更新于：2024-11-01

SRPK2

更新于：2024-11-01

基本信息

别名

Serine/arginine-rich protein-specific kinase 2、serine/arginine-rich splicing factor kinase 2、SFRS protein kinase 2

+ [7]

简介

Serine/arginine-rich protein-specific kinase which specifically phosphorylates its substrates at serine residues located in regions rich in arginine/serine dipeptides, known as RS domains and is involved in the phosphorylation of SR splicing factors and the regulation of splicing (PubMed:9472028, PubMed:18559500, PubMed:21056976). Promotes neuronal apoptosis by up-regulating cyclin-D1 (CCND1) expression (PubMed:19592491). This is done by the phosphorylation of SRSF2, leading to the suppression of p53/TP53 phosphorylation thereby relieving the repressive effect of p53/TP53 on cyclin-D1 (CCND1) expression (PubMed:21205200). Phosphorylates ACIN1, and redistributes it from the nuclear speckles to the nucleoplasm, resulting in cyclin A1 but not cyclin A2 up-regulation (PubMed:18559500). Plays an essential role in spliceosomal B complex formation via the phosphorylation of DDX23/PRP28 (PubMed:18425142). Probably by phosphorylating DDX23, leads to the suppression of incorrect R-loops formed during transcription; R-loops are composed of a DNA:RNA hybrid and the associated non-template single-stranded DNA (PubMed:28076779). Can mediate hepatitis B virus (HBV) core protein phosphorylation (PubMed:12134018). Plays a negative role in the regulation of HBV replication through a mechanism not involving the phosphorylation of the core protein but by reducing the packaging efficiency of the pregenomic RNA (pgRNA) without affecting the formation of the viral core particles (PubMed:16122776).

关联

项与 SRPK2 相关的药物

SRPKIN-1

靶点

SRPK1 x SRPK2

作用机制

SRPK1拮抗剂 [+1]

在研机构

Dana-Farber Cancer Institute, Inc.

原研机构

Dana-Farber Cancer Institute, Inc.

在研适应症

年龄相关性黄斑变性

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

100 项与 SRPK2 相关的临床结果

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100 项与 SRPK2 相关的转化医学

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0 项与 SRPK2 相关的专利（医药）

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项与 SRPK2 相关的文献（医药）

2024-09-21·British Journal of Cancer

ESCCPred: a machine learning model for diagnostic prediction of early esophageal squamous cell carcinoma using autoantibody profiles

Article

作者: Li, Tiandong ; Ye, Hua ; Shi, Jianxiang ; Shen, Yajing ; Sun, Guiying ; Zou, Yuanlin ; Wang, Keyan ; Song, Caijuan ; Dai, Liping ; Wang, Peng ; Cheng, Yifan ; Fang, Zhaoyang

BACKGROUNDEsophageal squamous cell carcinoma (ESCC) is a deadly cancer with no clinically ideal biomarkers for early diagnosis. The objective of this study was to develop and validate a user-friendly diagnostic tool for early ESCC detection.METHODSThe study encompassed three phases: discovery, verification, and validation, comprising a total of 1309 individuals. Serum autoantibodies were profiled using the HuProt^TM human proteome microarray, and autoantibody levels were measured using the enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Twelve machine learning algorithms were employed to construct diagnostic models, and evaluated using the area under the receiver operating characteristic curve (AUC). The model application was facilitated through R Shiny, providing a graphical interface.RESULTSThirteen autoantibodies targeting TAAs (CAST, FAM131A, GABPA, HDAC1, HDGFL1, HSF1, ISM2, PTMS, RNF219, SMARCE1, SNAP25, SRPK2, and ZPR1) were identified in the discovery phase. Subsequent verification and validation phases identified five TAAbs (anti-CAST, anti-HDAC1, anti-HSF1, anti-PTMS, and anti-ZPR1) that exhibited significant differences between ESCC and control subjects (P < 0.05). The support vector machine (SVM) model demonstrated robust performance, with AUCs of 0.86 (95% CI: 0.82-0.89) in the training set and 0.83 (95% CI: 0.78-0.88) in the test set. For early-stage ESCC, the SVM model achieved AUCs of 0.83 (95% CI: 0.79-0.88) in the training set and 0.83 (95% CI: 0.77-0.90) in the test set. Notably, promising results were observed for high-grade intraepithelial neoplasia, with an AUC of 0.87 (95% CI: 0.77-0.98). The web-based implementation of the early ESCC diagnostic tool is publicly accessible at https://litdong.shinyapps.io/ESCCPred/ .CONCLUSIONThis study provides a promising and easy-to-use diagnostic prediction model for early ESCC detection. It holds promise for improving early detection strategies and has potential implications for public health.

2024-08-01·Cancer Letters

LTR retrotransposon-derived LncRNA LINC01446 promotes hepatocellular carcinoma progression and angiogenesis by regulating the SRPK2/SRSF1/VEGF axis

Article

作者: He, Xianghuo ; Chen, Zhiao ; Liang, Linhui ; Su, Yue ; Huang, Shenglin ; Zhao, Jingjing ; Wang, Jiajia ; Wu, Yangjun ; Wu, Xiaohua ; Li, Xinrong

The causal link between long terminal repeat (LTR) retrotransposon-derived lncRNAs and hepatocellular carcinoma (HCC) remains elusive and whether these cancer-exclusive lncRNAs contribute to the effectiveness of current HCC therapies is yet to explore. Here, we investigated the activation of LTR retrotransposon-derived lncRNAs in a broad range of liver diseases. We found that LTR retrotransposon-derived lncRNAs are mainly activated in HCC and is correlated with the proliferation status of HCC. Furthermore, we discovered that an LTR retrotransposon-derived lncRNA, LINC01446, exhibits specific expression in HCC. HCC patients with higher LINC01446 expression had shorter overall survival times. In vitro and in vivo assays showed that LINC01446 promoted HCC growth and angiogenesis. Mechanistically, LINC01446 bound to serine/arginine protein kinase 2 (SRPK2) and activated its downstream target, serine/arginine splicing factor 1 (SRSF1). Furthermore, activation of the SRPK2-SRSF1 axis increased the splicing and expression of VEGF isoform A₁₆₅ (VEGFA₁₆₅). Notably, inhibiting LINC01446 expression dramatically impaired tumor growth in vivo and resulted in better therapeutic outcomes when combined with antiangiogenic agents. In addition, we found that the transcription factor MESI2 bound to the cryptic MLT2B3 LTR promoter and drove LINC01446 transcription in HCC cells. Taken together, our findings demonstrate that LTR retrotransposon-derived LINC01446 promotes the progression of HCC by activating the SRPK2/SRSF1/VEGFA₁₆₅ axis and highlight targeting LINC01446 as a potential therapeutic strategy for HCC patients.

2024-06-01·Virus Research

Can inflammatory plasma proteins predict Long COVID or Fatigue severity after SARS-CoV-2 infection?

Article

作者: Freuer, Dennis ; Warm, Tobias Dominik ; Kirchberger, Inge ; Hyhlik-Dürr, Alexander ; Goßlau, Yvonne ; Schmitz, Timo ; Linseisen, Jakob ; Meisinger, Christa

OBJECTIVETo investigate whether specific immune response plasma proteins can predict an elevated risk of developing Long COVID symptoms or fatigue severity after SARS-CoV-2 infection.METHODSThis study was based on 257 outpatients with test-confirmed SARS-CoV-2 infection between February 2020 and January 2021. At least 12 weeks after the acute infection, 92 plasma proteins were measured using the Olink Target 96 immune response panel (median time between acute infection and venous blood sampling was 38.8 [IQR: 24.0-48.0] weeks). The presence of Long COVID symptoms and fatigue severity was assessed 115.8 [92.5-118.6] weeks after the acute infection by a follow-up postal survey. Long COVID (yes/no) was defined as having one or more of the following symptoms: fatigue, shortness of breath, concentration or memory problems. The severity of fatigue was assessed using the Fatigue Assessment Scale (FAS). In multivariable-adjusted logistic and linear regression models the associations between each plasma protein (exposure) and Long COVID (yes/no) or severity of fatigue were investigated.RESULTSNine plasma proteins were significantly associated with Long COVID before, but not after adjusting for multiple testing (FDR-adjustment): DFFA, TRIM5, TRIM21, HEXIM1, SRPK2, PRDX5, PIK3AP1, IFNLR1 and HCLS1. Moreover, a total of 10 proteins were significantly associated with severity of fatigue before FDR-adjustment: SRPK2, ITGA6, CLEC4G, HEXIM1, PPP1R9B, PLXNA4, PRDX5, DAPP1, STC1 and HCLS1. Only SRPK2 and ITGA6 remained significantly associated after FDR-adjustment.CONCLUSIONSThis study demonstrates that certain immune response plasma proteins might play an important role in the pathophysiology of Long COVID and severity of fatigue after SARS-CoV-2 infection.

项与 SRPK2 相关的新闻（医药）

2024-02-18

·药渡

药渡Cyber解析默克开发的SRPK抑制剂MSC-1186的设计及优化过程

感谢关注转发，欢迎学术交流请点击此处链接观看CyberSAR系统详细使用教程蛋白激酶催化位点的高度保守性使得识别具有选择性的ATP竞争抑制剂成为一项具有挑战性的任务。在黏附激酶（FAK）的开发过程中，偶然发现了一类分子，它们虽然对FAK没有活性，但显示出抑制丝氨酸-精氨酸蛋白激酶1-3（SRPK1-3）的活性和选择性。选择性的关键在于这类分子与SRPK家族中独特的非保守铰链区域进行相互作用。通过基于结构的药物化学研究，成功获得了一种SRPK抑制剂MSC-1186。该分子在纳摩尔水平表现出活性，并具有良好的选择性。与CLK抑制剂联用能够加速SR蛋白的磷酸化的降低。本文对MSC-1186的设计策略和优化路线进行了详细梳理，为类似项目的结构优化提供了宝贵的经验。图1. MSC-1186的优化过程自2001年FDA批准首个激酶抑制剂伊马替尼（imatinib，图2）以来，蛋白激酶已成为主要药物靶点。蛋白激酶通过将ATP的γ-磷酸转移到底物蛋白的酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸上，从而调节细胞功能。研究针对蛋白激酶的关键致癌因素，如点突变激活、基因融合和脂质激酶扩增，并以此为基础开发特异性激酶抑制剂。已有70多个激酶药物在临床上获批，但很多药物由于缺乏选择性，因此限制剂量以及无法达到预期的靶向效果。使用非选择性激酶抑制剂来阐明特定激酶的生物学作用，往往会产生相互矛盾的结果和不明确的结论。因此，开发选择性的激酶抑制剂是临床前候选药物研发时面临的关键挑战。图2. 代表性的激酶抑制剂黏附激酶（FAK）属于非受体酪氨酸激酶家族，与癌细胞的生长、侵袭和转移密切相关。目前已有6个FAK激酶抑制剂进入了临床I/Ib期研究。PF-431396，defactinib以及其7-氮杂吲哚衍生物（图2）等FAK抑制剂，都存在选择性不足的问题。与FAK相比，丝氨酸-精氨酸蛋白激酶（SRPK）在癌症中的作用尚未完全明确。有研究表明SRPK在关键蛋白（如MYB、BRD4和MED24）剪接中起着重要作用，也参与调控VEGF。由于缺乏有效且具有选择性的SRPK抑制剂，因此对SRPKs在癌症剪接中的作用进行评估难度较大。已有几种可逆的SRPK抑制剂，如SRPIN340和SPHINX31（图3），但对CDK、MAPK、GSK和CLK等激酶家族也具有活性。SRPKIN-1（图3）因与SRPK蛋白的酪氨酸发生共价结合，增强了选择性。图3. SRPK抑制剂的化学结构近日，默克公司在JMC上发表了有关选择性SRPK抑制剂的研究。研究人员通过一类单齿FAK结构片段，成功将其转化为苯并咪唑-嘧啶骨架。这种骨架结构包含了“双受体铰链结合片段”，为高活性、激酶选择性和可逆的SRPK抑制剂奠定了基础。设计和优化过程总结如下：Hit发现氨基嘧啶结构是一种常见的与激酶铰链结合的片段，能够形成供体-受体-供体类型的相互作用。由于DFG序列前端存在较大的疏水残基，因此针对狭窄的后口袋区域进行结构设计，能够实现选择性，如p38抑制剂Skepinone-L（图2），就是利用铰链区域内独特的甘氨酸翻转来获得的选择性。MET抑制剂CLK-T3（图2）与蛋白形成单齿铰链型键合作用，是高选择性的关键。减少与铰链区的相互作用，同时与非铰链区的其他保守区域结合，已成为抑制剂研发的重要关注点。为了寻找FAK抑制剂，研究人员对片段库进行筛选。发现片段1与蛋白形成了单齿铰链结合，KD值为95μM，配体效率为0.46。图4A的X射线晶体结构显示吡啶上的N原子与Cys502形成氢键作用。此外，吡啶上2-CH与Cys502上O原子之间形成了非经典氢键作用。通过将片段1与7-氮杂吲哚类化合物2进行叠合，设计了N转移到四氮唑邻位的片段3（图4B）。图4.（A）片段1与FAK蛋白的晶体结构；（B）片段3结构的由来选用转染FAK质粒的HEK293T活性，进行生物活性测试。片段1和3的EC50分别为301μM和253μM。2-吡啶-苯并咪唑片段4的EC50为103 μM（图5）。将defactinib中与DFG-loop作用的结构引入到4上，得到5a，但活性基本丧失。将化合物5a对100个激酶进行活性筛选，发现对SRPK1和SRPK2的IC50为448nM和7.79μM。因此，对5a进一步进行结构修饰。图5. 片段4和5a的化学结构SAR研究对咪唑环上的取代基进行构效关系研究（表1），结果显示：（1）吸电子基团时，如氟原子（5c）取代SRPK1活性提高，氰基（5b）也可耐受；（2）给电子基团时，如R6位置为甲基（5d），R5位置为甲氧基（5f）没有优化SRPK1的活性；（3）R5位置为卤素（5g-5i）时，活性明显提高，且5i对两种激酶都显示出显著的效力（SRPK1 IC50=32nM和SRPK2 IC50= 672nM）。（4）基于5i的结构分析（下述），进一步设计衍生物（5j-5m）。R4为F原子（5m）时，获得活性最强的SRPK1/2抑制剂；（5）R5位置引入水溶性片段，如吗啉（5n），N-甲基哌嗪（5o）和N-甲基吡唑（5p）时，SRPK1活性耐受，但SRPK2活性降低。5i与SRPK1和SRPK1的结晶结构显示（图6），5i与经典嘧啶N-原子受体和非经典CH供体氢键朝向铰链区的ATP位点取向相同（SRPK1：Leu168和Glu166；SRPK2：Leu180和Glu178）；SRPK1（SRPK2）铰链区的甘氨酸残基Gly169（Gly181）上的NH原子发生翻转后，与咪唑上N原子形成氢键；但Leu168-Gly169酰胺骨架构象与其他抑制剂结合时不同（图7）。图6.（A）5i与 SRPK1的晶体结构（PDB：7ZKS）；（B）5i与 SRPK1的晶体结构Cl和F原子与SRPK1（SRPK2）的His170（His182）、Tyr227（Tyr239）和Leu231（Met243）形成范德华作用（图6）。吡啶环的N原子通过水的介导，与Glu217（SRPK1）和Glu229（SRPK2）形成氢键作用。磺酰胺的O原子不仅与苯并咪唑上的N原子存在分子内氢键，而且通过水分子的介导，与SRPK1（SRPK2）的His171（His183）和Gly169（Gly181）形成氢键。图7.（A）5i与其他抑制剂的蛋白晶体的Leu168和Gly169残基的叠合依据以上的构效关系研究，获得最有效的SRPK1/2衍生物5m。浓度为1μM时，在395面板上测试了5m的激酶选择性（图8）。结果显示5m对SRPK亚型1、2和3的效应水平A>85%，IC50分别为2.7nM、81nM和0.6nM。对其他激酶A<50%。图8. 5m对395个激酶的选择性5m与SRPK1晶体结构表明，其结合模式与5i相同（图9）。R4位置的F原子插入到Val223和Val167形成的疏水区域，并于Val167和Gly168形成范德华作用。图9.（A）5m与SRPK1的共晶结构；（B）显示蛋白结合表面以5h为进一步改造的起始分子（表2）。结果显示：（1）苯并咪唑NH被甲基化（化合物6），进而不能与分子内的磺酰胺形成分子内氢键，导致SRPK1活性损失2倍，但SRPK2活性与5h相似；（2）连接的NH被甲基化（化合物7），活性未发生变化；（3）将嘧啶上的一个N原子变为CH（8），与5h相比，化合物8对SRPK1的效力高出2倍，对SRPK2的效力更高，说明嘧啶的氢键不如预期的重要；（5）将苯并咪唑变为吲哚结构（9），失去SRPKs活性。构象分析发现化合物9的吲哚3位CH原子位于铰链区，此时丧失了与Leu168的氢键作用。从结构分析（图6和图9）看出，SRPK1（SRPK2）中的Phe165（Phe177）、Val145（Val157）和Ala496（Ala540）形成了一个亲脂性的口袋。基于此，对5h进一步进行修饰（表3），结果显示：（1）在嘧啶（化合物10）上引入溴原子，SRPK1活性增强2倍，而SRPK2活性没有受到影响；（2）将化合物5h的NH与嘧啶环进行环合（化合物11），降低旋转自由度，活性提高；（3）在化合物11上引入甲基（化合物12），使其深入到口袋中，但活性并未提高；（4）将化合物11的嘧啶环变为吡啶（化合物13），增强了亲脂性（logP>5），SRPK1活性降低，但SRPK2活性增强。理化性质及细胞活性细胞活性化合物5m活性最强，被命名为MSC-1186，化合物9用于阴性对照，命名为MSC-5360。采用SRPK活细胞结合检测实验（NanoBRET target engagement assays），测试MSC-1186对SRPK1和SRPK3细胞的活性，测定的EC50分别为98nM和40nM（图10）。由于SRPK1的NanoBRET实验未建成功，因此在裂解细胞中进行了检测，MSC-1186的EC50为149nM。采用ITC实验，测定SPRK2的KD为145nM。对135种激酶测试选择性。5μM的MSC-1186仅对MAPK14的活性降低了36%，对其他测试的激酶没有显著影响。图10.（A）MSC-1186对三种SRPK亚型的活性；（B）NanoBRET实验检测MSC-1186对135种激酶的选择性理化性质MSC-1186具有较低的溶解性，易被肝微粒体代谢（表4），因此不适合开展动物研究，但目前没有更好选择性的工具分子报道。与其他SRPK激酶抑制剂活性比较（表5）SRPIN340具有较好的选择性，但活性明显弱于MSC-1186。SPHINX31对SRPK1最有效，对SRPK2和SRPK3的作用较弱，并抑制CLK和DYRK等家族蛋白。SRPKIN-1活性高效、但选择性低。细胞功能特征为进一步验证MSC-1186的作用模式，研究人员分析了细胞中磷酸化pRSF4（pSRSF4）水平（图11）。SRPK抑制剂MSC-118和SRPIN340活性很弱。但与CLK激酶抑制剂T-025联用时，相较于单药使用T-025，活性显著增强。图11. MSC-1186，MSC-5360和SRPIN340及与CLK抑制剂T-025联用时对pSRSF4水平的影响为了进一步研究SRPK和CLK的协同效应，研究人员考察了化合物对高表达泛磷酸化SR蛋白（pan-phosphor-SR-protein，pSR）的HCT116细胞内SR水平和位置的影响（图12）。低磷酸化的SR蛋白主要分布在核斑点（nuclear speckle），而磷酸化的SR蛋白更均匀分布在核（nuclei）。MSC-1186和pan-CLK探针的阴性对照（CLK-T3）联用，未改变pSR水平或亚核定位活性。活性pan-CLK探针（CLKT3）与SRPK阴性分子MSC-5360以剂量依赖的方式降低了pSR水平，并改变了pSR信号在细胞核中的分布（图12C）。pSRSF4实验的结果相似，MSC-1186与CLK抑制剂CLKT3联合使用会导致pSR水平下降（图12D），且联合使用进一步促进pSR聚集。这些结果表明，SRPK/CLK抑制剂联合使用不仅抑制SRSF4的磷酸化，还影响SR蛋白的磷酸化和定位。图12. MSC-1186单独或联合CLK抑制剂对pSR水平和亚细胞定位的影响结论优化FAK活性时，偶然发现片段1具有SRPK活性。首先进行吡啶异构化（1→3），然后四氮唑转化为苯并咪唑（4），将4与defactinib的磺胺基团骈合，获得具有SRPK选择性的分子5a，SAR优化最终得到了高效及高选择性的SRPK抑制剂MSC-1186。开展了选择性SRPK和CLK抑制剂联用对剪接调控的研究，提供了药物联用的优势选择。MSC-1186已被提供给SGC联盟，供更广泛的科学研究使用。文章来源doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c01705请点击此处链接观看CyberSAR系统详细使用教程药渡Cyber平台整合药物设计思想，挖掘了文献及专利报道的活性结构，通过Cyber平台可以方便快速获得研发人员兴趣靶向结构，以供开拓思路，就SRPK1抑制剂举例如下：1.进入CyberSAR首页，在靶点下拉项中，输入“SRPK”，选中关联“SRPK1（Homo sapiens）”搜索SRPK1相关靶点信息。2.在靶点界面选中“化学空间”选项标签下级联“聚类空间”选项卡，可以将CyberSAR平台收录的文献和专利具有关于SRPK1相关实验测试活性的分子以“分子母核聚类”的形式展示。3.在靶点界面选中“试验数据”选项，可以看到SRPK1靶点分子的活性数据。4.单击分子结构，可见感兴趣分子进一步扩展信息。5.单击“骨架相似“选项卡或者”预测靶点“选项卡，还可以进一步提供结构的衍生类型，可下载进行分子学习。登录方式CyberSAR在电脑浏览器端登录网址：https://data.pharmacodia.com/cybersar/，欢迎猛烈试用。请点击此处链接观看CyberSAR系统详细使用教程如需进一步沟通，请扫码添加微信联系药渡赵博士或药渡CyberSAR沟通群。

临床1期临床结果申请上市

2023-12-05

·新药前沿

癌症新潜力靶点——SRPKs

激酶通过在靶蛋白中添加磷酸基团来调节许多不同的细胞过程，包括增殖、分化、凋亡、运动、转录和翻译。这些磷酸化事件充当分子开关，可以调节或控制靶蛋白的生物功能。丝氨酸-精氨酸（SR）蛋白激酶（SRPKs）是丝氨酸-苏氨酸激酶的一个亚家族，SRPKs的家族成员为SRPK1、SRPK2和SRPK3。SRPKs可磷酸化其C-末端精氨酸-丝氨酸富集结构域内的多个丝氨酸来调节富含丝氨酸精氨酰二肽基序（RS结构域）剪接因子的功能。SRPKs失调与多种类型的癌症有关。SRPKs在乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结直肠癌和胰腺癌中过表达，促进各种基因致癌异构体的剪接。SRPKs的抑制已被证明可以减少癌症细胞的生长和迁移，这表明它们可能是癌症治疗的有前途的靶点。肺癌SRPK途径与肺癌有关，在NSCLC和SCLC中观察到SRPKs的失调。SRPK1表达增加促进肿瘤生长和迁移。相反，减少SRPK1的表达抑制了肿瘤迁移、转移和生长。SRPK1激活一种名为β-连环蛋白/T-细胞因子（TCF）的蛋白质复合体，减少SRPK1的表达也会降低由该复合体控制的基因的活性（图1A）。在足细胞中，威尔姆斯肿瘤抑制因子1（WT1）抑制SRPK1，SRPK1反过来影响其原型SR蛋白底物SRSF1的活性并改变关键血管生成因子血管内皮生长因子（VEGF）的剪接方式。在正常和肿瘤血管中，蛋白质WT1、SRPK1、SRSF1和血管生成VEGF164A亚型均高于正常血管。SRSF1蛋白存在于多种类型肿瘤的血管核中，但不存在于健康组织中。当研究人员删除血管中特异性的WT1蛋白时，它降低了WT1、SRPK1、SRSF1这三种蛋白的表达，导致向抗血管生成VEGF120亚型的表达转变。由于WT1激活肿瘤血管中SRPK1和SRSF1的启动子，血管生成VEGF亚型在血管中表达，有助于肿瘤生长（图1B）。图 1在非小细胞肺癌（NSCLC）中，SRPK2激活剪切因子SC35，SC35激活细胞周期蛋白相关基因，从而促进肿瘤进展（图2）。图2乳腺癌研究表明，SRPKs在乳腺癌（BC）中上调，并与侵袭性肿瘤有关。在临床前模型中，SRPKs的抑制作用可降低BC细胞的生长和存活率。LIMK2是一种丝氨酸特异性激酶，对三阴性乳腺癌（TNBC）向远处转移至关重要，它是通过磷酸化激活SRPK1来实现的，磷酸化反过来增强其激酶活性。图3脂肪酸合成酶（FASN）的表达与更具侵袭性的乳腺癌症表型相关，并在受体酪氨酸激酶（RTK）信号通路的下游受到调节。最近，脂肪生成转录物的转录后调节已被证明是由SRPK2下游介导的，SRPK2作用于磷酸化富含丝氨酸-精氨酸的剪接因子（SRSF），导致RNA结合和各种RNA调节过程。最新发现在癌症中建立了潜在的IGF-1-mTORC1-SRPK2-FASN轴，这可能是过度表达FASN和IGF-1R通路成分的癌症的潜在治疗靶点。当胰岛素样生长因子1（IGF-1）1存在时，FASN mRNA和蛋白的表达都增加。然而，当mTORC1通路被抑制时，这种增加会减少。此外，当IGF-1存在时，mTORC1的抑制导致p-SRPK2水平的降低。此外，当SRPK2被特异性敲低或抑制时，响应IGF-1暴露，FASN mRNA和蛋白的稳定性降低，特别是在三阴性或HER2+的乳腺癌症细胞系中。图4结肠癌在结肠癌中，SRPKs的失调与预后不良有关。在临床前研究中，SRPKs的抑制可以降低结肠癌癌症细胞的生长和存活，这表明SRPKs可能是结肠癌癌症治疗中有用的治疗靶点。人MAP激酶相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶2(MKNK2)有两种不同的信使核糖核酸亚型，可以翻译成两种截然不同的蛋白质亚型。MKNK2a可促进肿瘤缓解，而MKNK2b可促进癌症生长。与Mnk2b相比，Mnk2a是正常细胞中更具优势的蛋白质亚型。然而，在结肠腺癌细胞中，SRPK1和SRPK2过表达，PP1α无活性，导致SRSF1过度磷酸化。这种磷酸化导致SRSF1以TNPO3依赖的方式转运到细胞核，在那里它直接与MKNK2-pre-mRNA结合，增加MKNK2b亚型的数量并降低MKNK2a的比例。图5SRPKs是一个调节基因表达和剪接的酶家族。SRPKs的失调与多种癌症的发展和进展有关，靶向SRPKs可能具有治疗癌症的潜力。然而，还需要更多的研究来充分了解SRPKs在癌症中的作用，并确定最有效的靶向疗法。未来对SRPKs的研究可能包括：（A）它们在癌症细胞中的作用机制，鉴定在癌症中最重要的特异性SRPKs，以及开发特异性靶向SRPK的药物或其他疗法。（B）开发SRPKs的小分子抑制剂：研究人员应该致力于开发能够特异性抑制SRPKs活性的小分子药物。这些药物可以作为单一药物或与其他疗法联合使用，以靶向癌症细胞。（C）识别SRPK作为特定癌症类型的治疗靶点：某些SRPK在某些类型的癌症中可能比其他类型更重要。未来的研究可能侧重于确定哪些SRPKs在特定的癌症类型中最重要，并开发针对这些酶的疗法。（D）研究使用RNA干扰（RNAi）靶向SRPKs：RNAi是一个可以在RNA水平上沉默特定基因表达的过程。研究人员应该探索使用RNAi靶向SRPKs作为潜在的癌症治疗方法。（E）评估SRPK抑制剂与其他疗法的联合使用：SRPK抑制剂在与其他癌症疗法（如化疗或免疫疗法）联合使用时可能最有效。未来的研究可能侧重于确定包括SRPK抑制剂最有效的联合疗法。参考文献：[1] Nikolakaki E, Sigala I, Giannakouros T. Good Cop, Bad Cop: The Different Roles of SRPKs. Front Genet. 2022 Jun 2;13:902718. doi: 10.3389/fgene.2022.902718. PMID: 35719374; PMCID: PMC9202992.[2] Tufail M, Wu C. SRPKs: a promising therapeutic target in cancer. Clin Exp Med. 2023 Nov;23(7):3093-3112. doi: 10.1007/s10238-023-01054-9. Epub 2023 Apr 7. PMID: 37027068.[3] McClellan B, Gries P, Harlow B, Tiziani S, Jolly C, deGraffenried L. An IGF-1R-mTORC1-SRPK2 signaling Axis contributes to FASN regulation in breast cancer. BMC Cancer. 2022 Sep 12;22(1):976. doi: 10.1186/s12885-022-10062-z. PMID: 36096767; PMCID: PMC9469522.[4] Brazeau JF, Rosse G. Pyrrolopyrimidine Analogues as MKNK Inhibitors. ACS Med Chem Lett. 2014 Aug 1;6(1):9-10. doi: 10.1021/ml5003025. PMID: 25589917; PMCID: PMC4291739.本文由「新药前沿」微信公众号根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。媒体或机构转载授权请在「新药前沿」微信公众号留言公众号名称，审核通过后开通白名单获取转载授权，转载请标识来源。免责声明：本文仅作信息交流之目的，非投资建议或者治疗方案推荐，「新药前沿」微信公众号不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。限于作者水平和专业知识所限，如有谬误，欢迎指正！

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