CALHM

近日，耶鲁大学的研究团队取得了一项重大突破，他们成功攻克了自然杀伤细胞（NK细胞）在应用中的主要难题。 研究人员借助创新性基因编辑技术，首次精准定位并破解了NK细胞在实体瘤治疗中面临的关键限制因素，揭示了CALHM2基因作为NK细胞功能内源性检查点的重要作用。这一成果有望大幅提升NK细胞对抗癌症的能力，为肿瘤治疗领域带来全新的希望。 NK细胞作为人体免疫系统的重要防线，能够敏锐识别并高效清除体内受感染、受损或发生恶性病变的细胞，在免疫防御中发挥着无可替代的关键作用。然而，此前NK细胞在实体瘤治疗中的效果一直差强人意。 耶鲁大学团队的这项研究成果，有可能突破长久以来实体肿瘤治疗面临的困境。研究人员满怀信心地指出，这一新方法在未来大概率会为实体肿瘤治疗开拓出一条前所未有的全新路径。目前，相关研究成果已在权威的《自然生物技术》杂志上同步发表，一经刊出，便迅速吸引了科学界的广泛关注。 全球肿瘤医生网小编特此为大家简要介绍这项研究成果，希望能借此坚定大家抗癌的信心。令人欣喜的是，当下我国在NK细胞、CAR-NK细胞、树突状细胞（DC）疫苗等多项新型抗癌疗法的研究方面正稳步前行。这也意味着，中国患者也有机会寻求这些前沿抗癌技术的帮助，为自己的健康争取更多的可能！ ▲截图源自“frontiers” 一、耶鲁大学重磅研究：解锁CALHM2基因，突破NK细胞疗法瓶颈，开辟实体瘤治疗新路径 ▲截图源自“nature biotechnology” （一）研究背景：免疫疗法的迭代需求 自然杀伤（NK）细胞在抗癌领域展现出巨大的临床潜力，然而，当前多种因素严重制约了NK细胞疗法的成功应用。为突破这一困境，寻找能增强NK细胞在肿瘤中活性的方法迫在眉睫。 在细胞中，存在一类被称为检查点的基因，它们如同“刹车”，控制着细胞的活跃程度。 在耶鲁大学本次新研究中，研究人员 将目标锁定在寻找可作为靶标的NK细胞检查点，期望通过关闭这些“刹车”，探索其对NK细胞浸润实体肿瘤的促进作用。 （二）方法论创新：系统性破解NK细胞功能限制 在本次研究中，研究团队别出心裁地构建了一个包含 黑色素瘤、乳腺癌、胶质母细胞瘤、胰腺癌 四种实体瘤模型的跨物种研究体系。他们采用基因敲除技术，停用NK细胞中的数千个基因，随后将这些发生突变的细胞注入患有相应肿瘤的小鼠体内。通过细致观察，确定哪些突变体能成功渗透并在肿瘤中聚集。最终，研究人员发现了几种符合条件的突变体，这一成果揭示了众多潜在的、可用于改善CAR-NK疗法的靶点检查点。 同时，研究团队还深入探究了肿瘤浸润NK（TINK）细胞，对其单细胞转录组景观进行了全面而深入的表征分析。 通过这一过程，成功识别出此前未被发掘的NK细胞亚群，以及具有差异表达的TINK基因 ，为后续研究提供了全新的视角和方向。 （三）关键发现：CALHM2基因的"刹车"机制 经过一系列复杂且严谨的实验与分析，其中涵盖了基因筛查和单细胞分析等关键技术，研究人员将目光聚焦在一个 特定的基因——CALHM2上 ， 它正是众多检查点中的关键一员 。为进一步探究其作用机制，研究人员在NK细胞中敲除CALHM2基因，并密切观察细胞在肿瘤环境中的行为变化。 研究结果令人振奋，研究人员表示：“ 敲除CALHM2基因后，NK细胞的抗癌能力得到显著提升，不仅能够更高效地杀死癌细胞，还能更轻松地渗透进入肿瘤组织，同时更有力地产生抗肿瘤细胞因子。这些细胞因子作为免疫系统信号传导的关键蛋白质，在免疫调节中发挥着不可或缺的作用。并且，这种增强效果在多种不同类型的癌症中均得到了验证” 。 此外，研究人员还进行了CAR-NK疗法的对比实验。他们发现， 当采用传统的CAR-NK疗法治疗结直肠肿瘤时，几乎看不到明显效果。然而，当使用敲除CALHM2基因的细胞进行治疗时，奇迹发生了，治疗效果显著提升。 这一鲜明对比充分证实了CALHM2基因是一个极具价值的可靶向检查点。 （四）技术突破与临床转化进展 本次研究成果意义重大， 这些数据不仅明确了限制NK细胞功能的内源性遗传检查点，更重要的是，证明了CALHM2基因敲除（CALHM2KO）在设计增强型NK细胞免疫疗法中具有不可替代的重要价值。这一发现为NK细胞免疫疗法的优化升级提供了关键的理论依据和技术支撑。 展望未来，耶鲁大学的研究团队充满信心地表示：“我们将继续努力，希望把这种创新方法的应用范围拓展到更多的疾病模型当中，为更多深受病痛折磨的患者带来康复的希望。”相信在不久的将来，随着研究的深入推进，这一成果将为癌症治疗领域带来新的曙光，让我们拭目以待！ ▼PB-NK细胞的扩增和基因编辑的示意图，人类原代NK细胞中的CALHM2KO增强了抗肿瘤功能 ▲图源“nature biotechnology”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 二、暨南大学重磅发现：NK细胞化身“抗癌利刃”，直击复发性乳腺癌，肿瘤缩小，生活质量提升 乳腺癌是全球女性群体中最为常见的癌症类型。尽管手术、化疗、放疗以及内分泌治疗等手段在很大程度上提升了临床治疗效果，然而乳腺癌的复发率依旧居高不下。因此，迫切需要开发出更为有效且安全的治疗方法，以此来提高复发性乳腺癌患者的生存率，改善其生活质量。研究发现，免疫系统在乳腺癌的发展进程中扮演着双重角色：一方面，它会通过炎症途径促进肿瘤的发生；另一方面，又能借助主动免疫监视抑制适应性免疫，进而阻止肿瘤形成。 而自然杀伤（NK）细胞作为先天免疫系统的关键组成部分，在宿主早期抵御癌症的过程中发挥着至关重要的作用。NK细胞通过直接杀伤被病毒感染的细胞和肿瘤细胞，以及产生免疫调节细胞因子和趋化因子来发挥效应功能，这些功能对适应性免疫反应产生重要影响。随着NK细胞生物学领域的不断发展，以及我们对NK细胞功能认知的逐步加深，NK细胞转移已经成为癌症治疗中一种极具潜力的癌症免疫治疗手段。 暨南大学的研究团队开展了一项名为“ 自体与同种异体自然杀伤（NK）细胞，治疗复发性乳腺癌 ”的临床研究（NCT02853903）。值得关注的是，这是首个对自体和同种异体NK细胞免疫治疗复发性乳腺癌的临床结果，进行比较的临床试验。 本次研究共入组36例经组织病理学检查确诊为复发性乳腺癌的患者，将其随机分为两组：自体NK细胞免疫治疗组（I组，n=18）、同种异体NK细胞免疫治疗组（II组，n=18）。结果显示如下： 1、 临床疗效评估 ：根据RECIST评价标准，Ⅱ组临床疗效优于Ⅰ组， Ⅱ组3例（16.67%）患者达到部分缓解（PR），12例（66.67%）患者达到疾病稳定（SD） ；而 Ⅰ组仅1例（5.56%）患者达到部分缓解（PR）（P<0.05），10例（55.56%）患者疾病稳定（SD） （P>0.05）。 2、 肿瘤缩小 ：两组患者末次治疗后1、2个月， 肿瘤体积及CT值均减小 ，且 Ⅱ组肿瘤最大横径及CT值均小于Ⅰ组 （P<0.05）（详见下表）。 ▲数据源自“Dovepress” 3、 生活质量 ：Ⅰ组治疗前及末次治疗后2个月的卡氏体能状态评分（KPS评分）分别为 66.7±5.0（治疗前）、78.8±5.6（末次治疗后2个月） ；而Ⅱ组的KPS评分则分别为 71.1±5.9（治疗前）、84.3±5.4（末次治疗后2个月） 。总之， 治疗后两组KPS评分均较治疗前明显提高 （详见下图A，P<0.05），且治疗后2个月 II组KPS评分明显高于I组 （详见下图B，P<0.05）。 ▲图源“Dovepress”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 4、 CA15-3及癌胚抗原指标变化 ：两组患者治疗前1天， 癌胚抗原（CEA）及癌抗原15-3（CA15-3）表达均高于正常值 ， 治疗后1、2周及末次治疗后1个月逐渐降低 （详见下图A）。但Ⅱ组患者治疗后1个月CEA及CA15-3表达明显低于Ⅰ组（P<0.05）（详见下图B）。 ▲图源“Dovepress”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 值得一提的是，其中一位46岁的乳腺癌患者，在NK细胞治疗前，CT扫描显示：该患者 右乳存在一个8.0×3.8×5.7cm 的 软组织肿块，边界不清 。增强CT显示 肿块中度不均匀强化 。 腋窝处有多处肿大淋巴结，较大的约2.9×1.7×3.8cm （详见下图A）。 NK细胞治疗后2个月，肿块缩小至6.8×3.5×5.8cm，轻度不均匀强化。较大的肿大淋巴结明显缩小 （详见下图B）。 ▲图源“Dovepress”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 注：红色箭头表示肿瘤。 三、NK细胞联合肝动脉灌注化疗，肝细胞癌疾病控制率达81.8% 肝细胞癌(HCC)目前是2020年全球第六大常见癌症和第三大癌症相关死亡原因。近年研究发现，NK细胞是肝脏先天免疫系统的重要组成部分，占肝内淋巴细胞的30%~50%。有研究报告称，HCC患者的NK细胞数量和功能显著降低，肿瘤浸润NK细胞的减少与晚期HCC患者生存率低有关。这表明肝内NK细胞在针对HCC的免疫监视中发挥着重要作用。因此，人们已采用各种方法来克服NK细胞功能障碍，并恢复NK细胞在针对HCC的免疫防御中的活性。 《癌症免疫和免疫治疗》杂志近期发表了一项“ 应用自然杀伤（NK）细胞，治疗肝细胞癌(HCC)的I期临床研究数据 ”。本次研究共入组11例对标准治疗无效的局部晚期肝细胞癌(HCC)患者，中位年龄为56.6岁（范围：43-71岁），大多数患者（81.1%）被评为Child-PughA，入组接受VAX-NK/HCC（新系统产生的局部高剂量自体NK细胞）治疗。中位随访时间为55.9个月（范围：44.7~63.4个月）。结果显示如下： 1、 病情缓解情况 ：入组11例患者，确认的 客观缓解率（ORR）为63.6% ，其中 完全缓解率（CR）为36.4%，确认的部分缓解率（PR）为27.3% 。此外， 2例患者（18.2%）达到病情稳定（SD），疾病控制率(DCR)高达81.8%。 此外，根据mRECIST，在7名显示完全缓解或部分缓解的患者中， 中位缓解持续时间(DOR)为8.6个月（范围：4.3至27.5个月） （详见下图）。 ▼客观缓解患者的病情进展时间和缓解持续时间 ▲图源“frontiers”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、 中位无进展生存期（PFS） ：所有患者的 中位无进展生存期（PFS）为10.3个月 （95%置信区间[CI]：6.8~13.7）， 12和24个月的PFS率分别为36.4%、9.1% （详见下图）。 ▲图源“frontiers”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 3、 中位总生存期（OS） ：所有患者的 中位总生存期（OS）为41.6个月 （95%CI：16.0~67.2）， 12和36个月的OS率分别为72.7%、54.5% （详见下图）。 ▲图源“frontiers”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 四、NK细胞联合帕博利珠单抗，暴击难治性胆道癌，疾病控制率超70%，最长12个月无进展 胆道癌涵盖胆管癌（起源于肝内、肝门部或肝外胆管的癌症）和胆囊癌。由于胆道癌在早期往往症状隐匿，超过半数的患者在确诊时就已步入晚期，这给临床治疗带来了极大的挑战。自然杀伤（NK）细胞作为先天淋巴细胞的主要亚群，能够识别并摧毁缺乏主要组织相容性复合体（MHC）I 类分子的癌细胞，在抵抗病毒感染和抑制癌细胞生长方面发挥着关键作用，为胆道癌患者带来了新的希望。 近期，全球癌症领域权威期刊《Cancers》报道了一项 “ 同种异体 NK 细胞（‘SMT-NK’）联合帕博利珠单抗，治疗化疗耐药的晚期胆道癌的首次 1/2a 期临床试验 ” 的惊人数据。此次试验共纳入 56 例胆道癌患者（其中 11 名参与 1 期试验，45 名参与 2a 期试验），这些患者均接受了高度活化的同种异体 NK 细胞（“SMT-NK”）与帕博利珠单抗联合治疗。在至少接受过一次 SMT-NK 和帕博利珠单抗治疗的患者中，将可获得疗效评估数据的患者定义为全分析集（N=23），把完成研究方案的患者定义为符合方案集（N=8）。 结果显示：全分析集的 总体缓解率为(ORR) 17.4% ，完成研究方案的患者（即按方案设置集） 总体缓解率高达 50.0% 。若考虑每个患者的最佳反应， 疾病控制率（DCR）更是达到 73.9%，靶病变相对于基线的最大变化范围为 - 82.3%~169% （详见下图）。 ▼2a期试验中23名患者的靶病变大小相对于基线的最佳变化 ▲图源“Cancers (Basel)”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 此外，可评估疗效患者（即全分析集）的 中位无进展生存期（PFS）为 4.1 个月（95% CI，1.8 - 5.9 个月） （详见下图）。 ▲图源“Cancers (Basel)”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 值得一提的是，其中一位患者表现出 主要靶病变的持续客观消退，且在初始治疗后12个月病情无进展 。该患者是一位76岁的 肝外胆管癌 女性患者（患者E0217）， 既往接受过胆总管节段切除术和胆囊切除术 。但手术4个月后， 发现多处肝转移 。随后接受 吉西他滨和顺铂全身化疗 ，然而效果依然不理想，多处肝脏病变随后进展。遂入组接受SMT-NK细胞+帕博利珠单抗治疗，令人惊喜的是，SMT-NK细胞+帕博利珠单抗联合治疗后， 她的肝转移病变减少了70.4% （详见下图E-H）， 并且在初始治疗后12个月无进展。 ▼E0217号患者在接受SMT-NK细胞治疗前后，主要肝转移病变CT图像对比 ▲图源“Cancers (Basel)”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 注：黄色箭头表示目标病变。每三个周期后进行一次反应评估。 五、小编寄语 NK细胞可在第一时间发现并启动人体的免疫防御机制，及时发现并将癌细胞扼杀在“摇篮”里，是公认的抗癌第一道防线。多项临床研究也表明，NK 细胞疗法具有很高的安全性和有效性，可以实现强效、通用和现成的免疫细胞疗法的前景，克服 CAR-T 疗法的部分缺点，是抗癌疗法中冉冉升起的新星！全球肿瘤医生网小编也希望通过这篇文章能让更多病友，了解到NK细胞疗法的前沿进展及其在实体瘤和血液肿瘤中的应用，为广大癌友带来新的希望与选择！ 六、参考资料 [1]Liang S,et al.Comparison of autogeneic and allogeneic natural killer cells immunotherapy on the clinical outcome of recurrent breast cancer. Onco Targets Ther. 2017 Aug 28;10:4273-4281. https://www.dovepress.com/comparison-of-autogeneic-and-allogeneic-natural-killer-cells-immunothe-peer-reviewed-fulltext-article-OTT [2]Bae W K,et al.A phase I study of locoregional high-dose autologous natural killer cell therapy with hepatic arterial infusion chemotherapy in patients with locally advanced hepatocellular carcinoma[J]. Frontiers in Immunology, 2022, 13: 879452. https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2022.879452/full [3]Leem G,et al.Safety and Efficacy of Allogeneic Natural Killer Cells in Combination with Pembrolizumab in Patients with Chemotherapy-Refractory Biliary Tract Cancer: A Multicenter Open-Label Phase 1/2a Trial. Cancers (Basel). 2022 Aug 30;14(17):4229. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9454779/ [4]https://news.yale.edu/2024/06/25/boosting-natural-killer-cell-activity-could-improve-cancer-therapy 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。   引言作为认知最广泛的神经退行性疾病，阿尔茨海默症一直没有行之有效的治疗药物，6月3日，一篇发表在nature neuroscience上的文章揭示了阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，AD）最可能接近真相的病因，溶酶体酸化障碍，但是，这和最终开发阿尔茨海默症的药物还有不小的距离。AD大脑神经病理学改变的特征包括，Aβ蛋白沉积形成的淀粉样蛋白斑，神经原纤维缠结（过度磷酸化tau蛋白组成的胞内聚集体），突触的丧失、萎缩、神经递质系统（例如乙酰胆碱）的选择性耗竭以及路易体（少数情况），以上这些情况导致了神经元之间的信息交流障碍甚至神经元的死亡，最终导致AD。因此目前的药物开发思路主要是围绕清除β样淀粉蛋白（Aβ蛋白），调节Tau蛋白，以及ACHE（乙酰胆碱酯酶抑制剂）等这些热门的领域，但是近年来也有一些新的AD机制和治疗方法兴起，比如炎症理论，干细胞疗法和基因疗法。阿尔茨海默病神经病理学包括含有无数淀粉样蛋白-β (Aβ) 寡聚体的细胞外淀粉样蛋白斑块和含有磷酸化tau的神经元内缠结。小胶质细胞和星形胶质细胞被激活，导致神经炎症和神经病理学的扩散。   Aβ蛋白级联假说Aβ蛋白是弥漫性和神经炎性斑块的主要蛋白质成分，其起源于淀粉样前体蛋白（APP）的蛋白水解。APP是一种1型整合跨膜蛋白，其结构中Aβ的C端部分嵌入细胞膜内。产生Aβ蛋白需要2个连续的蛋白水解步骤，先由β-分泌酶在Aβ序列的N末端区域切割APP，产生稍短的可溶性N末端（APPsβ）和淀粉样蛋白C末端片段（C99），β-分泌酶对C99的切割释放出APP的C端50个残基，称为APP胞内结构域（AICD）和Aβ。而在其分解过程中，细胞内的溶酶体承担了大部分的工作。溶酶体的酸化障碍导致细胞错误产生的Aβ蛋白不能正常被分解，进而撑破溶酶体，使得细胞破裂将Aβ蛋白释放到细胞外，进一步形成斑块。Aβ蛋白可以引发一系列的信号级联反应，研究发现，其可以通过以下几条途径降低突触可塑性（突触连接强度可调节的特性（神经递质释放、细胞接受突触的敏感型等））或减少突触的密度。1、与细胞朊病毒蛋白（PrPC）结合，激活Fyn激酶，然后通过NMDA型谷氨酸受体（NMDAR）途径开启对突触的长期抑制作用（LTD）。2、非NMDAR途径，与PrPC和代谢型谷氨酸5受体（mGlu5Rs）形成三元复合物，导致突触可塑性受损和突触的密度下降3、Aβ蛋白的积聚可间接性导致Tau蛋白在大脑区域中的累积和扩散。4、Aβ蛋白可以抑制乙酰胆碱受体（ACHR），诱导LTD，导致突触传导抑制。 药物研发现状利用单克隆抗体结合细胞外的Aβ蛋白单体/可溶性的聚集体（目前最主流的方法），防止其聚合或者激发下游信号通路。代表性的药物有百健的aducanumab，礼来的donanemab和罗氏的crenezumab。但根据Aβ信号级联理论，在Aβ蛋白的产生，以及降解的过程，都有机会进行药物的研发。目前一些药物研发是针对APP产生Aβ蛋白过程中的β-分泌酶，研发其抑制剂（Beta secretase inhibitor/BACE），例如法兰克福大学的MH-84，默沙东的MBI-10，不过这些目前都处于临床前的研究阶段，距离成药还有一段不小的距离。也有一些其他的研究方向，比如Aβ聚集抑制剂（曲米酸、鲨肌醇、PBT2）Aβ抗原（AN-1792、vanutide、AD02、CAD-106）抗Aβ多克隆抗体（免疫球蛋白）γ-分泌酶抑制剂（begacestat、semagacestat和avagacestat）γ-分泌酶调节剂（tarenflurbil）β-位点淀粉样前体蛋白裂解酶（BACE）抑制剂（LY2811376、LY2886721、AZD3839、verubecestat、atabecestat和lanabecestat）。阻断其下游通路也可作为AD药物研发的新思路，比如今年6月1日发表在science上的一篇文章，揭示了mGlu5Rs的无声（SAM）变构调节剂（BMS-984923，百时美施贵宝）可以逆转阿尔茨海默小鼠的突触丢失。也有针对NMDAR途径研发的NMDA药物，虽然这种药物对改善神经认知的效果不错，但是容易引发抑郁。    Tau蛋白假说Tau是稳定神经元微管的微管相关蛋白（MAP）之一，主要出现在轴突中（与体树突MAP2相比）。神经元之间的信息传递依赖于微管作为轨道，而tau蛋白与微管相结合以维持其稳定性。当tau的关键位点磷酸化（ 主要是Ser262或Ser214），Tau则从已结合的微管中释放出来，导致微管破裂和tau聚集成成对的螺旋丝（PHF）。Tau高磷酸化和神经纤维缠结是AD病理学的关键组成部分，被认为由人类大脑的上游Aβ突触病理学驱动，并与Aβ协同增效以进一步的突触丢失。关键磷酸化位点Tau包含一个酸性N端结构域、一个碱性和富含脯氨酸的中间结构域、一个包含三个或四个内部重复的碱性结构域和一个C端结构域。它可以在多个位点被磷酸化，其中一些调节其微管结合特性。出现在内部重复序列两侧的两个区域中的几个Ser-Pro或Thr-Pro基序，对tau-微管相互作用只有中等影响，但可用作AD样tau磷酸化的诊断工具的。并且是脯氨酸定向激酶的靶标，例如糖原合酶激酶3、细胞周期蛋白依赖性激酶Cdk5或MAP激酶。 其他位点包括蛋白激酶A（例如Ser214）、微管亲和调节激酶（MARK，在KXGS基序处，包括Ser262、Ser356）或Ca 2+ /钙调蛋白依赖性蛋白激酶（Ser416）的靶点。tau蛋白物研发思路许多异常磷酸化位点位于Ser-Pro或Thr-Pro基序上，因此针对AD-tau研发的各种抗体则是与这些磷酸化位点发生反应。   免疫学说最近，全基因组关联研究表明，神经炎症的积累是介导AD开始和进展的遗传危险因素。在人类研究中，超过25个遗传位点与发生AD的风险有关，其中大多数主要在小胶质细胞中表达并与神经炎症有关。神经炎症可以促进Aβ蛋白的产生并且诱导tau的磷酸化。神经炎症及其下游通路Aβ斑块周围的小胶质被激活到促炎症状态，并分泌白细胞介素（IL）-1β。IL-1β促进神经元中可溶性淀粉样蛋白前体蛋白（sAPP）α的产生，sAPPα通过激活核因子kappa B（NF-κB）信号传导小胶质细胞中Pro-IL-1β的产生。同时，Aβ激活NLRP3炎症体，从灭活的Procaspase-1中产生激活的Caspase-1，导致小胶质细胞进一步分泌IL-1β。该循环使神经炎症事件成为慢性，并通过激活p38有丝分裂原激活蛋白激酶（p38-MAPK）途径诱导神经元中tau的高磷酸化和突触蛋白的减少。神经病理学研究假设的小胶质细胞在阿尔茨海默病（AD）中的代表性促炎症调节神经炎症的因子与AD神经炎症机制有关的调节因子有，骨髓细胞-2（TREM2）跨膜蛋白（其水解裂解的减少会加剧神经炎症，是大脑微胶质活动的调节剂），富含核苷酸结合域的亮氨酸重复序列（NLR）和含有pyrin结构域3（NLRP3），含有半胱天冬酶募集结构域（ASC）的凋亡相关斑点样蛋白（ASC）、CD33  和 CD22 。钙稳态调节剂在大脑中，小胶质细胞是最丰富的免疫细胞类型，占所有免疫细胞的80%以上。而钙稳态与小胶质细胞活化密切相关，Aβ增加细胞内钙水平，这反过来又有助于小胶质细胞中NLRP3炎症小体的活化。钙稳态调节剂家族蛋白（Calhm，Calhm1，Calhm2和Calhm3）的作用在AD研究领域受到越来越多的关注。在敲除Calhm2的小鼠中，其Aβ沉淀和神经炎症都显著降低，并减轻了AD相关的认知障碍。   基因疗法ApoE4目前已经明确的和AD有关的基因是ApoE基因突变，特别是ApoE4基因，此基因的作用可以参考突破！Cell发表APOE4引发阿尔茨海默病的机制这篇文章。目前也有一些临床试验针对此基因展开。过氧化物酶体增殖剂激活受体γ共激活剂-1α（PGC-1α）PGC-1α主要参与调节β-APP切割酶1（BACE-1）的生产，该酶负责Aβ的生产。一项涉及接触hPGC-1α的APP23转基因小鼠的临床试验表明，小鼠的记忆力有所改善，淀粉样沉积物也有所减少。此外，由于NGF和脑源性神经营养因子的表达增加，还具有神经保护作用CRISPR/Cas9AD具有APP、PSEN1和PSEN2基因突变形式的易感性的遗传基础，它还与ApoE4等位基因的表达有关，这些基因位点可以作为治疗的靶点。目前已经有一些利用CRISPR的靶点治疗研究，具体如下：   小结越来越多的证据表明，AD 是一种异质性疾病，由超出典型教条的各种病理生理机制引起。例如，多达三分之一的临床诊断为 AD 的患者没有 Aβ 积累，而许多在死后活检中诊断为 AD 的患者并没有表现出认知障碍 。现今的理论认为，阿尔茨海默症可能和癌症一样，拥有不同的致病成因，因此识别AD的分子生物标志物以区分不同亚型，可能是开发出更有效的药物的关键，而未来差异化病因的阿尔兹海默症的治疗药物将会百花齐放。参考来源：[1] Alzheimer's disease: Aβ，tau and synapticdys function[2] Tau in Alzheimer's disease[3] Treatments for Alzheimer's disease emerge[4] Reversal of synapse loss in Alzheimer mouse models by targeting mGluR5 to prevent synaptic tagging by C1Q[5] Microglial Calhm2 regulates neuroinflammation and contributes to Alzheimer’s disease pathology[6] Sustained Trem2 stabilization accelerates microglia heterogeneity and Aβ pathology in a mouse model of Alzheimer’s disease[7] Roles of microglia in Alzheimer’s disease and impact of new findings on microglial heterogeneity as a target for therapeutic intervention[8] An update on Alzheimer's disease: Immunotherapeutic agents, stem cell therapy and gene editing[9] Molecular subtyping of Alzheimer’s disease using RNA sequencing data reveals novel mechanisms and targetsPR 稿对接：邮箱 acgt@pharnex.com靶点社 靶点江湖 · 新药际会PR | 品牌推广 | 会议会展 | 行业咨询靶点社ACGT「靶点社，汇聚50,000+创新药英雄」