MOB1A

更新于：2025-05-07

基本信息

别名

C2orf6、FLJ10788、FLJ11595

+ [10]

简介

Activator of LATS1/2 in the Hippo signaling pathway which plays a pivotal role in organ size control and tumor suppression by restricting proliferation and promoting apoptosis. The core of this pathway is composed of a kinase cascade wherein STK3/MST2 and STK4/MST1, in complex with its regulatory protein SAV1, phosphorylates and activates LATS1/2 in complex with its regulatory protein MOB1, which in turn phosphorylates and inactivates YAP1 oncoprotein and WWTR1/TAZ. Phosphorylation of YAP1 by LATS1/2 inhibits its translocation into the nucleus to regulate cellular genes important for cell proliferation, cell death, and cell migration. Stimulates the kinase activity of STK38 and STK38L. Acts cooperatively with STK3/MST2 to activate STK38.

关联

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2025-12-01·Molecular Biology Reports

Decoding gene expression profiles of Hippo signaling pathway components in breast cancer

Article

作者: Shah, Franky D ; Bhavnagari, Hunayna M

INTRODUCTIONThe Hippo signaling pathway is an evolutionarily conserved, tumor suppressor, stem cell pathway. This is the very less explored pathway in Breast Cancer. It is a crucial regulator of several biological processes, such as organ size, differentiation, tissue homeostasis, cellular proliferation, and stemness. Interestingly, deregulation of this pathway leads to tumorigenesis. Hence, the present study aims to identify the role of the Hippo signaling pathway in Breast Cancer.MATERIALS AND METHODSThe mRNA expression of the Hippo signaling pathway molecules was evaluated in 120 pre-therapeutic patients by quantitative real-time PCR. Statistical analysis was carried out using SPSS 23. The association between the gene expression and clinicopathological parameters was analyzed by the paired sample t-test, and Pearson chi-square test. ROC curve analysis was carried out using Med Cal. A p-value of ≤ 0.05 was considered statistically significant.RESULTSThe hippo signaling pathway contains 10 core components i.e.SAV1, MOB1A, MOB1B, MST1, MST2, LATS1, LATS2, YAP, TAZ, and TEAD1 which were downregulated in malignant tissues as compared to adjacent normal tissue in breast cancer. In the correlation of hippo signaling pathway molecules with clinico pathological parameters, only LATS1, MST1, and SAV1 were found to be significantly negatively associated with stages of Breast Cancer. MOB1B was found to be significantly positively correlated with stages of Breast Cancer. ROC curve analysis of YAP, TAZ, LATS2, and TEAD showed significant discrimination between adjacent normal and malignant tissue.CONCLUSIONIn the current study, all the molecules of the hippo signaling pathway i.e. YAP, TAZ, LATS1, LATS2, MST1, MST2, SAV1, MOB1, MOB1B, TEAD1 were downregulated in BC suggesting the activation of hippo pathway which played a significant role in tumor suppression.

2025-04-29·Proceedings of the National Academy of Sciences

MOB1 deletion in murine mature adipocytes ameliorates obesity and diabetes

Article

作者: Hikasa, Hiroki ; Yamaguchi, Keiko ; Nishina, Hiroshi ; Oshima, Masashi ; Woo, Minna ; Soga, Tomoyoshi ; Suzuki, Akira ; Nishio, Miki ; Kawamura, Koichi ; Maehama, Tomohiko ; Sasaki, Atsuo T. ; Sasaki, Tsutomu ; Kitamura, Tadahiro ; Otani, Junji ; Nakao, Kazuwa ; Sasaki, Takehiko ; Kohno, Daisuke ; Yuguchi, Katsuya ; Shinohara, Masakazu

There is currently a global epidemic of obesity and obesity-related diseases such as type 2 diabetes due to decreased physical activity, excessive food intake, and/or genetic predisposition. The Hippo-YAP1 pathway has attracted attention as a potential therapeutic target because YAP1/TAZ activation in murine immature adipocytes in vitro suppresses their differentiation by inhibiting PPARγ activity. However, the role of YAP1 activation in mature adipocytes in vivo remains unclear. MOB1, whose expression is increased in obesity, is the hub of the Hippo core molecule complex and negatively regulates YAP1/TAZ activation. Therefore, we generated aMob1DKO mutant mice, which feature deficiency of Mob1a/b specifically in mature adipocytes. Compared to controls, aMob1DKO mice subjected to a high-fat diet showed beneficial changes consistent with resistance to diet-induced obesity. The mutants exhibited increases in basal lipolysis, “beiging,” and energy expenditure, as well as suppression of ROS production and inflammation in white adipose tissue. Insulin sensitivity and glucose tolerance were improved, and ectopic fat accumulation was reduced. Most of these changes were dependent on the YAP1 activation observed in mature white adipose tissue of aMob1DKO mice. FGF21, which improves lipid metabolism, was upregulated directly via YAP1 activation, and many of the phenotypes seen in aMob1DKO mice were also dependent on FGF21. Thus, the aMob1DKO mouse is an interesting model for the study of the metabolic effects of diet-induced obesity and protection against diabetes. Our work suggests that a YAP1-FGF21 axis exists in adipocytes that may be a potential therapeutic target for obesity.

2025-02-01·Alzheimer's & Dementia

Identification of 16 novel Alzheimer's disease loci using multi‐ancestry meta‐analyses

Article

作者: Choi, Younjung ; Ngai, Tiffany ; Waqas, Mohammad ; Mullin, Kristina ; Tanzi, Rudolph E. ; Willett, Julian Daniel Sunday ; Prokopenko, Dmitry

AbstractINTRODUCTIONAlzheimer's disease (AD) is the most prevalent form of dementia. While many AD‐associated genetic determinants have been identified, few studies have analyzed individuals of non‐European ancestry.METHODSWe conducted a multi‐ancestry genome‐wide association study (GWAS) of clinically diagnosed AD and AD‐by‐proxy using whole genome sequencing data from the National Institute on Aging Genetics of Alzheimer's Disease Data Storage Site (NIAGADS), National Institute of Mental Health, UK Biobank (UKB), and All of Us (AoU) consisting of 49,149 cases (12,074 clinically diagnosed and 37,075 AD‐by‐proxy) and 383,225 controls. Nearly half of NIAGADS and AoU participants were of non‐European ancestry.RESULTSFor clinically diagnosed AD, we identified 14 new loci—five common (FBN2/SCL27A6, AC090115.1, DYM, KCNG1/AL121785.1, TIAM1) and nine rare (VWA5B1, RNU6‐755P/LMX1A, MOB1A, MORC1‐AS1, LINC00989, PDE4D, RNU2‐49P/CDO1, NEO1, and SLC35G3/AC022916.1). Meta‐analysis of UKB and AoU AD‐by‐proxy cases yielded two new rare loci (RPL23/LASP1 and CEBPA/AC008738.6), also nominally significant in NIAGADS.DISCUSSIONIn summary, we provide evidence for 16 novel AD loci and advocate for more studies using whole genome sequencing–based GWAS of diverse cohorts.Highlights

We used whole‐genome sequencing data from large and diverse cohorts.

We found novel genome‐wide association study findings based on whole‐genome data.

We performed a multiancestry meta‐analysis and incorporated results from underrepresented groups.

项与 MOB1A 相关的新闻（医药）

2024-10-21

·生物制药小编

5条肿瘤代谢通路

即使在氧充分的条件下（有氧糖酵解/Warburg效应），癌细胞上调葡萄糖的糖酵解途径形成乳酸，这个过程被认为是恶性肿瘤的标志。代谢活跃的癌细胞导致营养消耗、缺氧、酸性、有毒的代谢物富集的肿瘤微环境，抑制免疫系统。肿瘤细胞代谢与肿瘤微环境（Nat Rev Cancer . 2020 Sep;20(9):516-531）本文简介肿瘤细胞代谢调节的5条信号通路。其他代谢相关文章，请点击下面链接阅读 23种代谢产物与肿瘤免疫 T细胞代谢与功能的关系 1. Hippo Pathway Hippo通路控制细胞增殖、器官大小和组织稳态。它由MAPK家族、MST1/2、LATS1/2以及转录共激活因子YAP和TAZ组成。当该通路被激活时，上游信号磷酸化并激活MST1/2和LATS1/2，从而磷酸化YAP/TAZ。因此，YAP/TAZ通过14-3-3蛋白被隔离在细胞质中，并被E3连接酶β-TRCP降解。 Annu Rev Pathol. 2021 January 24; 16: 299–322 然而，当Hippo信号通路关闭时，YAP/TAZ易位到细胞核，与转录增强相关域(TEAD)转录因子结合，诱导致癌靶基因的表达。 Hippo通路受到广泛的上游调控因子的调控，包括细胞-细胞接触、来自周围环境刺激、Wnt信号传导、GPCR-配体相互作用和各种细胞应激条件。 YAP/TAZ促进糖酵解和谷氨酸代谢 YAP/TAZ活性在许多类型的癌症中都是过度活跃。hHippo通路作为细胞生长的主调节因子，参与了多种代谢过程。YAP/TAZ活性通过直接和间接提高糖酵解酶活性来促进糖酵解。特别是，YAP/TAZ的活性增加了TEAD对GLUT3的表达，并通过FOXC2诱导了HK2的表达。YAP/TAZ还通过Hedgehog信号通路促进LncRNABCAR4的表达，上调HK2和PFKFB3。YAP/TAZ增强谷氨酰胺代谢，增加乳腺癌细胞中谷氨酰胺转运体SLC1A5和SLC7A5的表达。YAP/TAZ和TEAD通过表达氨基酸转运体上调谷氨酰胺和氨基酸代谢。YAP/TAZ诱导谷氨酰胺酶和转氨酶的表达，包括GOT1和PSAT1，它们产生NEAAs和TCA循环中间体。YAP/TAZ积累脂质，直接调节胆汁酸成分，从而增强癌细胞的转移潜能。葡萄糖增强YAP/TAZ的活性细胞周期进程和细胞增殖由营养物质浓度决定。葡萄糖代谢对YAP/TAZ活性有显著影响。高糖水平增加了HSP的葡萄糖通量，产生用于糖基化的UDP-GlcNAc。因此，丰富的葡萄糖诱导YAP O-GlcNAcylation，干扰LATS和βTrCP的相互作用，进而增强YAP/TAZ的活性。在胰腺癌和肝癌中，YAP被O-GlcNAcylation过度激活。 LATS2的糖基化通过干扰乳腺癌中LATS2和MOB1的相互作用来抑制其活性。相反，葡萄糖剥夺诱导的能量应激通过hippo依赖和非依赖的机制抑制YAP/TAZ活性。能量传感器AMPK随着ATP的减少而被激活。AMPK直接磷酸化YAP的丝氨酸61和丝氨酸94，从而阻断YAP-TEAD的相互作用。AMPK通过AMOTL1磷酸化和激活间接抑制YAP。外部激素水平可以调节Hippo通路。脂质激素，如溶血磷脂酸和鞘氨醇-1-磷酸，通过GPCRs抑制该通路，肽激素胰高血糖素增加血糖水平，通过cAMP和PKA激活Hippo通路。脂肪增强YAP/TAZ的活性亚细胞脂质成分也可以调节Hippo通路激酶。SREBP是Hippo通路的上游调控因子。当SREBP被激活时，甲羟戊酸途径增强了RhoAGTPase的香叶酰化。RhoA是一个f-actin的细胞骨架调节因子，而f-actin是一个成熟的LATS激酶的上游因子。因此，癌细胞中脂肪酸代谢的增加会异常激活RhoA，并通过抑制LATS来增强YAP/TAZ的活性。有趣的是，YAP/TAZ在血液系统恶性肿瘤中几乎不表达，而YAP的强制表达已被证明可以介导肿瘤抑制功能。 2. PI3K-AKT/mTOR Pathway 在正常细胞中，细胞的增殖和合成代谢受到外部生长因子（如胰岛素和激素）的微妙调节，PI3K-AKT-mTOR通路是其中一条重要通路。 PI3K/AKT信号通路调节代谢酶。在被胰岛素激活后，AKT通过磷酸化GSK3来抑制糖原合成途径。PI3K/AKT通过代谢酶的翻译后修饰（如磷酸化、糖基化）直接或间接上调糖酵解。例如，AKT磷酸化并激活AS160蛋白，从而增强了GLUT的膜运输。AKT通过抑制磷酸化直接抑制TXNIP，通过抑制内吞作用增加GLUT1/4的膜表达。 AKT还提高了糖酵解酶的效率。AKT通过增加HK2的线粒体整合来磷酸化并激活HK2。AKT使PFKFB磷酸化；这种变化催化果糖-6-磷酸到F-2,6-BP，从而提高糖酵解。AKT信号通路也通过HIF-1α转录因子促进糖酵解。HIF-1激活一些糖酵解组分，包括GLUT。HIF-1诱导LDH促进乳酸分泌和有氧糖酵解。 PI3K/AKT信号通路上调谷氨酰胺和脂肪酸代谢。AKT通过mTORC1增加Myc的翻译，并通过GSK3和FOXO3A抑制Myc的降解。由于MYC调节谷氨酰胺代谢，MYC的激活增加了细胞氮的供应。因此，AKT促进了核苷酸的合成。癌细胞需要从头脂质合成来维持和供应持续的无限细胞分裂所需的膜成分。AKT通过直接磷酸化脂质合成的第一个酶ACLY，影响脂质的新生生物合成过程，从而提高酶的效率。AKT通过ACLY调控增加各种癌症类型中的组蛋白乙酰化 AKT诱导的mTORC1激活增强了SREBP家族的翻译和切割加工。AKT介导的GSK3抑制进一步阻止了SREBP1的降解。因此，了解通过PI3K/AKT信号通路的代谢重编程将阐明PI3K抑制剂对癌症治疗的有效治疗替代方案。 3. Myc Pathway 转录因子c-Myc通过MAX调控基因表达，是癌细胞中最过度活跃的基因之一，位于生长相关信号通路(如EGFR、AKT和GPCRs)的交叉点。 Myc调节与葡萄糖、谷氨酰胺和脂肪酸代谢相关的基因的表达。Myc通过上调糖酵解和谷氨酰胺水解来增强癌细胞的代谢重。Myc诱导许多糖酵解酶(如GLUT、HK2和PFK)，它们催化糖酵解过程相应步骤。 MYC癌基因的激活驱动谷氨酰胺的优先代谢向TCA循环添补反应（Anaplerosis）和随后的氧化磷酸化。MYC癌基因表达的缺失增加了线粒体代谢对葡萄糖的依赖。 4. p53 Pathway P53是最著名的肿瘤抑制基因之一，它影响细胞过程，包括凋亡、细胞周期进程和代谢。p53在细胞应激条件下被激活，如DNA损伤和营养剥夺。根据应激源的类型和强度，它决定了是发生适应还是细胞死亡。p53在转录、翻译和翻译后水平上被调节。p53的稳定性受E3连接酶MDM2的调控。 AMPK磷酸化，乙酰化，从而在能量应激条件下稳定p53。通过上调MDM2来促进p53的降解，p53诱导一个负反馈回路来维持稳态。 p53调节代谢（Cancers 2021, 13, 133） P53减少有氧糖酵解，上调线粒体分解代谢过程，包括脂肪酸氧化(FAO)和OXPHOS；p53转录抑制GLUT1和GLUT4的表达，抑制葡萄糖摄取；抑制TCA循环；增加脂肪酸氧化；增加氧化磷酸化（OXPHOS），积累NADH和FADH2。 5. LKB1/AMPK Pathway AMPK是一种保守性良好的能量传感激酶。AMPK抑制合成代谢途径（脂肪酸合成、mTOR途径），促进分解代谢（糖酵解、Krebs循环、磷酸戊糖途径、脂肪酸氧化和自噬）的细胞过程。因此，AMPK的激活允许细胞承受细胞能量应激条件。与其他代谢蛋白不同，AMPK的调控依赖于AMP和ADP的细胞浓度，但独立于其他代谢中间体。AMP/ATP比值的增加导致AMP相互作用，随后是AMPK的构象变化。在癌症的背景下，应激环境下的AMPK激活，包括缺氧和能量或营养剥夺，赋予了各种癌症的应激抵抗特性。 *红色箭头（激活上调）（Oxid Med Cell Longev . 2019 Oct 31;2019:8730816.） AMPK是一种致癌蛋白还是肿瘤抑制蛋白仍有待确定。在临床环境中，AMPK激活剂，包括2型糖尿病药物二甲双胍和AICAR，被用于抑制癌细胞增殖；然而，AMPK也通过促进原蛋白抗性、迁移和转移作为致癌蛋白。 ACC是AMPK的一个成熟的靶点。ACC在脂肪酸从头合成过程中，ACC介导乙酰辅酶A转化为丙二酰辅酶A。AMPK通过抑制ACC磷酸化来减少ATP的消耗。AMPK降低的脂肪酸合成通量降低了NADPH的消耗。为了满足细胞对脂质代谢物的需求，AMPK通过CD36和其他脂质转运体上调脂肪酸的摄取来维持脂质稳态。蛋白质翻译是高度耗能的，并使用多种合成代谢途径，包括PPP和谷氨酰胺水解。AMPK通过抑制mTORC1和翻译机制，允许癌细胞适应恶劣的营养条件，如葡萄糖剥夺。主要参考文献 Jordan H. Driskill et al，The Hippo Pathway in Liver Homeostasis and Pathophysiology. Annu Rev Pathol. 2021 January 24; 16: 299–322 Robert D. Leone and Jonathan D. Powell, Metabolism of immune cells in cancer, Nat Rev Cancer . 2020 Sep;20(9):516-531 Tambay, V.; Raymond, V.-A.; Bilodeau, M. MYC Rules: Leading Glutamine Metabolism toward a Distinct Cancer Cell Phenotype. Cancers 2021, 13, 4484 : Lahalle, A.; Lacroix, M.; De Blasio, C.; Cissé, M.Y.; Linares, L.K.; Le Cam, L. The p53 Pathway and Metabolism: The Tree That Hides the Forest. Cancers 2021, 13, 133 Francesco Ciccarese et al. LKB1/AMPK Pathway and Drug Response in Cancer: A Therapeutic Perspective,Oxid Med Cell Longev . 2019 Oct 31;2019:8730816.

临床结果

2023-07-18

·生物制品圈

协和医院：显著抑制细胞增殖和转移，有望成为膀胱癌治疗新靶点

导读：PLAGL2在多种肿瘤中上调，包括膀胱癌(BCa)。然而，PLAGL2在BCa中致瘤作用的机制尚不清楚。近日，北京协和医院团队在国际知名期刊《Cell Death ＆ Disease》上发表题为“PLAGL2 promotes bladder cancer progression via RACGAP1/RhoA GTPase/YAP1 signaling”的文章，证明了PLAGL2在BCa组织中过表达并与生存率降低相关。在功能上，PLAGL2缺乏显著抑制BCa细胞体外和体内的增殖和转移。RNA测序、qRT-PCR、免疫印迹、免疫荧光染色、荧光素酶报告基因和ChIP分析显示，过表达的PLAGL2通过反激活RACGAP1破坏Hippo通路，增加YAP1/TAZ活性。进一步的研究表明，PLAGL2通过racgap1介导的RhoA激活激活YAP1/TAZ信号。重要的是，RhoA抑制剂辛伐他汀或YAP1/TAZ抑制剂维替波芬消除了PLAGL2增强的BCa的促增殖和促转移作用。这些发现表明PLAGL2通过RACGAP1/RhoA GTPase/YAP1信号通路促进BCa进展。因此，信号传导的核心节点可能是BCa有希望的治疗靶点。https://www.nature.com/articles/s41419-023-05970-2研究背景 01 膀胱癌(BCa)是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，2020年全球约有57万新诊断病例和20万死亡病例。近30%的BCa患者在初诊时表现为肌肉侵袭性肿瘤，且已进入晚期。此外，即使采用标准护理(如治愈性手术)，这些患者的五年总生存率也下降了60%。因此，对BCa进展的生物学机制的新见解将提供更好的治疗方式并延长生存期。癌症是一个多步骤的过程，癌变需要许多转录因子(transcription factors, TFs)。失调的tf参与各种癌症的增殖、侵袭和转移等多种促癌事件，包括肝细胞癌(HCC)、结直肠癌(CRC)、胶质瘤和BCa。多形性腺瘤基因样2 (PLAGL2)是PLAGL基因家族的一员，与多种癌症的发生发展密切相关。如Yang等人揭示了PLAGL2在肺腺癌发展中的病理作用。PLAGL2在促进胃肠道癌和CRC进展中的生物学作用也得到了解决。Qu等研究报道PLAGL2表达与BCa预后及淋巴结转移高度相关。然而，PLAGL2在BCa进展中的生物学机制尚不清楚。Hippo通路在进化上是保守的，并调节组织生长和分化。越来越多的证据表明，Hippo通路在癌细胞增殖、凋亡和转移中起着至关重要的作用。在Hippo通路的核心组分中，上游调控因子如MST1/2、SAV1和LATS1/2是肿瘤抑制因子，而下游效应因子如YAP1/TAZ和TEADs是致癌基因。MST1/2激酶及其结合伙伴SAV1磷酸化并激活LATS1/2及其结合伙伴MOB1。激酶模块以抑制肿瘤的方式发挥作用，使YAP1/TAZ的转录模块成员磷酸化并失活，这些转录模块成员保留在细胞质中，随后被蛋白酶体降解。在许多癌症中，Hippo信号被抑制，YAP1和TAZ转运到细胞核中与TEAD家族结合。激活的TEADs可调控CTGF、CYR61等靶基因，这些靶基因不仅参与肿瘤细胞增殖，还参与肿瘤转移。先前的研究已经揭示了失调的tf在Hippo通路中的关键作用。例如，FOXM1的增强通过抑制Hippo信号传导和增加YAP1/TAZ活性来促进宫颈癌细胞的放射抵抗。在胃癌(GC)中，PAX6敲低通过激活Hippo信号通路消除对CDK4/6抑制剂的耐药性。然而，PLAGL2调控Hippo通路的生物学机制尚不清楚。在这项研究中，我们发现PLAGL2是一种通过抑制Hippo信号传导促进BCa进展的致癌基因。PLAGL2在BCa肿瘤组织中过表达，与BCa患者的生存率降低有关。功能研究表明，上调的PLAGL2通过破坏Hippo信号通路激活YAP1/TAZ及其靶基因，从而促进BCa细胞体外和体内的增殖和转移。在机制上，我们发现PLAGL2可激活其下游靶基因RACGAP1，这是Hippo通路的负调控因子。RACGAP1引发ect2介导的RhoA GTPase激活，从而导致YAP1激活。因此，PLAGL2通过调节Hippo信号传导促进BCa进展，表明其作为BCa治疗靶点的潜力。研究结果 02 PLAGL2在BCa中过表达为了探讨PLAGL2在BCa中的作用，我们分析了在线UALCAN网络资源中PLAGL2的表达水平，该资源包含19个邻近正常组织和408个原发肿瘤组织。结果显示，PLAGL2在原发肿瘤组织中显著上调，与肿瘤分期(除了I期肿瘤与正常组织)和组织学类型无关。此外，PLAGL2过表达与无病生存率降低有关(P < 0.005)。PLAGL2在BCa中过表达开发直接针对致癌TF(例如，PLAGL2)的新药物具有挑战性。另外，探索靶向信号轴关键节点的药物可能是一种很有前途的抗癌治疗策略。在本研究中，辛伐他汀和维替波芬通过靶向PLAGL2/RACGAP1/RhoA GTPase/YAP1轴的关键节点，显示出足够的抑制BCa进展的疗效。这两种抑制剂最初并不是为癌症治疗而设计的，但它们强大的抗癌潜力已经在各种癌症中得到了充分的证明，包括前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌和乳腺癌。重新定位现有药物不仅可以提供更好的风险与回报权衡，而且有助于提高生产率和降低生产成本。未来的临床研究需要进一步研究辛伐他汀或维替波特芬在BCa中的作用。总之，我们的研究表明，PLAGL2的上调与BCa的不利生存有关，PLAGL2缺乏显著抑制BCa细胞的增殖和转移。此外，PLAGL2抑制Hippo通路，促进YAP1/TAZ的核易位，并通过racgap1介导的RhoA激活增加YAP1/TAZ活性。最后，给予辛伐他汀或维替波芬对BCa的进展有显著的抑制作用。因此，PLAGL2/RACGAP1/RhoA GTPase/YAP1信号是BCa治疗的潜在关键靶点。参考资料：https://www.nature.com/articles/s41419-023-05970-2

临床研究

2023-06-28

·生物谷

科学家在癌症生物标志物研究领域取得的重要研究成果！

本文中，小编整理了近年来科学家在癌症生物标志物研究领域发表的重要研究成果，分享给大家！本文中，小编整理了近年来科学家在癌症生物标志物研究领域发表的重要研究成果，分享给大家！【1】Cancer Res： ROR2可能为前列腺癌潜在的生物标志物 doi：10.1158/0008-5472.CAN-22-3003 前列腺癌症（PCa）是男性癌症相关死亡的主要原因。雄激素剥夺治疗（ADT）仍然是标准的全身治疗，但患者总是进展为转移性去势耐受性前列腺癌症（mCRPC）。这些肿瘤大多会对雄激素信号抑制剂（ASIs）的进一步治疗产生反应，但不可避免地会产生耐药性。雄激素受体（AR）和相互作用途径的改变在许多情况下有助于AR的持续活性和肿瘤生长，而其他肿瘤则独立于AR，其中一部分肿瘤具有神经内分泌特征（神经内分泌前列腺癌，NEPC）。Wnt信号的增加是与mCRPC和ASI抵抗进展相关的机制之一。近日，来自哈佛医学院医学与癌症中心医学部血液肿瘤科的研究者们在Cancer Research杂志上发表了题为“WNT5a Signaling through ROR2 Activates the Hippo Pathway to Suppress YAP1 Activity and Tumor Growth”的文章，研究结果表明：通过ROR2的WNT5a信号传导激活Hippo通路，以下调YAP1/TAZ活性并抑制肿瘤生长，将ROR2确定为潜在的生物标志物，以识别可能受益于WNT5a相关药物的患者。WNT5a的非规范Wnt信号传导具有致癌和肿瘤抑制活性，但介导这些特定效应的下游途径仍有待完全建立。在前列腺癌症器官样培养和异种移植模型的一个子集中，Wnt合成的抑制刺激生长，而WNT5a或WNT5a-模拟肽（Foxy5）显著抑制肿瘤生长。 WNT5a/FZD介导的对Hippo的抑制与WNT5a/ROR2介导的Hippo激活的模型。图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36622276/ WNT5a导致YAP1活性的ROR2依赖性降低，这与MST1/2、LATS1、MOB1和YAP1的磷酸化增加相关，表明Hippo通路激活。删除MST1/2取消了WNT5a响应。WNT5a类似地激活表达ROR2的黑色素瘤细胞中的Hippo，而在ROR2阴性细胞中的WNT5a抑制Hippo。这种抑制与在表达ROR2的细胞中未观察到的NF2/Merlin的抑制性磷酸化增加有关。【2】Sci Adv：新型生物标志物或能帮助识别出人群胰腺癌的早期风险 doi：10.1126/sciadv.ade4582 管内乳头状粘液瘤（IPMN，intraductal papillary mucinous neoplasms）的组织病理学异质性往往使得科学家们预测机体患胰腺导管腺癌（PDAC）的风险变得非常复杂。近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“Digital Spatial Profiling of Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms： Towards a Molecular Framework for Risk Stratification”的研究报告中，来自美国杜克大学等机构的科学家们通过研究识别出了一组生物标志物，其或能帮助区分胰腺上的囊肿是否可能会进展为癌症或依然保持良性。这项研究标志着科学家们向开发临床方法又迈出了重要的一步，该方法或能帮助对胰腺上具有最高致癌风险的病变进行分类，并在其发生扩散之前还能帮助研究人员有效对病变部位进行移除。如果成功的话，这种基于生物标志物的方法或许就能解决降低机体患胰腺癌几率所面临的最大障碍，因为如今人类胰腺癌的发病率不断攀升，而且在机体腹部扫描时往往被偶然间发现时癌变部位就已经悄悄长大了。医学博士Peter Allen说道，即使胰腺癌在最早期阶段被发现，其几乎都总是在整个机体会脱落细胞，从而促使癌症复发。这就是为何研究人员将目光重点集中在癌变前的囊肿上的原因，即管内乳头状粘液瘤，大部分的管内乳头状粘液瘤永远不会进展为胰腺癌，但通过识别出哪些会发生进展，研究人员或许就能制造机会来预防不治之症的发展；文章中，研究人员利用一种名为数字空间RNA图谱分析的复杂分子生物学工具对囊肿中异常细胞生长的高级别和低级别区域进行定位分析。【3】Oncotarget：科学家利用代谢组学来揭示人类肝细胞癌的潜在生物标志物 doi：10.18632/oncotarget.28306 代谢组学的定义是对一个生物样本中的所有小分子代谢产物进行全面地识别，其能帮助阐明与多种人类疾病相关的表型变化，包括癌症等。近日，一篇发表在国际杂志Oncotarget上题为“Essential amino acids as diagnostic biomarkers of hepatocellular carcinoma based on metabolic analysis”的研究报告中，来自日本庆应义塾大学等机构的科学家们通过研究利用代谢组学发现了指示肝细胞癌（HCC，hepatocellular carcinoma）的潜在生物标志物。文章中，研究人员利用毛细管电泳-时间飞行质谱技术对20名原发性肝细胞癌患者进行分析，调查了其机体肿瘤和非肿瘤组织的代谢组学特征，同时还分析了其在肝切除术前和术后14天的血液样本，旨在识别出血清中代谢组的相关变化特征。研究者解释道，当前研究中，我们通过阐明原发性肝细胞癌肿瘤组织和非肿瘤组织的代谢变化情况，以及调查根治性肝切除术前和术后患者机体血清中的代谢组学特征，试图发现诊断肝细胞癌的代谢组学生物标志物。随后研究人员在61种不同数量的代谢产物中检测到了显著性的改变，其或呢过帮助区分原发性肝癌肿瘤和配对的非肿瘤组织，以及原发性肝癌肿瘤和结直肠肝脏转移，相比非肿瘤组织而言，肝细胞癌肿瘤中有30种代谢产物会明显上调，其中有10种是氨基酸，7种是必需氨基酸，包括亮氨酸、缬氨酸、色氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、赖氨酸和苯丙氨酸等。同样地，患者在进行肝切除术术前血清中的代谢组能揭示16种代谢产物的明显增加，包括亮氨酸、缬氨酸和色氨酸；本文研究结果揭示了与非肿瘤组织相比而言肝细胞癌肿瘤中代谢组学的显著差异，并识别出了包括亮氨酸、缬氨酸和色氨酸作为肝细胞癌的潜在代谢生物标志物。【4】JECCR：科学家发现了一种潜在的非小细胞肺癌预后生物标志物和治疗靶点 doi：10.1186/s13046-022-02573-1 肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因。它主要包括非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)。非小细胞肺癌占所有肺癌患者的75%-85%。约40-60%的患者在确诊时已是晚期和转移性疾病。然而，手术切除一般不适合晚期患者。推荐的治疗策略是综合全身治疗(例如，化疗、放射治疗、分子靶向治疗或免疫治疗)。但由于远处转移，晚期患者的五年生存率仅为5%。以往的研究表明，非小细胞肺癌最常见的转移部位是肺、骨、脑和肝脏。因此，制定合理的术后随访计划，采取有针对性的干预措施，筛选转移相关蛋白，研究非小细胞肺癌的转移机制，有助于制定合理的术后随访计划和采取针对性的干预措施。 STRIP2促进非小细胞肺癌肿瘤进展的分子机制。图片来源: https://doi.org/10.1186/s13046-022-02573-1 近日，来自湖州大学第一附属医院的研究者们在J Exp Clin Cancer Res杂志上发表了题为“STRIP2 motivates non-small cell lung cancer progression by modulating the TMBIM6 stability through IGF2BP3 dependent”的文章，该研究结果表明，STRIP2与IGF2BP3相互作用，以m6A依赖的方式调节TMBIM6mRNA的稳定性，可能是一种潜在的NSCLC预后生物标志物和治疗靶点。Striatin Interaction Protein 2(STRIP2)是STRIPAK复合体的核心成分，通过调节细胞收缩和转移参与肿瘤的发生和发展。然而，STRIP2在非小细胞肺癌(NSCLC)进展中的潜在分子机制在很大程度上仍不清楚。研究者采用定量RT-PCR、Western blotting和免疫组织化学(IHC)方法检测STRIP2和IGF2BP3在人NSCLC标本和NSCLC细胞系中的表达。在体内外研究了STRIP2在促进NSCLC进展中的作用及其分子机制。在本研究中，研究者发现STRIP2在非小细胞肺癌组织中的表达显著升高，并且高表达与预后不良相关。STRIP2基因的敲除在体内外均能抑制肿瘤的生长和转移，而过表达的STRIP2则起到相反的作用。【5】Sci Adv：新型基于人工智能的生物标志物或能帮助预测非小细胞肺癌患者的免疫疗法治疗反应 doi：10.1126/sciadv.abq4609 肿瘤血管是影响肿瘤行为和治疗耐受性的肿瘤微环境中的关键组分，近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“A tumor vasculature–based imaging biomarker for predicting response and survival in patients with lung cancer treated with checkpoint inhibitors”的研究报告中，来自凯斯西储大学等机构的科学家们通过进行一项回顾性研究发现，一种新型的人工智能衍生的生物标志物或能利用常规的成像扫描来预测哪些肺癌患者会对免疫疗法产生反应，相关研究结果不仅能为患者和临床医生制定疗法决策提供指导，还能帮助减少与免疫疗法相关的经济负担。研究者Mohammadhadi Khorrami博士表示，仅仅通过基线CT扫描来预测机体对免疫疗法反应的能力或许会改变游戏规则，因为如果我们发现哪些患者对疗法产生或不产生反应，我们都能提供不同的治疗模式；此外，由于免疫疗法的治疗费用惊人（每名患者每年大约需要20万美元），因此在开始治疗之前非侵入性地确定这种反应的需要就变得非常重要了。名为“定量血管弯曲”（QVT，quantitative vessel tortuosity）的新型生物标志物能分析肿瘤周围血管的特点，从而影响肿瘤的行为和疗法耐受性，肿瘤会适合机体建立新血管的机制并将尽可能多的血液重新导向肿瘤以便其能快速生长并扩散到机体全身，相比正常的血管而言，肿瘤相关的血管是混乱排列和扭曲的。研究者Khorrami及其同事利用AI工具评估了500多名非小细胞肺癌患者在免疫检查点阻滞疗法进行之前和之后机体中QVT生物标志物的不同方面，结果发现，对免疫检查点阻滞疗法没有反应的患者机体的血管要比产生反应的患者的血管更加扭曲，于是他们假设，血管扭曲会导致抗肿瘤细胞在肿瘤位点部位聚集，但并不能有效浸润肿瘤从而削弱免疫疗法的治疗效果。【6】Europ Urol：科学家发现机体骨质生物标志物和前列腺癌患者的存活率之间存在强相关性 doi：10.1016/j.eururo.2023.03.036 前列腺癌是引发美国男性死亡的第二大主要原因，理解影响患者预后的因素对于改善治疗前列腺癌的疗法以及患者的存活率至关重要。近日，一篇发表在国际杂志European Urology上题为“Bone Biomarkers and Subsequent Survival in Men with Hormone-sensitive Prostate Cancer： Results from the SWOG S1216 Phase 3 Trial of Androgen Deprivation Therapy with or Without Orteronel”的研究报告中，来自加州大学戴维斯分校综合癌症中心等机构的科学家们通过研究揭示新诊断的激素敏感性前列腺癌（HSPC，hormone-sensitive prostate cancer）患者在接受去势治疗(ADT，androgen deprivation therapy)后，其机体中骨代谢生物标志物和其生存率之间的关联。文章中，研究人员分析了来自SWOG癌症研究网络3期临床试验中近1000名接受ADT的患者的研究结果，包括同时接受新型激素疗法Orteronel的患者，参与临床试验的患者来自全国248个学术和社区中心，在参加试验的HSPC患者中，研究人员对其机体骨质流失和骨形成的骨生物标志物进行了相关研究。研究人员发现，骨生物标志物水平的升高或与患者死亡风险增加有关，骨生物标志物被发现会影响去势难治性前列腺癌（CRPC，castration-resistant prostate cancer）患者的总体生存率，CRPC是一种即时机体高通水平明显降低的情况下仍然会继续生长的前列腺癌类型。研究者表示，本文研究结果表明，高水平的骨生物标志物或与新诊断为转移性HSPC的男性寿命较短有关；未来，知晓个体机体的骨生物标志物状态或许就能改善科学家们预测患者的治疗结局并增强HSPC男性对疗法的考虑。在晚期前列腺癌患者中，重建骨骼细胞和破坏骨骼的细胞之间的精细化平衡相互作用非常常见，这些男性经常会发生前列腺癌骨转移，而这是骨痛和患者骨折的常见来源，其会影响患者的生存。此外，患有转移性HSPC的男性通常会接受ADT的治疗，ADT会扰乱机体的骨骼更替并继续促进诸如骨量减少和骨质疏松症等骨骼疾病的发生；此前研究结果表明，基于血液的骨质更新生物标志物水平的升高或能帮助预测CRPC男性的生存率，而骨质靶向性疗法或能帮助治疗标志物水平高度升高的患者。【7】ACS Chem Neurosci：新型生物标志物或能帮助科学家们尽可能早地诊断阿尔兹海默病 doi：10.1021/acschemneuro.2c00342 曾经，科学家们对阿尔兹海默病的明确诊断只有在患者死亡后才有可能，但最近的生物标志物研究或有望帮助研究人员开发新型的成像和脊髓液测试技术来对活着的疑似患者进行研究，然而，这些测试仅仅能监测严重的疾病，并能将晚期的阿尔兹海默病与相关疾病区分开来；近日，一篇发表在国际杂志ACS Chemical Neuroscience上题为“Site-Specific Phospho-Tau Aggregation-Based Biomarker Discovery for AD Diagnosis and Differentiation”的研究报告中，来自北卡罗来纳州中央大学等机构的科学家们通过研究识别出了一种新型的生物标志物，其或能帮助临床医生更早地诊断阿尔兹海默病，这时候患者或许已经过渡到了轻度的认知损伤阶段（MCI）了。新型生物标志物或能帮助科学家们尽可能早地诊断阿尔兹海默病。图片来源：ACS Chemical Neuroscience (2022). DOI:10.1021/acschemneuro.2c00342 在寻找阿尔兹海默病生物标志物时，一些研究人员转向研究名为tau蛋白的细微改变，这些变化或翻译后修饰或许能使得tau蛋白更有可能发生结块，从而就会导致神经元丧失以及记忆损伤；诸如这两种修饰主要涉及tau蛋白在特定氨基酸位点处的磷酸化修饰，从而就会导致产生p-tau181和p-tau217两个版本，这些生物标志物也被证明能有效区分阿尔兹海默病组织以及其它神经退行性疾病患者机体的组织。由于在医生的“工具箱”中拥有多种生物标志物是非常有帮助的，因此，研究者Bin Xu等人就开始寻找额外的p-tau蛋白生物标志物来对阿尔兹海默病进行有效地诊断，或者尽可能早地捕捉这种疾病。利用来自阿尔兹海默病患者和非阿尔兹海默病受试者死亡后的大脑组织进行研究，研究人员识别出了多个p-tau生物标志物或与tau聚集存在选择性相关性，与p-tau181和p-tau217一样，其中多个生物标志物都能帮助有效区分阿尔兹海默病患者的组织和健康个体的组织，尤其是其中名为p-tau198的标志物还能将阿尔兹海默病与其它两种已知的tau聚集的神经退行性疾病区分开。【8】Sci Transl Med：科学家识别出能帮助预测黑色素瘤患者对免疫疗法耐受的特殊生物标志物 doi：10.1126/scitranslmed.abq7019 肿瘤所固有的NOD-、LRR-和包含pyrin结构域蛋白-3（NLRP-3）炎性小体热激蛋白70（HSP70）信号轴能通过CD8+ T细胞细胞毒性所诱发，并通过将粒细胞多形核髓源性抑制细胞（PMN-MDSCs）招募到肿瘤微环境中，从而促进对抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）免疫疗法适应性耐受性的发展。近日，一篇发表在国际杂志Science Translational Medicine上题为“Tumor-intrinsic NLRP3-HSP70-TLR4 Axis Drives Pre-Metastatic Niche Development and Hyperprogression During Anti-PD-1 Immunotherapy”的研究报告中，来自杜克大学癌症研究所等机构的科学家们通过研究识别出了一种潜在的生物标志物，其或能帮助预测检查点一制剂药物产生事与愿违效果的可能性，并能帮助驱动黑色素瘤细胞的超级进展，而并不是释放免疫系统来抵御癌细胞。此前研究结果表明，在摄入检查点抑制剂时出现超级进展的癌症患者的平均总生存时间（median overall survival）为4.6个月，而没有并发症的患者的平均总生存时间则为7.6个月，这种现象如今在多种类型的肿瘤中已经被证明，其并不是仅仅是黑色素瘤，而是头颈癌、肺癌和乳腺癌等。这项在小鼠和人类组织中进行的最新研究针对的是一种能抑制超级进展的策略，其或许能潜在让10%的患者从检查点抑制剂免疫疗法中获益。科学家识别出能帮助预测黑色素瘤患者对免疫疗法耐受的特殊生物标志物。图片来源：Science Translational Medicine (2022). DOI:10.1126/scitranslmed.abq7019 医学博士Brent Hanks说道，在对免疫疗法耐受性和超级进展状态的发生之间或许存在一种连续的关系，尽管超级进展会在接受检查点抑制剂疗法的一小部分癌症患者中发生，但识别出这种现象的可能性或许能潜在改变临床疗法并避免并发症的发生。检查点抑制剂是一种癌症得以成功治疗的案例，但超级进展在某些患者机体中却会诱发很麻烦的副作用，于是研究者Hanks等人就开始调查黑色素瘤中这一过程背后的分子机制，从而就识别出了一种特殊的蛋白复合体，其是一种称之为NLRP3炎性小体的复合体，植根于癌症肿瘤中。【9】JID：科学家开发出有望识别黑色素瘤特殊生物标志物的新型分析技术 doi：10.1016/j.jid.2021.06.041 黑色素瘤的早期诊断对于改善患者的生存率至关重要，然而，早期黑色素瘤进化的生物标志物以及在肿瘤和微环境中的起源（包括角化细胞），目前研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Journal of Investigative Dermatology上题为“High-Plex Spatial RNA Profiling Reveals Cell Type-Specific Biomarker Expression during Melanoma Development”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究发现了黑色素瘤细胞类型特异性的生物标志物。黑色素瘤是一种最常见的致死性皮肤癌，通过早期诊断和治疗，患者常常能被治愈。然而，在临床中及在显微镜下诊断黑色素瘤可能会因为所谓的黑色素细胞痣（也就是所谓的胎记或非癌性痣）而变得较为复杂，黑色素瘤的发展是一个多步骤过程，其中皮肤上的黑色素瘤细胞中常常含有黑色素，其会发生突变和增殖，在早期阶段正确识别黑色素瘤对于改善患者的生存率至关重要。研究者Maija Kiuru说道，早期黑色素瘤进化的生物标志物以及肿瘤和微环境中黑色素瘤的起源对于尽可能早地诊断黑色素瘤非常重要，为了揭开这一谜题，我们利用多路空间RNA分析技术来捕捉黑色素瘤发生过程中多种细胞类型的基因表达模式，这种方法或能帮助研究人员对数百种甚至数千种基因的表达进行研究，同时还不会破坏肿瘤的原始结构。研究人员对富含黑色素细胞的134个感兴趣的区域以及邻近的角化细胞或免疫细胞中超过1000个基因的表达进行了分析，黑色素细胞是皮肤和眼睛中能产生黑色素的特殊细胞，所检查的组织来自于12种肿瘤的患者活组织样本，其从良性到恶性不等，研究人员使用NanoString GeoMx数字空间分析技术进行研究。【10】Cancer Res：科学家识别出基于肿瘤的甲基化模式或许能作为特殊的癌症生物标志物 doi：10.1158/0008-5472.CAN-21-3113 在癌症治疗过程中，生物标志物通常能被用来指导疗法的决策和预测患者的治疗结局，然而，研究人员通常很难识别出适当的生物标志物，这些标志物能够持续复制并且很容易利用有限的患者样本来进行分析，近日，一篇发表在国际杂志Cancer Research上题为“Tumor Expression Quantitative Trait Methylation Screening Reveals Distinct CpG Panels for Deconvolving Cancer Immune Signatures”的研究报告中，来自Moffitt癌症研究中心等机构的科学家们通过研究根据一种被称为甲基化的遗传修饰来识别出特殊的生物标志物，其或能用来预测肿瘤免疫环境的类型和患者的治疗结局。原始出处：https://aacrjournals.org/cancerres/article-abstract/82/9/1724/694708/Tumor-Expression-Quantitative-Trait-Methylation?redirectedFrom=fulltext 基因往往会受到特定修饰的高度调节，这些修饰要么会促进或阻断基因的表达，一种类型的表观遗传学修饰称之为甲基化，其主要包括将甲基化基团添加到基因的特定区域，通常情况下，基因启动子区域高水平的甲基化往往与较低水平的基因表达有关，最近，有研究表明，基因甲基化的模式或许是一种潜在的生物标志物，利用甲基化作为生物标志物相比利用基因表达生物标志物而言往往拥有多个优势，包括可重复性和稳定性，这些特性或许就使其更易于在临床上使用，不同的测试技术之间的差异较小，以及能利用冷冻或固定在甲醛中并嵌入到石蜡中的组织标本。目前，细胞溶解活性评分是一种成熟的生物标志物，其能基于基因表达来预测肿瘤浸润性淋巴细胞的存在，肿瘤浸润性淋巴细胞是一类能从血液中移出并进入肿瘤的特殊免疫细胞，肿瘤中高水平的肿瘤浸润性淋巴细胞或与患者预后改善直接相关，细胞溶解活性评分或能通过测定基因表达的模式来预测肿瘤浸润性淋巴细胞的存在，尤其是细胞毒性T细胞。这项研究中，研究人员想通过研究识别出那些比常用的生物标志物更好的生物标志物，比如细胞溶解活性评分（用于识别冷/热肿瘤），研究人员提出了基于肿瘤的表达定量形状甲基化的概念，即将基因甲基化模式与基因表达相关联来识别出潜在的生物标志物。研究人员专注于将黑色素瘤作为一种疾病模型，并评估是否其能识别出特定的甲基化特征，从而帮助预测肿瘤的免疫环境是什么样子以及患者的治疗结局。（生物谷Bioon.com）生物谷更多精彩盘点！敬请期待！