DOCK7

更新于：2025-05-07

基本信息

别名

dedicator of cytokinesis 7、Dedicator of cytokinesis protein 7、DOCK7

+ [2]

简介

Functions as a guanine nucleotide exchange factor (GEF), which activates Rac1 and Rac3 Rho small GTPases by exchanging bound GDP for free GTP. Does not have a GEF activity for CDC42. Required for STMN1 'Ser-15' phosphorylation during axon formation and consequently for neuronal polarization (PubMed:16982419). As part of the DISP complex, may regulate the association of septins with actin and thereby regulate the actin cytoskeleton (PubMed:29467281). Has a role in pigmentation (By similarity). Involved in the regulation of cortical neurogenesis through the control of radial glial cells (RGCs) proliferation versus differentiation; negatively regulates the basal-to-apical interkinetic nuclear migration of RGCs by antagonizing the microtubule growth-promoting function of TACC3 (By similarity).

关联

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2025-04-01·Experimental Cell Research

Calcium sensing receptor stimulates breast cancer cell migration and invasion via protein kinase C ζ

Article

作者: Reyes-Cruz, Guadalupe ; Cervantes-Villagrana, Rodolfo Daniel ; Tomás-Morales, Janik Adriana ; Eduardo Del Río-Robles, Jorge ; Torres-Santos, Yazmin ; Khan, Safir Ullah ; Vázquez-Prado, José

Calcium-sensing receptor (CaSR), a G protein-coupled receptor, is overexpressed in certain breast cancer tumors where it drives cell migration and secretion of chemotactic agonists, likely contributing to metastatic dissemination. Since CaSR activates breast cancer cell migration via the Gβγ-PI3K-mTORC2/Rac-1 pathway, we hypothesized that PKCζ and perhaps other protein kinase C (PKC) isoforms, known as mTORC2-regulated effectors, are involved in migratory and invasive signaling elicited by CaSR. We analyzed the effect of PKC inhibitors and siRNAs which pointed to PKCζ as effector of CaSR in cell migration and invasion. In breast cancer phosphoproteomic CPTAC datasets, we identified a group of Luminal A subtype cancer patients having active PKCζ, according to its phosphorylation status at the turn motif. In addition, various phosphorylated RacGEFs, including TRIO, ARHGEF26, DOCK1 and DOCK7, clustered as phosphoproteins with active PKCζ. We therefore introduce atypical PKCζ as an effector component of the CaSR-Gβγ-PI3K-mTORC2 pathway in the activation of the promigratory small GTPase Rac. These results support ongoing initiatives to establish critical elements of the CaSR signaling pathway as potential targets in metastatic breast cancer.

2025-03-01·Research in Veterinary Science

Comparative analysis of chromatin accessibility in porcine oocytes from follicles of different sizes

Article

作者: Li, Jingyu ; Jia, Xilong ; Cheng, Yazhuo ; Li, Youwei ; Jiang, Nan ; Shang, Jiyong ; Bi, Yeling ; Huan, Yanjun ; Sun, Mingju ; Gu, Jiaxu

Chromatin accessibility and transcription levels during oocyte growth are important for oocyte maturation and subsequent development. However, chromatin accessibility changes in porcine oocytes during growth are unclear. The present study demonstrated that porcine oocytes derived from large follicles (LFO) exhibited higher developmental capacity than those derived from small follicles (SFO). Assay for transposase-accessible chromatin using sequencing (ATAC-seq) analysis identified 1117 and 1694 uniquely accessible chromatin peaks in LFO and SFO, respectively. Motif analysis of differential peaks revealed the top 10 significantly enriched transcription factor (TF)-binding motifs in LFO versus SFO, with only one increased peak (Spi1 binding site) and nine decreased peaks (NFYA, ATOH1, ZNF549, Foxn1, HAND2, THRB, NHLH2, FoxP1, and FoxP2 binding sites). Gene Ontology (GO) and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) analysis identified key processes in the regulation of oocyte growth and maturation. Integration of ATAC-seq and RNA sequencing data revealed the top 10 hub genes involved in chromatin remodeling (MYSM1 and EZH2), histone modification (MYSM1, RNF2, USP1, EZH2, and MIER1), and transcription regulation (MYSM1, ASXL3, and MIER1), as well as those involved in metabolic processes and signal transduction (DOCK7, FGGY, DTL, and DNAJC6). All these genes exhibited increased expression levels in LFO versus SFO. In conclusion, the study demonstrated the dynamic nature of chromatin accessibility during porcine oocyte growth and revealed the TFs and genes closely associated with oocyte growth and maturation. These findings provide new insight into porcine oocyte growth and offer a potential strategy to enhance the in vitro developmental ability of SFO.

2024-02-01·Clinical and Translational Medicine

Tumour‐associated macrophage‐derived DOCK7‐enriched extracellular vesicles drive tumour metastasis in colorectal cancer via the RAC1/ABCA1 axis

Article

作者: Zhou, Menghua ; Zhao, Qian ; He, Jiang ; Zhao, Jingjing ; Chen, Weiwei ; Guan, Bingjie ; Yan, Dongwang ; Xie, Bowen ; Liu, Youdong

AbstractBackgroundMetastasis accounts for the majority of deaths among patients with colorectal cancer (CRC). Here, the regulatory role of tumour‐associated macrophages (TAMs) in CRC metastasis was explored.MethodsImmunohistochemical (IHC) analysis of the TAM biomarker CD163 was conducted to evaluate TAM infiltration in CRC. Transwell assays and an ectopic liver metastasis model were established to evaluate the metastatic ability of tumour cells. RNA sequencing (RNA‐seq) and liquid chromatography‒mass spectrometry (LC‒MS) were applied to identify the differentially expressed genes and proteins in CRC cells and in TAM‐derived extracellular vesicles (EVs). Cholesterol content measurement, a membrane fluidity assay and filipin staining were performed to evaluate cholesterol efflux in CRC cells.ResultsOur results showed that TAM infiltration is positively correlated with CRC metastasis. TAMs can facilitate the migration and invasion of MC‐38 and CT‐26 cells via EVs. According to the RNA‐seq data, TAM‐EVs increase cholesterol efflux and enhance membrane fluidity in CRC cells by regulating ABCA1 expression, thus affecting the motility of CRC cells. Mechanistically, DOCK7 packaged in TAM‐EVs can activate RAC1 in CRC cells and subsequently upregulate ABCA1 expression by phosphorylating AKT and FOXO1. Moreover, IHC analysis of ABCA1 in patients with liver‐metastatic CRC indicated that ABCA1 expression is significantly greater in metastatic liver nodules than in primary CRC tumours.ConclusionsOverall, our findings suggest that DOCK7 delivered via TAM‐EVs could regulate cholesterol metabolism in CRC cells and CRC cell metastasis through the RAC1/AKT/FOXO1/ABCA1 axis. DOCK7 could thus be a new therapeutic target for controlling CRC metastasis.

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2024-02-23

·今日头条

可抑制结直肠癌转移！上海交通大学严东旺/赵倩团队发现结直肠癌治疗新靶点

本文为转化医学网原创，转载请注明出处作者：Jerry 导读：转移是结直肠癌(CRC)患者死亡的主要原因。本研究探讨了肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophages, tam)在结直肠癌转移中的调控作用。 2月22日，上海交通大学严东旺/赵倩研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究文章，题为“Tumour-associated macrophage-derived DOCK7-enriched extracellular vesicles drive tumour metastasis in colorectal cancer via the RAC1/ABCA1 axis”。本研究结果表明，通过TAM-EVs传递的DOCK7可以通过RAC1/AKT/FOXO1/ABCA1轴调节CRC细胞中的胆固醇代谢和CRC细胞转移。因此，DOCK7可能成为抑制CRC转移的新治疗靶点。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1591 研究背景 01 结直肠癌(CRC)是消化系统最常见的恶性肿瘤，在癌症相关死亡中排名第二。转移是CRC治疗成功的主要障碍，主要发生在肝脏。大约20%的CRC患者在诊断时发现肝转移，甚至高达50%的患者在原位肿瘤完全切除后仍出现肝转移。目前的治疗方法，如全身化疗、靶向治疗和免疫治疗，对转移性CRC患者的治疗效果有限。因此，迫切需要确定CRC转移的关键机制和有效靶点。在CRC微环境中，TAMs占据免疫细胞的主体，占所有免疫细胞的50%。TAMs通常有两种极化。M1-TAMs发挥促炎和抗肿瘤作用，而M2-TAMs与抗炎和抗肿瘤作用密切相关。许多研究表明，M2型巨噬细胞是肿瘤微环境(TME)中TAMs的最主要类型。越来越多的研究表明，TAMs可以显著调节肿瘤的恶性表型，如增殖、血管生成、运动和糖酵解。然而，TAMs是否以及如何调节CRC的转移尚未完全阐明。研究进展 02 为了研究TAMs在CRC转移中的作用，研究人员收集了71例人类CRC标本和相应的临床病理资料。研究人员选择了典型的巨噬细胞标志物CD68和M2型TAM标志物CD163，通过免疫组化分析评估巨噬细胞和M2型TAMs的种群。结果显示，在转移性CRC组织中，巨噬细胞(CD68)和M2型TAMs(CD163)的招募比非转移性组织大。此外，CD163水平在III和IV期CRC组织中显著高于I和II期CRC组织，但CD68水平没有显著性差异。CRC患者肿瘤标本分化较差时，CD163表达也升高，但CD68表达无显著性差异。研究发现 03 通过分析所选CRC患者的总生存期，研究人员发现，CD163水平高(IHC评分6-12)的患者比CD163水平低(IHC评分0-4)的患者生存期更差。虽然CD68表达与总生存期之间没有显著相关性，但研究人员发现，CD68lowCD163low组的患者比CD68highCD163high组的患者生存期更好。CRC最常见的转移部位是肝脏。为了进一步研究TAMs与CRC肝转移的相关性，研究人员验证了40例确诊为肝转移的CRC患者的CD163表达。免疫组化分析表明，在原发性CRC组织中观察到CD163的表达水平较高。总的来说，这些发现表明CRC微环境中丰富的TAMs种群与转移和较差的预后相关。 TAMs与CRC转移相关研究结论 04 总之，研究人员发现TAMs在CRC微环境中大量存在，并与转移相关。TAMs来源的EVs可以通过将DOCK7转移到CRC细胞中增加其迁移和侵袭能力。进一步的机制研究表明，TAM-EVs包裹的DOCK7可以激活CRC细胞中的RAC1，随后通过磷酸化AKT和FOXO1上调ABCA1的表达，最终调节胆固醇代谢，增加细胞膜流动性，从而调节CRC细胞的运动和侵袭能力。本研究结果揭示了胆固醇代谢与CRC转移之间的新相互作用，它有望成为抑制CRC转移的新治疗靶点。参考资料： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1591 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 上海｜3月01日-02日 ▶第三届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛将在上海召开，诚邀您的参与！点击对应文字查看详情

免疫疗法

2022-09-01

·生物谷

《自然》子刊：刷新认知！EGFR变异竟然还可以抗癌

胶质母细胞瘤（GBM）是一种侵袭性极强的癌症。胶质母细胞瘤（GBM）是一种侵袭性极强的癌症。过往研究表明，表皮生长因子受体（EGFR）扩增是GBM中一个重要的致癌驱动因素[1-2]。然而，多项靶向EGFR的临床试验均未能取得良好疗效，表明EGFR扩增在GBM中的功能作用或有不同[3-4]。据统计，约57.4%的原发性GBM伴随野生型EGFR（EGFRwt）基因的扩增，并且这与共同扩增的GBM特异性突变EGFRvIII（2-7号外显子缺失）相关[5-6]。有研究表明，EGFRvIII能协同触发配体诱导的或构成型激活的EGFR信号传导（在没有EGFR配体的情况下，由GBM中EGFR的表达导致自发二聚体化导致的信号传导[7]）。还有研究发现，构成型和配体诱导的EGFR激活触发了不同的信号通路[8-9]。目前，EGFR配体对于GBM发生发展的生物学功能，以及在GBM治疗中的临床实践意义是不清楚的。因此，构成型和配体诱导的EGFR激活在GBM中的作用和功能值得探索。近日，来自德克萨斯大学西南医学中心的Amyn A. Habib教授团队，在《自然·细胞生物学》期刊上发表研究成果[10]。他们发现，构成型激活EGFR通过激活TAB1-TAK1-NF-κB-EMP1通路促进GBM细胞侵袭。然而，配体诱导的EGFR激活通过上调桥接整合子3（BIN3），进而抑制DOCK7-RhoGTPase信号通路，导致GBM细胞增殖和侵袭能力下降。简单来说，在EGFR扩增的GBM中，EGFR配体激活EGFR并抑制肿瘤细胞侵袭，将EGFR的作用从致癌基因转变为抑癌基因！郭高博士为论文的第一作者。论文首页截图让我们一起看看这项研究具体是如何开展的。为了探索配体诱导的和构成型激活的EGFR及其介导的信号通路在GBM中的生物学作用。研究者在妙佑医疗国际患者来源的异种移植细胞系（PDX）和原代GBM神经球培养细胞中，检测了表皮生长因子（EGF）对GBM细胞侵袭的影响。结果表明，添加EGF（EGFR配体）抑制了表达EGFRwt或EGFRvIII+EGFRwt的多个GBM细胞系的侵袭。使用siRNA敲降EGFR后，抵消了EGF对侵袭的抑制作用，表明GBM的侵袭作用是通过EGFR特异性介导的。研究者也发现，将EGFR表达水平低的GBM细胞暴露于EGF会促进侵袭。然而，当EGFR在这些细胞系中过表达时，添加EGF又会抑制侵袭。同时，使用不同剂量的siRNA敲降EGFR，随着EGFR表达水平的降低，EGF从抑制到促进侵袭逐渐过渡，这表明EGFR的表达水平，决定了配体诱导的EGFR信号传导的结果是促进还是抑制侵袭。同时，研究者将GBM细胞注射到小鼠的大脑中，并通过体内活体显微镜实验证实，EGF抑制了GBM细胞的侵袭，并且EGF在高水平或低水平表达EGFR的多个细胞系中诱导细胞增殖。然而，当siRNA敲降Src胶原同系物衔接蛋白（Shc）时，EGF诱导的增殖被抑制。Shc敲降抑制了响应EGF的丝裂原活化蛋白激酶1（ERK）激活，表明配体诱导的EGFR激活通过经典的Shc-ERK途径诱导增殖。接下来，研究者进一步探索了EGFR抑制GBM细胞侵袭的下游信号机制。 RNA微阵列分析、WB和qPCR结果表明，BIN3是在添加EGF时上调程度最高的基因。重要的是，siRNA敲降BIN3阻断了EGF抑制GBM细胞侵袭的能力，同时过表达BIN3抑制细胞侵袭。接下来，研究者利用质谱鉴定了与BIN3相互作用的蛋白，并找到了胞质分裂7（DOCK7）分子。免疫共沉淀实验表明，EGF诱导了DOCK7和BIN3之间的相互作用，siRNA敲降DOCK7导致细胞侵袭性和RhoGTPase活性降低。在DOCK7敲降的细胞中，添加EGF并没有进一步抑制侵袭或降低RhoGTPase活性，表明DOCK7位于BIN3的下游。同时，siRNA敲降BIN3抵消了EGF引起的RhoGTPase活性下调。研究者也发现EGF诱导了GBM细胞中DOCK7-Y1118的酪氨酸磷酸化。DOCK7-Y1118F突变导致突变体不能与BIN3结合。结果表明，DOCK7的酪氨酸磷酸化以及EGFR上调BIN3对于DOCK7-BIN3相互作用同样重要。随后，在无胸腺小鼠的颅内注射TGFα（EGFR配体）稳定表达的GBM12细胞或GBM9神经球细胞，结果表明，TGFα增加提高了小鼠存活率以及抑制了肿瘤侵袭能力。同时，在表达TGFα的肿瘤中，细胞增殖能力增强，但肿瘤体积明显减小。外源性输注EGF也会导致同样的结果。以上结果表明，配体诱导的EGFR激活通过上调BIN3，进而抑制DOCK7-RhoGTPase信号通路，导致GBM细胞增殖，侵袭能力下降。紧接着，研究者探索了构成型EGFR信号通路在GBM细胞中的作用及背后机制。研究者发现，上皮膜蛋白1（EMP1）是一个通过构成型EGFR信号上调的基因，siRNA敲降EMP1抑制了GBM中EGFR表达引起的细胞侵袭。质谱分析表明，TAB1与TAK1可能参与了EGFR的构成型信号传导。并且，TAB1能够激活NF-κB[11]。siRNA敲降TAB1导致构成型EGFR介导的侵袭、TAK1的激活和NF-κB亚基p65磷酸化的丢失。siRNA敲降TAB1或TAK1也阻断了EGFR诱导的EMP1的上调，表明TAB1-TAK1-NF-κB-EMP1信号轴驱动了构成型EGFR诱导的细胞侵袭。此外，研究者发现，在构成型激活的EGFR中观察到低水平的EGFR酪氨酸磷酸化，这有利于激活NF-κB-EMP1途径，促进细胞侵袭。而在配体诱导的EGFR中检测到高水平的EGFR酪氨酸磷酸化，这有助于激活EGR1-BIN3信号通路，抑制侵袭。接下来，研究者发现Jak1和Jak3抑制剂Tofacitinib，在多个GBM细胞系中高度上调BIN3的水平，以及抑制细胞侵袭。Tofacitinib也能上调肝素结合的EGF水平（HB-EGF：EGFR配体），并诱导EGFR的高度激活。同时，Tofacitinib阻断了STAT1和STAT3的磷酸化，而STAT3敲降模拟了Tofacitinib的作用，引起HB-EGF分泌增加、EGFR活化以及侵袭抑制。此外，西妥昔单抗能够完全抑制Tofacitinib诱导的EGFR活化、BIN3上调和侵袭抑制。研究者又探索了Tofacitinib对于小鼠颅内GBM肿瘤的影响，肿瘤细胞为GBM12TGFα的小鼠（高水平的EGFR配体），从Tofacitinib治疗中没有额外受益。然而，肿瘤细胞为GBM12V的小鼠（低水平的EGFR配体）在Tofacitinib治疗后，肿瘤侵袭能力下降，小鼠生存率显著增加。此外，Tofacitinib也增加了小鼠肿瘤的增殖能力。稳定敲降HB-EGF的GBM39细胞对Tofacitinib治疗更敏感。这些结果表明，Tofacitinib可能对EGFR配体水平较低的EGFR扩增的GBM肿瘤更有效。在体内和体外实验中均证实了EGFR配体具有激活并逆转EGFR为抑癌基因的能力，为了在数据库中检测EGFR配体的表达情况，研究者进行了进一步的生信分析。癌症基因组图谱（TCGA）数据显示，7个EGFR配体在GBM中有不同的表达，其中HB-EGF、TGFα和EGF是GBM中最丰富的配体，EGFR配体在非EGFR扩增的GBM中具有非常强的致癌作用（P=0.0009）。然而，在EGFR扩增的GBM中，EGFR配体具有显著的抑癌作用（P=0.0355）。由于EGFR配体在GBM发生发展中表现出的双重作用，研究者进一步探索了EGFR配体及相关蛋白与GBM患者预后之间的关系。结果表明，当GBM患者肿瘤内EGFR配体水平较低时，肿瘤细胞内EGFR的激活方式主要为构成型信号传导，而这部分患者的预后也较差。此外，相比于EGFR磷酸化水平较低的患者，EGFR磷酸化水平较高的患者，预后更好（P=0.0254）。并且，在36个GBM样本中，随着BIN3蛋白水平的升高，患者预后逐渐改善。同时，为了了解EGFR及配体在肿瘤内是否存在区域表达的差异，研究者开展了酶联免疫吸附试验（ELISA）。结果表明，在36个切除的GBM样本中，EGFR的表达在肿瘤区域之间没有显著差异，然而，HB-EGF在肿瘤中心部分的表达水平却更高，它也是这36个样本中最丰富的EGFR配体。更进一步的是，已有研究发现Sp1能促进HB-EGF的转录，Sp1的过表达上调了HB-EGF的表达水平[12]。同时，Sp1与HB-EGF共同定位于肿瘤组织相同的区域，这表明转录因子可能参与调节了EGFR配体的区域表达。总的来说，这项研究表明在EGFR扩增的GBM中，EGFR配体激活EGFR并抑制肿瘤细胞侵袭，将EGFR的作用从致癌基因转变为抑癌基因，而这依赖于配体诱导的EGFR激活，上调BIN3并抑制DOCK7-RhoGTPase信号通路来实现。这意味着，基于EGFR和EGFR配体水平的患者分层，可能有助于预测能从靶向EGFR中获益的患者亚群。参考文献 [1] Hatanpaa KJ, Burma S, Zhao D, Habib AA. Epidermal growth factor receptor in glioma: signal transduction, neuropathology, imaging, and radioresistance. Neoplasia. 2010;12(9):675-684. doi:10.1593/neo.10688 [2] An Z, Aksoy O, Zheng T, Fan QW, Weiss WA. Epidermal growth factor receptor and EGFRvIII in glioblastoma: signaling pathways and targeted therapies.Oncogene.2018;37(12):1561-1575. doi:10.1038/s41388-017-0045-7 [3] Karpel-Massler G, Schmidt U, Unterberg A, Halatsch ME. Therapeutic inhibition of the epidermal growth factor receptor in high-grade gliomas: where do we stand?. Mol Cancer Res. 2009;7(7):1000-1012. doi:10.1158/1541-7786.MCR-08-0479 [4] Reardon DA, Wen PY, Mellinghoff IK. Targeted molecular therapies against epidermal growth factor receptor: past experiences and challenges. Neuro Oncol. 2014;16 Suppl 8(Suppl 8):viii7-viii13. doi:10.1093/neuonc/nou232 [5] Roos A, Dhruv HD, Peng S, et al. EGFRvIII-Stat5 Signaling Enhances Glioblastoma Cell Migration and Survival. Mol Cancer Res. 2018;16(7):1185-1195. doi:10.1158/1541-7786.MCR-18-0125 [6] Jahani-Asl A, Yin H, Soleimani VD, et al. Control of glioblastoma tumorigenesis by feed-forward cytokine signaling. Nat Neurosci. 2016;19(6):798-806. doi:10.1038/nn.4295 [7]Endres NF, Das R, Smith AW, et al. Conformational coupling across the plasma membrane in activation of the EGF receptor. Cell. 2013;152(3):543-556. doi:10.1016/j.cell.2012.12.032 [8] Chakraborty S, Li L, Puliyappadamba VT, et al. Constitutive and ligand-induced EGFR signalling triggers distinct and mutually exclusive downstream signalling networks. Nat Commun. 2014;5:5811. Published 2014 Dec 15. doi:10.1038/ncomms6811 [9] Guo G, Gong K, Wohlfeld B, Hatanpaa KJ, Zhao D, Habib AA. Ligand-Independent EGFR Signaling. Cancer Res. 2015;75(17):3436-3441. doi:10.1158/0008-5472.CAN-15-0989 [10] Guo G, Gong K, Beckley N, et al. EGFR ligand shifts the role of EGFR from oncogene to tumour suppressor in EGFR-amplified glioblastoma by suppressing invasion through BIN3 upregulation. Nat Cell Biol. 2022;24(8):1291-1305. doi:10.1038/s41556-022-00962-4 [11] Hirata Y, Takahashi M, Morishita T, Noguchi T, Matsuzawa A. Post-Translational Modifications of the TAK1-TAB Complex. Int J Mol Sci. 2017;18(1):205. Published 2017 Jan 19. doi:10.3390/ijms18010205 [12] Miyata K, Yotsumoto F, Nam SO, et al. Contribution of transcription factor, SP1, to the promotion of HB-EGF expression in defense mechanism against the treatment of irinotecan in ovarian clear cell carcinoma. Cancer Med. 2014;3(5):1159-1169. doi:10.1002/cam4.301