ACHE x APP x Cholinesterase

关注并星标CPHI制药在线 阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD），作为一种中枢神经系统退行性病变，是老年期痴呆的最常见类型。随着全球人口老龄化的加剧，AD的发病率呈逐年上升趋势，给家庭、社会和医疗系统带来了沉重的负担。据相关数据显示，全球约有 5000 万 AD 患者，预计到 2050 年，这一数字将突破 1.5 亿。目前，虽然尚无能够完全治愈 AD 的药物，但科研人员在药物研发领域不断探索，取得了一系列令人瞩目的进展。本文将对 AD 药物研发的最新进展进行详细梳理，分析其中的挑战，并展望未来的发展方向。 1. AD 的发病机制 AD 的发病机制极为复杂，目前尚未完全明确。主流的发病机制假说包括β - 淀粉样蛋白（Aβ）级联假说、tau 蛋白过度磷酸化假说、神经炎症假说等（图1）。 Aβ 级联假说：Aβ 的异常聚集是 AD 发病的核心事件。Aβ 是由淀粉样前体蛋白（APP）经β - 分泌酶和γ - 分泌酶依次切割产生。正常情况下，Aβ 以单体形式存在，具有一定的生理功能。然而，在 AD 患者大脑中，Aβ 会异常聚集形成寡聚体和纤维状沉淀，这些沉淀会破坏神经元之间的突触连接，引发神经毒性，导致神经元死亡，进而出现认知功能障碍[2]。 Tau 蛋白过度磷酸化假说：tau 蛋白是一种微管相关蛋白，主要功能是维持微管的稳定性。在 AD 患者大脑中，tau 蛋白发生过度磷酸化，导致其与微管的结合能力下降，微管解聚，从而破坏神经元的轴突运输，最终导致神经元功能障碍和死亡。 神经炎症假说：AD 患者大脑中存在慢性炎症反应。Aβ 聚集和 tau 蛋白异常会激活小胶质细胞和星形胶质细胞，释放多种炎症因子，如白细胞介素 - 1β（IL - 1β）、肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）等，这些炎症因子进一步损伤神经元，加重 AD 的病理进程。 图1.AD发病机理图[5] 2. AD 药物研发的现状 目前，临床上用于治疗 AD 的药物主要有两类（图2）：胆碱酯酶抑制剂和 N -甲基- D -天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂。其中胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏，通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，减少乙酰胆碱的水解，从而提高大脑中乙酰胆碱的水平，改善 AD 患者的认知功能和日常生活能力。这类药物主要用于治疗轻、中度 AD 患者，对早期症状有一定的缓解作用，但不能阻止疾病的进展；NMDA 受体拮抗剂，如美金刚，则通过调节谷氨酸能神经传递，阻断 NMDA 受体过度激活导致的钙离子内流，从而减轻神经元的兴奋性毒性损伤。美金刚主要用于治疗中、重度 AD 患者，可在一定程度上改善患者的认知功能和行为症状。 图2.FDA/中国批准治疗AD的药物[5] 处于临床试验阶段的药物主要分为Aβ靶向药物、tau蛋白靶向药物和神经炎症靶向药物三大类（图3）。 Aβ靶向药物： （1）阿杜卡那单抗（Aducanumab）：这是一款备受瞩目的 Aβ 单抗药物。2021 年，FDA加速批准阿杜卡那单抗用于治疗 AD。该药物能够特异性结合 Aβ 寡聚体和纤维状沉淀，促进其清除。多项临床试验表明，阿杜卡那单抗可以减少大脑中 Aβ 的沉积，在一定程度上改善患者的认知功能。然而，其临床疗效也存在争议，部分研究认为其改善效果有限，且存在一定的副作用，如淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA），包括 ARIA - E（水肿）和 ARIA - H（出血）等。 （2）仑卡奈单抗（Lecanemab）：同样是一种针对 Aβ 的单克隆抗体。2023 年，FDA 批准仑卡奈单抗上市。它能够与 Aβ 原纤维结合，阻止其进一步聚集形成有毒性的寡聚体和纤维状沉淀。在临床试验中，仑卡奈单抗显示出显著的降低大脑 Aβ 水平的效果，且在认知功能改善方面也有一定的积极作用，同时相较于阿杜卡那单抗，其副作用的发生率相对较低。 （3）β-分泌酶抑制剂：这类药物通过抑制β - 分泌酶的活性，减少 Aβ 的产生。例如，BMS - 986111 等药物正在进行临床试验。然而，开发β - 分泌酶抑制剂面临诸多挑战，如药物的选择性和安全性问题。由于β - 分泌酶在体内还有其他生理功能，抑制其活性可能会导致一些不良反应。 Tau 蛋白靶向药物 （1）单抗类药物：一些针对 tau 蛋白的单克隆抗体正在研发中，如 AADvac1 等。这些药物旨在通过与 tau 蛋白结合，抑制其聚集和毒性，促进其清除。初步的临床试验结果显示出一定的治疗潜力，但仍需要更多的研究来验证其疗效和安全性。 （2）tau 蛋白激酶抑制剂：通过抑制参与 tau 蛋白磷酸化的激酶，减少 tau 蛋白的过度磷酸化。例如，GSK - 3β 抑制剂等在临床前研究中表现出对 tau 蛋白磷酸化的抑制作用，但在临床试验中的效果仍有待进一步观察。 神经炎症靶向药物 （1）抗炎药物：一些非甾体类抗炎药（NSAIDs）在早期的研究中显示出对 AD 的潜在治疗作用。例如，布洛芬等药物能够抑制炎症因子的产生，减轻神经炎症。然而，大规模的临床试验结果并不一致，部分研究未能证实其显著的临床疗效。 （2）小胶质细胞调节剂：如 PBT2 等药物，通过调节小胶质细胞的功能，减少炎症因子的释放，从而减轻神经炎症。目前，这些药物处于不同的临床试验阶段，其疗效和安全性仍在评估中。 图3.治疗AD的临床试验中的药物[6] 3. AD药物研发挑战和未来发展方向 AD 药物研发是一个充满挑战但又极具前景的领域。尽管目前已经取得了一些进展，但距离找到完全治愈 AD 的药物仍有很长的路要走。在未来的研发过程中，需要深入研究 AD 的发病机制，解决临床试验中的困难，提高药物的安全性和耐受性。同时，精准医学、联合治疗、早期诊断和干预以及创新药物靶点和技术等方向将为 AD 药物研发带来新的希望。相信在科研人员的不懈努力下，未来能够开发出更有效的 AD 治疗药物，为全球数百万 AD 患者带来福音。 参考文献 [1] Lee VM, Goedert M, Trojanowski JQ. Neurodegenerative tauopathies. Annu Rev Neurosci, 2001, 24: 1121 - 1159. [2] Heneka MT, Carson MJ, El Khoury J, et al. Neuroinflammation in Alzheimer's disease. Lancet Neurol, 2015, 14(4): 388 - 405. [3] Birks J. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease. Cochrane Database Syst Rev, 2006, (1): CD005593. [4] Salloway S, Sperling RA, Aisen PS, et al. Lecanemab in early Alzheimer's disease. N Engl J Med, 2023, 389(7): 606 - 617. [5] Zhang, Jifa et al. “Recent advances in Alzheimer's disease: Mechanisms, clinical trials and new drug development strategies.” Signal Transduct Target Ther, 2024 , 9(1):211. [6] Cummings, Jeffrey et al. “Alzheimer's disease drug development pipeline: 2024.” Alzheimers Dement (N Y),2024, 10(2):e12465. 扫码领取CPHI & PMEC China 2025展会门票 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

▲点击图片，了解详情 作者：黄仲平 随着社会的前进和生活质量的提升，人类的预期寿命在不断增长，老龄化的步伐也在加快，随之而来的是中枢神经系统（CNS）疾病的发病率也在逐步上升，如帕金森病和阿尔兹海默症等老年性疾病对人类的健康和生活质量构成了严重威胁。同时，生活节奏的加快和竞争的加剧带来了更大的精神压力，这导致了失眠和抑郁症等精神障碍的发病率急剧增加。 不断上升的患病数量为全球中枢神经类药物市场不断扩容，正在催化越来越多的CNS新药诞生。 遗忘得到减缓 对中国的阿尔茨海默症患者来说，2024年是个幸运年：年初，卫材的仑卡奈单抗（Lecanemab）登场；年末，礼来的多奈单抗（Donanemab）获批。不过这也意味着，仑卡奈单抗和多奈单抗将在中国市场产生正面碰撞，谁能更胜一筹？ 仑卡奈单抗针对早期阿尔兹海默症的Ⅲ期试验结果显示：接受治疗18个月后，仑卡奈单抗组和安慰剂组的临床痴呆评分总和（CDR-SB）评分分别为1.21和1.66。相较安慰剂组，仑卡奈单抗组CDR-SB评分低0.45，评分增速降低了27%。基于观察到的数据和外推至30个月的CDR-SB进行的斜率分析，接受仑卡奈单抗治疗25.5个月相当于安慰剂治疗18个月时的水平，这表明仑卡奈单抗可以延缓疾病进展达7.5个月。 多奈单抗的III期临床研究TRAILBLAZER-ALZ 2结果显示：与安慰剂组相比，接受多奈单抗治疗组患者的综合阿尔茨海默病评定量表（iADRS）评分下降速度减缓了35%，临床痴呆评定量表总和评分（CDR-SB）较安慰剂组下降速度减缓了36%，并且阿尔茨海默病合作研究日常生活活动量表（ADCS iADL）评分显示疾病进展速度延缓了40%。 单纯从数据上看，两者并没有特别显著的差异。 全球市场中，还有一款阿杜卡尼单抗（Aducanumab）于2021年6月获美国FDA批准上市。但阿杜卡尼单抗商业化表现远低于市场预期，2021年和2022年销售额仅有300万美元和480万美元。雪上加霜的是，多奈单抗在头对头试验中击败了阿杜卡尼单抗，几乎截断了其商业化前景。 阿杜卡尼单抗、仑卡奈单抗和多奈单抗临床数据对比， 来源：太平洋证券研报 这三款近年诞生的阿尔茨海默症新药均为Aβ单克隆抗体，使得以β-淀粉样蛋白斑块为靶点的治疗策略成为主流。 但这并不意味着这一路线就是绝对正确。 阿尔茨海默症的发病机制复杂，至今仍未完全破译具体机制。目前致病机制主要存在三大主流假说：Aβ类淀粉样蛋白级联假说、Tau蛋白异常磷酸化假说和胆碱能假说。三大假说均出现了多条针对性的技术路线。 据统计，全球阿尔兹海默病在研新药超600款，多路线正在齐头并进。 Remternetug是礼来的一款给药方式灵活的靶向N3pG淀粉样蛋白亚型的抗体药物；ALZ-801是Alzheon研发的一款针对淀粉样蛋白聚集和神经毒性的口服小分子抑制剂；Galectin-3是TrueBinding研发的一种可溶性的β-半乳糖苷结合蛋白；Semorinemab是一种人源化的抗tau IgG4单克隆抗体，由基因泰克开发；Atuzaginstat是一款牙龈菌蛋白酶（gingipain）抑制剂，可以降低牙龈卟啉单胞菌毒性，降低细菌负荷，从而改善阿尔茨海默症进展；ATH-1017是一种小分子药物，旨在增强肝细胞生长因子在其受体MET上的活性，由Athira Pharma开发等等等等。 国内方面，2019年11月上海绿谷研发的甘露特纳获批上市，通化金马的1.1类新药AChE抑制剂琥珀八氢氨吖啶已提交NDA。 除此之外，国内自研生物创新药和化学创新药多数尚处于早期临床阶段，研发靶点也呈现多样化态势，并且出现了中药产品。恒瑞医药的国产Aβ单抗SHR-1707处于Ib期临床；先声药业从Vivoryon Therapeutics引进的一种靶向神经毒性淀粉样蛋白N3pE(pGlu-Aβ)的口服小分子谷氨酰肽环转移酶（QPCT）抑制剂处于临床Ⅱb期；康弘药业的6.1类中药创新药KH110（五加益智颗粒）处于临床Ⅱ期；悦康药业的中药1.1类新药复方银杏叶片进入NDA阶段...... 尽管在研发方面，各种路线都在十分努力地证明自己，但从临床试验数据中我们也看到，这些都不是治疗阿尔兹海默症真正有效的药物。道路总是曲折的，随着越来越多的新药上市，曙光似乎就在眼前。 颤抖得到减轻 帕金森病是继阿尔茨海默症后第二常见的神经系统退行性疾病，主要以黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成的病理变化，以及纹状体区多巴胺递质降低、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡的生化改变为显著特征。 临床主要表现为震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍的运动症状和睡眠障碍、嗅觉障碍、自主神经功能障碍、认知和精神障碍等非运动症状。流行病学调查研究显示欧美国家60岁以上帕金森病患病率达到1%，80岁以上超过4%，我国65岁以上人群患病率为1.7%。 迄今为止，帕金森病的治疗仅能改善症状，无法阻止病情发展。 由于目前帕金森病发病机制并不明确，因此对帕金森病研发也存在多种技术路线之争，主要包括对症治疗（ST）路线和疾病修饰疗法（DMT）路线。 全球范围内，帕金森病在研管线阶段及靶点分类， 来源：太平洋证券研报 从靶点分类看，对症治疗（ST）仍以多巴胺能靶点为主，目前有多个在研处于III期阶段，其中艾伯维开发的ABBV-951（foslevodopa/foscarbidopa）和Cerevel开发的Tavapadon关注度较高。 ABBV-951是一款左旋多巴和卡比多巴前体药物，可显著改善晚期帕金森病患者的运动并发症，已于2024年10月获美国FDA批准上市，是首款基于左旋多巴的24小时皮下连续输注疗法；Tavapadon为一款高选择性D1/D5受体部分激动剂，有潜力成为早期帕金森病单药治疗和晚期帕金森病辅助治疗药物。 随着对帕金森病发病机制的深入研究，疾病修饰疗法（DMT）逐渐成为近年来新药研发的热点。其中也存在多种不同方向技术路线，包括的对热门靶点α-突触核蛋白（α-syn）的研究，以及细胞疗法、肠道菌群疗法、GLP-1受体激动剂等。 Buntanetap是Annovis Bio开发的一种可阻断mRNA翻译表达神经毒性蛋白的小分子抑制剂；IKT-148009是一种小分子c-Abl激酶抑制剂，可降低c-Abl激酶的活性；Lu AF82422是一种靶向α-syn C末端的人免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体；BIIB122是Denali开发的一款小分子LRRK2激酶抑制剂...... 国内方面，目前已有多款创新制剂上市，以及超21款帕金森病在研新药物。其中以跃赛生物的干细胞技术和恒瑞医药的双基因药物最为受关注。 跃赛生物自主研发针对帕金森病的iPSC来源细胞药物产品UX-DA001注射液（人中脑多巴胺能神经前体细胞注射液）获得CDE的临床试验默示许可，成功进入临床试验阶段，这一突破标志着国内在神经退行性疾病治疗领域的一项重要进展。 RGL-193是恒瑞医药自主研发的一款候选双基因AAV治疗药物，采用立体定向技术注入患者脑内，提高左旋多巴的转化效率，目前已完成首例患者给药。 从市场规模看，目前国内帕金森病仅30余亿元，对标发达国家，渗透率有非常大的增长空间。随着人口老龄化程度持续加深，帕金森病患者人数将快速增加，具有明确疗效的新药不断获批，市场规模或将迎来大规模跃升。 新机制药物接二连三诞生 在治疗手段上，与肿瘤、自身免疫性疾病等相比，CNS领域药物研发进度缓慢。但如上文所述，阿尔茨海默病、帕金森病等领域近年来逐渐出现新机制药物获批，研发困境逐步反转，精神分裂症、抑郁症、偏头痛、失眠等领域都迎来或正在迎来诸多突破性进展。 精神分裂症方面，新机制药物KarXT于2024年9月成功获得美国FDA批准，标志着精神分裂症治疗正式进入“后多巴胺”时代。KarXT是继20世纪50年代初第一代抗精神病药氯丙嗪诞生后，70年来首款采用全新作用机制的抗精神病药物。 KarXT最初由Karuna研发，制药巨头BMS看到了这款药物的潜力，于2023年底以140亿美元价格收购Karuna，再鼎医药拥有KarXT的大中华区权益，并正在参与其多个全球临床研究。 抑郁症方面，近年来同样有所突破，临床上有探索新机制和在传统分子上进行再开发的策略。这其中，来自国内制药企业绿叶制药的托鲁地文拉法辛的获批，创造了国产创新药在抑郁症治疗领域取得的里程碑式的“零”的突破。 新机制的探索路径上，针对单胺通路，COMPASS Pathways开发了针对受体的激动剂COMP360；NMDA拮抗剂带代表药物有安非他酮和右美沙芬的复方制剂Auvelity等。 失眠治疗药物方面，新靶点药物上市速度正在加快，成功开发的有食欲素受体拮抗剂和GABAA正向调节剂。食欲素受体拮抗剂代表药物有默沙东的苏沃雷生，Idorsia的Daridorexant；GABAA正向调节剂代表药物有京新药业的地达西尼，于2023年国内获批上市，服用后平均睡眠时间均可延长，不改变睡眠结构，且未发现依赖性、反跳性失眠、戒断症状和药物滥用证据。 结语 由于中枢神经系统不具有再生能力，加之对神经元运作的机制了解并不全面，这也造成了中枢系统疾病新药研发的难度。但自2022年起，CNS领域新机制研发药物日臻成熟，引起了MNC的强烈关注，开始逐步加码CNS领域的收购和BD，除上文提到的BMS收购Karuna外，辉瑞、艾伯维、默沙东等均现大额并购案，眼见着CNS领域的一场争夺战即将打响。国内布局了CNS研发的药企，如翰森制药、绿叶制药或许有望乘风而上。后续发展如何，贝壳社还将持续关注。 参考资料： 1、各大上市公司官网、公告、年报等 2、太平洋证券、招商证券、智银资本等研报 3、《CNS的冰与火之歌》，氨基观察，2024-12-25 4、《每4周注射一次！礼来阿尔茨海默病新药在国内获批》，人民日报，2024-12-18 5、《全国首款！全球第二款!保税区域生物医药产业又传喜报》，上观，2024-12-25 关于贝壳社 贝壳社是国内领先的医健创新创业服务平台，为医健创业者提供全路径创业服务。通过产业空间运营、创业教育、投资孵化、数字化赋能、企业价值增长等服务体系，给医健创业企业提供产业空间、人才战略培养、投融资、产业生态资源、数字化转型等服务。同时，贝壳社布局澳洲，帮助国内生物医药企业加速走向海外；成立“泰格-泰珑-贝壳社企业经营服务中心”为企业成长提供全生命周期的增值服务，提高企业运营效率，加快企业成长发展。我们深度链接政府、科研院所、临床机构、投资机构、第三方服务商、CXO等行业资源，致力于赋能医疗健康创业公司成长，推动创新技术造福人类生命健康。 往 期 推 荐 1 越来越多Biotech发起“独立宣言” 2 多抗：下一个大药发展趋势 _ 3 围猎60亿美元大药 _ *声明：本文仅为作者观点，不构成任何投资建议，且非治疗方案推荐。 投稿请添加小助手：bioclub666

阿尔茨海默病(AD)，俗称“老年痴呆”，是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。以记忆障碍、失语、失用、失认、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。我国是全球阿尔茨海默症(AD)患病人数多的国家之一，根据《2022 年中国阿尔茨海默病报告》统计，我国60岁及以上人群中轻度认知障碍有3877万，痴呆患者约1507万，其中AD源性轻度认知障碍患者达1300万，AD 痴呆患者达983万。可见，在AD领域，我国药物需求巨大。据悉，近日，在该领域，我国又迎来一款创新药。 12月18日，礼来宣布，公司1类新药donanemab注射液(多奈单抗注射液)上市申请已获得中国国家药监局(NMPA)批准。根据NMPA药品审评中心(CDE)优先审评公示可知，该药本次获批用于治疗早期阿尔茨海默病，即治疗应该在患者处在疾病轻度认知障碍阶段或轻度痴呆阶段时开始。 资料显示，Donanemab是一种用于静脉输注的药物，每四周注射一次。该产品已经于2024年7月获美国FDA批准，用于治疗出现早期症状的阿尔茨海默病成年人(商品名：Kisunla)。礼来此前新闻稿表示，donanemab是有证据表明在淀粉样斑块清除后可停止治疗的淀粉样斑块靶向疗法，因此预计该疗法可以降低治疗成本并减少输液次数。 据推文介绍，淀粉样蛋白是身体自然产生的一种蛋白质，它可以凝聚在一起形成淀粉样斑块。大脑中淀粉样蛋白斑块的过度积聚可能导致与阿尔茨海默病相关的记忆和思考问题。Donanemab可以帮助身体清除过度积聚的淀粉样蛋白斑块，并减缓可能导致人们记不住信息、做饭、管理财务、以及独立自理能力衰退的情况。 据了解，在阿尔茨海默病领域，国内药企也不断发力。有数据显示，我国已进入临床阶段的阿尔茨海默病新药共有30多款，包括通化金马、康缘药业、先声药业、海正药业、东阳光、恒瑞医药、新华制药等公司的产品均在开发中。 其中，今年8月，据国家药监局药品审评中心网站显示，通化金马的琥珀八氢氨吖啶片申报上市，这是一款潜在的国产口服阿尔茨海默病(AD)新药。据通化金马历史公告，琥珀八氢氨吖啶片是一种新的乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有双重胆碱酯酶抑制功能，主要用于治疗轻、中度阿尔茨海默病。所谓“具有双重胆碱酯酶抑制功能”，指可以同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶。 今年7月，根据康缘药业公布的2024上半年业绩显示，其用于治疗阿尔茨海默症的新一代乙酰胆酯酶抑制剂氟诺哌齐片(DC20)完成II期临床病例入组。 此外，2023年3月，恒瑞医药宣布，公司自主研发的抗 Aβ单克隆抗体 SHR-1707注射液用于治疗早期阿尔茨海默病的Ib期临床试验完成了头例患者入组及给药。 2022年2月，先声药业与德国Vivoryon Therapeutics联合宣布，双方合作在我国研发的阿尔茨海默病在研新药SIM0408获国家药监局药品审评中心批准在中国进入临床试验。 从国内已获批的阿尔茨海默病药物来看，绿谷制药的甘露特纳胶囊已在2019年末获得有条件获批上市，它可用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。2023年10月底，绿叶制药的利斯的明透皮贴剂(一周两次)获得国家药监局批准，用于治疗轻、中度阿尔茨海默病的症状，该产品在国内的商业化由绿叶制药与长春高新旗下的金赛药业合作开展。此外，京新药业是重酒石酸卡巴拉汀胶囊的首仿企业，获批时间是2018年。 来源：制药网 作者：药机君 商务合作 130 6172 3098 zakk.cui@siqibest.com 点击 阅读原文 了解更多