复，53BP1的体细胞丢失导致奥拉帕尼耐药，从而降低BRCA1缺陷小鼠乳腺肿瘤对该抑制剂的反应（图5）。53BP1定位于DSB的阻断也有助于BRCA1缺陷肿瘤中PARPi的失活，这是由TIRR表达增加介导的9。SHLD1/2/3复合物的失活以及DSB末端切除术中其他蛋白（包括RIF1和REV7）的表达降低，恢复了HR的功能活性，降低了PARPi的疗效（图8）10。以相同的机制方式，TRIP13是SHLD1 /2 /3复合物的负调节因子，通过解离REV7-SHLD1/2/3去促进HR。因此，TRIP13的扩增诱导BRCA1/2突变癌症对PARPi的耐药11。图8. SHLD1/2的敲除在BRCA1敲除细胞中导致对PARPi的耐药机制除了在HR通路中起作用外，据报道，BRCA1和BRCA2在维持复制分叉的完整性方面发挥作用12。在BRCA1和BRCA2缺陷细胞中对PARPi获得性耐药可能是由于EZH2缺失导致MRE1和MUS81核酸酶表达降低，导致对复制叉的保护性反应（图9）12,13。图9. MRE1、MUS81和EZH2的下调导致对PARPi的耐药机制除了基于恢复HR或复制叉保护的获得性PARPi抗性机制之外，最近的一项研究报告称，通过恢复Okazaki片段处理（OFP）减少/丢失DNA复制间隙可以诱导抗性。基本上，据报道，复制间隙是BRCA1/2缺陷细胞中PARPi反应的主要决定因素。一般来说，BRCA1/2的缺乏会扩大复制间隙，导致细胞的PARPi敏感性1。然而，在同时敲除BRCA1和53BP1的细胞模型中，通过恢复XRCC1-LIG3恢复OFP，导致减少/耗尽复制差距，并最终对PARPi产生抵抗力。相反，双倍敲除53BP1和LIG3使BRCA1突变细胞对PARPi重新敏感（图10）14。图10. XRCC1-LIG3的增加恢复OFP对PARPi产生耐药性4预先存在的 PARPi 耐药性机制HR和/或c-NHEJ缺陷的血液系统恶性肿瘤在模拟外周血微环境（PBM） 的条件下对PARPi介导的合成致死性敏感，在模拟骨髓微环境（BMM）的条件对 PARPi 产生抗性。Bac等人表明转化生长因子β1（TGF-1）由骨髓基质细胞产生的激活缺氧诱导的TGF-受体（TGF R）激酶-SMAD2/3在白血病细胞中的规范途径以促进DSB的修复（图11）1。TGFβR激酶抑制剂没有改变白血病细胞对PBM中PARPi的敏感性，表明DSB修复活动中TGFβR-SMAD3信号传导的调节在BMM中是排他性的。在机制上，TGFβR激酶信号通过BRCA1/2、ATM，DNA-PKcs和LIG4的上调刺激BMM中白血病细胞中DSB的修复。这一发现表明TGFβR激酶抑制剂在PARPi介导的造血恶性肿瘤干预中的潜在临床应用。事实上，TGFβR激酶的抑制剂galunisertib已经在临床上几种癌症的试验得到应用 15,16，恢复了BMM中白血病细胞的PARPi敏感性。因此，Bac等人假设在PARPi治疗中加入galunisertib应该改善治疗效果1。图11. 通过在缺氧骨髓微环境中激活TGF-β1—TGFβR—SMAD2/3信号传导，恢复HR/c-NHEJ缺陷白血病中的HR/c-NHEJ的PARP抑制剂耐药的预先存在机制除此之外，还有一些其它预先存在的对PARPi的耐药机制，比如DNMT3A的突变导致功能丧失，FLT3激酶与ITD融合突变导致FLT3激酶激活，JAK2的V617K突变导致JAK2激酶的激活，c-KIT的N822K突变导致c-KIT激酶的激活，EGFR的激活和IGF-1R的激酶等都可能导致预先存在的PARPi抑制剂的耐药（图12）1。图12. 预先存在的 PARPi 耐药性机制5小结鉴于负责PARPi耐药性的机制途径列表不断增加，必须实现对预先存在和获得的PARPi耐药的药理学抑制，以提高PARPi介导的合成的治疗效率杀伤力。例如，白血病细胞中预先存在的PARPi耐药性可以通过联合PARP和TGFβR激酶抑制剂（使BMM中的白血病细胞再敏化）、PARP和TET2双加氧酶抑制剂（使携带DNMT3A突变的白血病重新致敏）以及PARP和OTK抑制剂（FLT3（ITD）、JAK2（V617F）、c-KIT（N822K）、EGFR、IGF-1R）解决。获得性 PARPi 抗性可通过以下方式预防，如更具侵略性的“双重合成致死”方法（同时靶向PARP1和RAD52），可在更短的时间内消除更多的肿瘤细胞，从而减少抗性克隆出现的时间依赖性的机会。此外，如果 PARPi出现耐药性，这些克隆可以通过抑制另一种DNA修复机制来消除，例如Pol介导的TMEJ 17。参考文献：1.Bac Viet Le, Paulina Podszywałow-Bartnicka, Katarzyna Piwocka, and Tomasz Skorski, Pre-Existing and Acquired Resistance to PARP Inhibitor-Induced Synthetic Lethality, Cancers 2022, 14, 5795.2.Quigley, D.; Alumkal, J.J.; Wyatt, A.W.; Kothari, V.; Foye, A.; Lloyd, P.; Aggarwal, R.; Kim, W.; Lu, E.; Schwartzman, J.; et al. Analysis of Circulating Cell-Free DNA Identifies Multiclonal Heterogeneity of BRCA2 Reversion Mutations Associated with Resistance to PARP Inhibitors. Cancer Discov. 2017, 7, 999–1005.3.Sakai, W.; Swisher, E.M.; Karlan, B.Y.; Agarwal, M.K.; Higgins, J.; Friedman, C.; Villegas, E.; Jacquemont, C.; Farrugia, D.J.; Couch, F.J.; et al. Secondary mutations as a mechanism of cisplatin resistance in BRCA2-mutated cancers. Nature 2008, 451, 1116–1120.4.Edwards, S.L.; Brough, R.; Lord, C.J.; Natrajan, R.; Vatcheva, R.; Levine, D.A.; Boyd, J.; Reis-Filho, J.S.; Ashworth, A. Resistance to therapy caused by intragenic deletion in BRCA2. Nature 2008, 451, 1111–1115.5.Jacot,W.; Thezenas, S.; Senal, R.; Viglianti, C.; Laberenne, A.C.; Lopez-Crapez, E.; Bibeau, F.; Bleuse, J.P.; Romieu, G.; Lamy, P.J. BRCA1 promoter hypermethylation, 53BP1 protein expression and PARP-1 activity as biomarkers of DNA repair deficit in breast cancer. BMC Cancer 2013, 13, 523.6.Marzio, A.; Puccini, J.; Kwon, Y.; Maverakis, N.K.; Arbini, A.; Sung, P.; Bar-Sagi, D.; Pagano, M. The F-Box Domain-Dependent Activity of EMI1 Regulates PARPi Sensitivity in Triple-Negative Breast Cancers. Mol. Cell 2019, 73, 224–237.e226.7.Marzio, A.; Kurz, E.; Sahni, J.M.; Di Feo, G.; Puccini, J.; Jiang, S.; Hirsch, C.A.; Arbini, A.A.; Wu, W.L.; Pass, H.I.; et al. EMSY inhibits homologous recombination repair and the interferon response, promoting lung cancer immune evasion. Cell 2022, 185, 169–183.e119.8.Mirman, Z.; Lottersberger, F.; Takai, H.; Kibe, T.; Gong, Y.; Takai, K.; Bianchi, A.; Zimmermann, M.; Durocher, D.; de Lange, T. 53BP1–RIF1–shieldin counteracts DSB resection through CST- and Pol_-dependent fill-in. Nature 2018, 560, 112–116.9.Drané, P.; Brault, M.-E.; Cui, G.; Meghani, K.; Chaubey, S.; Detappe, A.; Parnandi, N.; He, Y.; Zheng, X.-F.; Botuyan, M.V.; et al. TIRR regulates 53BP1 by masking its histone methyl-lysine binding function. Nature 2017, 543, 211–216.10.Dev, H.; Chiang, T.-W.W.; Lescale, C.; de Krijger, I.; Martin, A.G.; Pilger, D.; Coates, J.; Sczaniecka-Clift, M.; Wei, W.; Ostermaier, M.; et al. Shieldin complex promotes DNA end-joining and counters homologous recombination in BRCA1-null cells. Nat. Cell Biol. 2018, 20, 954–965.11.Clairmont, C.S.; Sarangi, P.; Ponnienselvan, K.; Galli, L.D.; Csete, I.; Moreau, L.; Adelmant, G.; Chowdhury, D.; Marto, J.A.; D’Andrea, A.D. TRIP13 regulates DNA repair pathway choice through REV7 conformational change. Nat. Cell Biol. 2020, 22, 87–96.12.Lomonosov, M.; Anand, S.; Sangrithi, M.; Davies, R.; Venkitaraman, A.R. Stabilization of stalled DNA replication forks by the BRCA2 breast cancer susceptibility protein. Genes Dev. 2003, 17, 3017–3022.13.Rondinelli, B.; Gogola, E.; Yucel, H.; Duarte, A.A.; van de Ven, M.; van der Sluijs, R.; Konstantinopoulos, P.A.; Jonkers, J.; Ceccaldi,R.; Rottenberg, S.; et al. EZH2 promotes degradation of stalled replication forks by recruiting MUS81 through histone H3 trimethylation. Nat. Cell Biol. 2017, 19, 1371–1378.14.Cong, K.; Peng, M.; Kousholt, A.N.; Lee,W.T.C.; Lee, S.; Nayak, S.; Krais, J.; VanderVere-Carozza, P.S.; Pawelczak, K.S.; Calvo,J.; et al. Replication gaps are a key determinant of PARP inhibitor synthetic lethality with BRCA deficiency. Mol. Cell 2021, 81, 3128–3144.e312715.Herbertz, S.; Sawyer, J.S.; Stauber, A.J.; Gueorguieva, I.; Driscoll, K.E.; Estrem, S.T.; Cleverly, A.L.; Desaiah, D.; Guba, S.C.; Benhadji, K.A.; et al. Clinical development of galunisertib (LY2157299 monohydrate), a small molecule inhibitor of transforming growth factor-beta signaling pathway. Drug Des. Devel. Ther. 2015, 9, 4479–4499.16.Wick, A.; Desjardins, A.; Suarez, C.; Forsyth, P.; Gueorguieva, I.; Burkholder, T.; Cleverly, A.L.; Estrem, S.T.; Wang, S.; Lahn, M.M.; et al. Phase 1b/2a study of galunisertib, a small molecule inhibitor of transforming growth factor-beta receptor I, in combination with standard temozolomide-based radiochemotherapy in patients with newly diagnosed malignant glioma. Investig. New Drugs 2020, 38, 1570–1579.17.Zatreanu, D.; Robinson, H.M.R.; Alkhatib, O.; Boursier, M.; Finch, H.; Geo, L.; Grande, D.; Grinkevich, V.; Heald, R.A.; Langdon, S.; et al. Pol_ inhibitors elicit BRCA-gene synthetic lethality and target PARP inhibitor resistance. Nat. Commun. 2021, 12, 3636.18.Zatreanu, D.; Robinson, H.; Alkhatib, O.; Boursier, M.; Finch, H.; Geo, L.; Grande, D.; Grinkevich, V.; Heald, R.; Langdon, S.; et al. Abstract 5697: Targeting PARP inhibitor resistance with Pol_ inhibitors. Cancer Res. 2022, 82, 5697.封面图来源：pixabay推荐阅读BioWorld采访 | 不是「减缓」，而是「逆转」！阿尔茨海默病新药已悄悄崭露头角......4轮临床试验结果全矛盾，这减肥药，把积极结果做毁了……3年前，百济神州为了一个冷门靶点花了800万美金，如今......点击在看，共济新药研发浪潮