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流感是一种上呼吸道急性传染病，由流感病毒引起，主要通过感染者的飞沫或呼吸道分泌物传播。流感病毒属于正粘病毒科，基因组为单链RNA。流感大流行是目前公共卫生领域主要问题之一。季节性流感（甲型和乙型流感亚型）极大地威胁着全球公共卫生并影响全球经济。因此，必须将流感样疾病监测和相关疫苗接种作为预防和控制流感的策略。图1 甲型流感病毒颗粒及其组分的结构示意图流感病毒属于正粘病毒科，是单股、负链、分节段的RNA病毒。根据病毒核蛋白和基质蛋白，分为甲、乙、丙、丁（或A、B、C、D）四型。甲型流感病毒：根据病毒表面的血凝未（HA）和神经氨酸酶（NA）的蛋白结构和基因特性，可分分为多种亚型。目前，发现的HA和NA分别有18个（H1-18）和11个（NI-11）亚型。甲型流感病毒宿主众多，除感染人外，在动物中广泛存在，如禽类、猪、马、海豹以及鲸鱼和水貂等。乙型流感病毒：根据HA基因型分为Victoria系和Yamagata系，既往多个流行季在人群中交替流行或混合流行。2020年3月至今，全球几乎未再监测到自然流行的乙型Yamagata系流感病毒株，引起流感季节性流行的病毒主要是甲型流感病毒中的HINI、H3N2亚型及乙型流感病毒中的Victoria系。丙型流感病毒：可感染人、狗和猪，仅导致上呼吸道感染的散发病例。丁型流感病毒：主要感染猪、牛等，尚未发现感染人。因此，甲型和乙型流感病毒是人类监测的主要对象。而据上图Nature子刊发表的文章称，从2020年4月-2021年8月，全球范围内没有再分离出乙型流感病毒B/Yamagata谱系毒株，这意味着该谱系的病毒毒株可能已经灭绝。究其原因，B/Yamagata系的“消失”很大程度与新冠疫情的防控措施——特别是改变生活行为、佩戴口罩以及增加社交距离、外出限制等有关。这些措施对于防控呼吸道传染病都具有同样的效果，所以呼吸道疾病发病数量的减少是突出的表现。那B/Yamagata系的“消失”对疫苗接种有何影响呢？WHO最新发布的南半球三价疫苗推荐中包含的是H3N2、甲型H1N1和BV组分，不含有BY组分。不过处于谨慎起见，WHO今年还是继续提供了4价流感疫苗的组份推荐。具体流感病毒毒株推荐如下：图2 2024—2025年北半球季节性流感疫苗WHO推荐组分那我们到底应该选3价还是4价呢？据《中国流感疫苗预防接种技术指南（2023-2024）》显示，我国批准上市的流感疫苗包括三价灭活疫苗(IIV3)、三价减毒活疫苗(LAIV3)和四价灭活疫苗(IIV4)。对可接种不同类型、不同厂家疫苗产品的人群，可自愿接种任何一种流感疫苗，无优先推荐。另外，美国儿科学会对此的意见亦是无优先推荐。也就是说，打3价和4价都行。1.流感疫苗是应对流感的最佳手段季节性流感全球每年的发病率估计为成人5-10%，儿童为20-30%，导致数百万美元用于疫苗接种计划和患者治疗。虽然大多数感染流感的人症状轻微，康复后无后遗症，但有些人可能会发展为严重疾病，特别是那些患有高风险疾病的人（例如，老年人，孕妇和幼儿）。根据世界卫生组织（WHO）的数据，全球季节性流感流行每年估计造成300万至500万例重症病例和30万至65万人死亡。中国南方省份已现流感抬头趋势。国家流感中心数据显示南方门急诊流感样病例占比ILI% 3.0%(5/16~5/22)快速上升至6.8%(6/13~6/19)，高于2019-2021年同期水平(4.2%、3.1%、4.3%)，流感阳性检出率达23%且以A(H3N2)为主。北方省份仍保持低流行趋势。图3 我国流感样病例检出率流感对全球公共卫生造成重大负担，接种疫苗是减轻这一负担的最有效方法。由于流感病毒经历的快速遗传变化，季节性流感疫苗必须每年重新配制和重新给药，以匹配流行的毒株。因此，必须在每个季节估计疫苗有效性（VE），以量化疫苗性能。VE流感因季节和个体因素（例如年龄和健康状况）而异。即使在流感VE适度的年份，接种疫苗也可以大大降低疾病负担。表1 流感疫苗：降低感染、住院风险2.我国流感疫苗批签发分析据中检院披露的生物制品批签发情况显示，2023年国内流感疫苗批签发339批次（本文仅统计了裂解疫苗及冻干鼻喷疫苗）。按批签发机构看，中检院批签发感疫苗285批次，其中流感病毒裂解疫苗共278批次；另外则是少量的冻干鼻喷流感减毒活疫苗，共7批次。除中检院外，上海市食品药品检验研究院及吉林省药品检验研究院也承担了部分流感疫苗的检验业务。2023年上海市食品药品检验研究院共批签发上海生物制品研究所的四价流感病毒裂解疫苗37批次，吉林省药品检验研究院则批签发长春生物制品研究所的流感病毒裂解疫苗9批次。因此，若是仅统计流感病毒裂解疫苗，则2023年国内共批签发该类疫苗332批次，同比下滑25%（2022年为434批次）。从获批企业来看，涉及10家企业，包括华兰疫苗批签发94批次，北京科兴生物批签发60批次，赛诺菲巴斯德批签发46批次，上海所批签发37批次，长春所批签发35批次，武汉所批签发21批次，浙江天元生物签发18批次，国光生物批签发10批次，江苏金迪克生物批签发8批次，大连雅立峰批签发3批次。图4：2023年国内流感病毒裂解疫苗各企业批签发份额-批次数，2023年批签发数据统计时间段为2023.01.02-2023.12.31（来源：中检院，药时空制图）从价次来看，3价流感病毒裂解疫苗批签发72批次，4价流感病毒裂解疫苗批签发260批次。可见4价流感病毒裂解疫苗占据主要市场份额。图5 2023年流感疫苗批签发批次数3.流感疫苗在研现状，鸡胚裂解仍为主流目前，有三种类型的流感疫苗，即“灭活”、“减毒活疫苗”和“重组HA”疫苗，在不同国家被许可供人使用。根据包含的流感病毒类型，流感疫苗分为三价和四价，三价流感疫苗里包括了甲型H1H1、甲型H3N2和乙型Victoria三种流感病毒的类型，可以预防这三种流感病毒感染。四价流感疫苗比三价多包括了乙型Yamagata流感病毒。虽然季节性流感疫苗的功效在很大程度上取决于它与流行的流感病毒的匹配程度，但目前的裂解疫苗及其基于鸡蛋的生产平台对于以前接触过流感病毒或接种过裂解疫苗的大部分人群来说功能良好。表2 不同流感疫苗生产平台比较表3 欧洲、日本和美国获得许可的流感疫苗一览目前我国共批准上市四种路线流感疫苗，指南无优先推荐。2021年中检院批签发4类流感疫苗(三价灭活流感疫苗IIV3、三价减毒活疫苗RIV3、四价灭活流感疫苗IIV4、三价亚单位流感疫苗LAIV3)，价格上依次为LAIV3、RIV3、IIV4、IIV3。《中国流感疫苗预防接种技术指南(2021-2022)》表示，对可接不同类型、不同厂家疫苗产品的人群，可自愿接种任一种流感疫苗，无优先推荐。目前，我国市售产品大部分为季节性流感病毒裂解疫苗，而流感亚单位疫苗和减毒活疫苗各只有一种。表4 2022-2023国内批签发的流感疫苗厂家一览4.流感疫苗生产工艺全球的流感疫苗主要分为流感灭活疫苗（IIV）、流感减毒活疫苗（LAIV）和重组流感疫苗（RIV）。具体疫苗种类包括基于鸡胚培养的标准剂量流感裂解疫苗和亚单位灭活疫苗、基于细胞培养的流感灭活疫苗、重组流感疫苗、流感减毒活疫苗、基于鸡胚培养的高剂量灭活流感疫苗以及佐剂流感灭活疫苗等。按照疫苗所含组份，分为三价和四价流感疫苗，其中三价流感疫苗组份含有A(H3N2)亚型、A(H1N1)pdm09 亚型和 B 型流感病毒株的一个系，四价流感疫苗组份含 A(H3N2)亚型、A(H1N1)pdm09 亚型和 B(Victoria)系、B(Yamagata)系。但就目前流行趋势来说，BY已经很久没有在全世界范围内出现了。看上去很复杂，我们以目前在我国已上市的流感疫苗为例顺一下。首先，我国当季使用的流感疫苗包括三价灭活流感疫苗（IIV3）、四价灭活流感疫苗（IIV4）和三价减毒活疫苗（LAIV3）。IIV3 和 IIV4 均有 0.25ml 剂型和 0.5ml 剂型两种剂型，LAIV3 为 0.2ml 剂型。灭活流感疫苗（IIV）主要通过鸡胚培养，是目前生产工艺最为成熟、覆盖患者年龄段最广的主流品种。重组流感疫苗（RIV）基于细胞培养，成本低、安全性高，但免疫原性较弱；减毒流感疫苗（LAIV）与前两种肌肉注射的方式不同，通过鼻喷给药可控制呼吸道中流感病毒的繁殖。5.2023年国外四大疫苗巨头营收排行在经历了新冠疫情退潮后的2023年，疫苗行业仍然备受全球瞩目。从热门疫苗品种来看，近三年没有变动，为四大跨国企业统治的四大疫苗品种：默沙东的HPV疫苗、辉瑞的PCV13/20、葛兰素史克的带状疱疹疫苗、赛诺菲的流感疫苗。四大疫苗巨头全球疫苗市场获得了390亿美元收入，比2021年增长了100亿美元。此外，RSV疫苗在2023年上市，成为增长动力强劲的新晋明星。（注：这里未计入中国疫苗企业的销售收入）图6.2023年畅销疫苗排行榜6.2023年我国上市疫苗企业营收排行14家上市的国内上市疫苗企业营收排行如图6，去年疫苗板块与大盘一致，大部分企业营收下跌。图7 我国上市疫苗企业营收排行榜批签发数量前十产品分别为四价流感病毒疫苗、狂犬病疫苗、HPV2、HPV9、百白破疫苗、麻腮风疫苗、乙肝疫苗、AC多糖疫苗、脊髓灰质炎疫苗、乙型脑炎疫苗。7.展望流感与新冠叠加流行后，带来的潜在威胁不容忽视。英国一项研究评估了新冠肺炎病毒与流感等呼吸道病毒合并感染的临床结局，研究纳入了2020年2月6日至2021年12月8日期间累计约21.24万名住院的新冠肺炎成人患者，通过对其中6965名新冠患者进行呼吸道多病原检测发现，8.4%的患者具有多病原感染，与单一新冠病毒感染相比，新冠病毒合并流感病毒感染的住院患者，机械通气风险增加4.14倍，院内死亡的风险增加2.35倍。新冠和流感联合疫苗是未来研发方向，新冠病毒变异株不断出现推动新冠疫情反复爆发，而随着各国防疫政策改变流感病毒再次流行。未来秋冬季将可能出现流感及新冠同时流行，新冠+流感联合疫苗将是重要的研发方向。随着专家对流感疫苗的科普，大家逐步加深对流感病毒的认知，流感疫苗的接种率也将快速提升，相信流感疫苗在国内外销售额排名位置也将前移。PS：扫码下方二维码加小编微信，备注“2023流感疫苗批签发”，即可获取完整的331批次流感疫苗批签发详情表格文件。附：2023年我国流感疫苗批签发情况部分截图（仅统计了裂解疫苗及冻干鼻喷疫苗，来源：中检院，药时空整理）参考文献[1]Chen,Jidang et al.Advances in Development and Application of Influenza Vaccines.Frontiers in immunology vol. 12 711997. 13 Jul. 2021, doi:10.3389/fimmu.2021.711997.[2]Sekiya,Toshiki et al.Selecting and Using the Appropriate Influenza Vaccine for Each Individual.Viruses vol. 13,6 971. 24 May. 2021, doi:10.3390/v13060971.[3]Zhang, Jiayou et al.The Epidemiology of Influenza and the Associated Vaccines Development in China: A Review.Vaccines vol. 10,11 1873. 6 Nov. 2022, doi:10.3390/vaccines10111873.[4]华泰证劵：流感疫苗：平疫疠之苦，安吾民之生。[5]华创证券：创新药系列研究：全球流感爆发，关注流感资产困境反转。[6]预防界生产厂家高达12家，流感疫苗为什么同质化这么严重？识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

流感是一种上呼吸道急性传染病，由流感病毒引起，主要通过感染者的飞沫或呼吸道分泌物传播。流感病毒属于正粘病毒科，基因组为单链RNA。流感大流行是目前公共卫生领域主要问题之一。季节性流感（甲型和乙型流感亚型）极大地威胁着全球公共卫生并影响全球经济。因此，必须将流感样疾病监测和相关疫苗接种作为预防和控制流感的策略。图1 甲型流感病毒颗粒及其组分的结构示意图流感病毒根据其核心蛋白分为甲型（A），乙型（B）和丙型（C）。其中甲型和乙型是引起季节性流感流行的主要毒株，受到密切关注。根据WHO对2022年10月31日至2022年11月13日各流感传播区域收集的样本分型检测结果，当前全球主要流行的流感毒株为甲型（H3N2）。表1 流感病毒亚型分类1.流感疫苗是应对流感的最佳手段季节性流感全球每年的发病率估计为成人5-10%，儿童为20-30%，导致数百万美元用于疫苗接种计划和患者治疗。虽然大多数感染流感的人症状轻微，康复后无后遗症，但有些人可能会发展为严重疾病，特别是那些患有高风险疾病的人（例如，老年人，孕妇和幼儿）。根据世界卫生组织（WHO）的数据，全球季节性流感流行每年估计造成300万至500万例重症病例和30万至65万人死亡。中国南方省份已现流感抬头趋势。国家流感中心数据显示南方门急诊流感样病例占比ILI% 3.0%(5/16~5/22)快速上升至6.8%(6/13~6/19)，高于2019-2021年同期水平(4.2%、3.1%、4.3%)，流感阳性检出率达23%且以A(H3N2)为主。北方省份仍保持低流行趋势。图2 我国流感样病例检出率流感对全球公共卫生造成重大负担，接种疫苗是减轻这一负担的最有效方法。由于流感病毒经历的快速遗传变化，季节性流感疫苗必须每年重新配制和重新给药，以匹配流行的毒株。因此，必须在每个季节估计疫苗有效性（VE），以量化疫苗性能。VE流感因季节和个体因素（例如年龄和健康状况）而异。即使在流感VE适度的年份，接种疫苗也可以大大降低疾病负担。表2 流感疫苗：降低感染、住院风险2.我国流感疫苗市场现状，IIV4市场占比超65%通过对普通人群接种疫苗，流感的风险可以减轻约40-60%。美国疫苗接种率在高基数下仍稳步提升。美国6个月至17岁儿童及65岁以上人群为流感疫苗的主要接种者，2019~2020年度接种率分别为64%、70%。一项美国研究显示接种后保护效力每月下降8%~9%，须定期接种。2021年中国流感疫苗因新冠疫苗接种挤压而大幅下滑、预计全人口接种率约在2.3%~2.9%，处于较低水平。中国作为一个发展中国家尚未将流感疫苗纳入其国家免疫计划，目前，中国郑州市北京、上海市、山东区、深圳市、台州市椒江区、河南省新乡区、绍兴市越城区针对老人和儿童实行免费接种流感疫苗。然而，这种小规模的政策无法提高全国的总体接受度。全国性的大规模免费疫苗接种计划仍需要大量的年度投资和成本效益分析，以确定提高疫苗接种覆盖率的最有效方法。 图3 我国流感疫苗接种率 图4 美国各年龄组流感疫苗接种率在2006年，流感疫苗被纳入生物制剂批次发放管理系统，国家食品药品控制研究所负责公布流感疫苗发放的批次数和每批的计数数量，但在2021年3月及以后，每批的计数数量将不再公布。国内流感疫苗批签发量自2018年长生事件影响供给后快速回升并创新高，2020年批签发达到了5760万支。研究估算2021年流感疫苗批签发量约在8000万支，其中四价灭活流感疫苗约5500万支、占比超65%；已发放的四价灭活流感疫苗数量呈逐年增加，占所有流感疫苗发放总量的较大比例。三价亚单位和三价减毒流感疫苗在我国各只有一家流感疫苗生产企业，其批量发行市场份额相对较小。图5 我国流感疫苗批签发数量我国国内市场主要为流感裂解疫苗，而流感亚单位疫苗的份额仍然相对较小。市场上的流感疫苗主要分发给老年人口、儿童和全体人口。中检院数据显示2022年国内流感疫苗批签发明显前置，由往年8月提早至今年5月，截至最新，2022年已经签发421批次，略超过了2021年的409批次，已经出现了小幅反转的趋势。未来随着新冠疫苗接种进入匀速化、常态化，较难对流感疫苗接种形成集中挤压，部分南方城市已经开始开展流感疫苗的接种宣传工作，未来流感疫苗接种率有望大幅提升。图6 2021年及2022年每月流感疫苗批签发批次数3.流感疫苗在研现状，鸡胚裂解仍为主流目前，有三种类型的流感疫苗，即“灭活”、“减毒活疫苗”和“重组HA”疫苗，在不同国家被许可供人使用。根据包含的流感病毒类型，流感疫苗分为三价和四价，三价流感疫苗里包括了甲型H1H1、甲型H3N2和乙型Victoria三种流感病毒的类型，可以预防这三种流感病毒感染。四价流感疫苗比三价多包括了乙型Yamagata流感病毒。虽然季节性流感疫苗的功效在很大程度上取决于它与流行的流感病毒的匹配程度，但目前的裂解疫苗及其基于鸡蛋的生产平台对于以前接触过流感病毒或接种过裂解疫苗的大部分人群来说功能良好。表3 不同流感疫苗生产平台比较表4 欧洲、日本和美国获得许可的流感疫苗一览目前我国共批准上市四种路线流感疫苗，指南无优先推荐。2021年中检院批签发4类流感疫苗(三价灭活流感疫苗IIV3、三价减毒活疫苗RIV3、四价灭活流感疫苗IIV4、三价亚单位流感疫苗LAIV3)，价格上依次为LAIV3、RIV3、IIV4、IIV3。《中国流感疫苗预防接种技术指南(2021-2022)》表示，对可接不同类型、不同厂家疫苗产品的人群，可自愿接种任一种流感疫苗，无优先推荐。目前，我国市售产品大部分为季节性流感病毒裂解疫苗，而流感亚单位疫苗和减毒活疫苗各只有一种。表5 2022-2023国内批签发的流感疫苗厂家一览中国经济的进步也促进了流感疫苗的发展。目前疫苗开发的进展也带动了新型流感疫苗的快速发展，主要包括细胞流感疫苗、亚单位流感疫苗、佐剂流感疫苗和减毒活疫苗。因四价流感疫苗具更高的售价及利润，吸引疫苗企业不断入局，2018-2022年四价灭活流感疫苗供应企业数量分别为1、2、4、4、6家，我们预计在研者有望在2022-24年获批、总数达到近10家，未来市场竞争讲进一步加剧。表6 我国流感疫苗企业梳理4.展望疫苗对COVID-19大流行的预防为mRNA疫苗奠定了基础，在不久的将来，我们可能会看到这些疫苗的快速开发和许可。这些和其他快速生产的流感疫苗，如重组HA疫苗，进一步减轻流感大流行在短时间内需要疫苗的压力。尽管这些疫苗确实提供了一定程度的预防感染保护，并有助于在开始时降低疾病的严重程度和传播，但可能需要裂解疫苗和其他疫苗类型来弥补生产能力的限制。新冠和流感联合疫苗是未来研发方向，新冠病毒变异株不断出现推动新冠疫情反复爆发，而随着各国防疫政策改变流感病毒再次流行。未来秋冬季将可能出现流感及新冠同时流行，新冠+流感联合疫苗将是重要的研发方向。参考文献[1]Chen,Jidang et al.Advances in Development and Application of Influenza Vaccines.Frontiers in immunology vol. 12 711997. 13 Jul. 2021, doi:10.3389/fimmu.2021.711997.[2]Sekiya,Toshiki et al.Selecting and Using the Appropriate Influenza Vaccine for Each Individual.Viruses vol. 13,6 971. 24 May. 2021, doi:10.3390/v13060971.[3]Zhang, Jiayou et al.The Epidemiology of Influenza and the Associated Vaccines Development in China: A Review.Vaccines vol. 10,11 1873. 6 Nov. 2022, doi:10.3390/vaccines10111873.[4]华泰证劵：流感疫苗：平疫疠之苦，安吾民之生。[5]华创证券：创新药系列研究：全球流感爆发，关注流感资产困境反转。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。