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2023年对于国内上市创新药企来说，是面临巨大挑战和困境的一年，这些挑战来自外部环境也来自内部变革。但，我们依旧能看到那些坚持创新、勇于出海的身影。创新药上市公司作为我国医药行业发展的压舱石，值得我们持续关注。因此，医药魔方特别发布首个“2023中国创新药上市公司价值引领TOP15”榜单。医药魔方通过数据量化分析，将创新药上市公司从交易并购、创新药上市、新开注册性临床管线、创新药NDA申请、二级市场回报五大维度，对创新药上市公司全方位评估，同时针对不同市值区间进行筛选，发现那些在2023年值得我们关注的行业先锋，也洞察产业格局的变化，让价值更加可见。Big pharma顶“半边天”，Biopharma初露锋芒“2023中国创新药上市公司价值引领TOP15”揭示出，就创新药上市、新开注册性临床管线、创新药NDA申请三大维度构成的“新药研发基本面”而言，中国创新药已然形成Big pharma和Biopharma并立的产业格局。一方面，以恒瑞医药、翰森制药、中国生物制药、石药集团、先声药业和复星医药6家“老牌”药企为代表的Big pharma仍是中坚力量。另一方面，信达生物、百济神州、康方生物、贝达生物等中国初代Biotech已然具备Biopharma的气量，在多个维度上比肩Big pharma。从新药上市情况来看，2023年，恒瑞医药3款创新药获批上市，居中国创新药上市公司之首。这三款创新药分别是阿得贝利单抗注射液（艾瑞利），用于联合卡铂和依托泊苷用于广泛期小细胞肺癌一线治疗；奥特康唑胶囊（瑞必康），用于治疗重度外阴阴道假丝酵母菌病（VVC），这也是近20年中国首款VVC口服新药；磷酸瑞格列汀片（瑞泽唐），首个国产原研DPP-4抑制剂，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。信达生物和贝达生物各有2款创新药上市，这一成绩超越了一众Big pharma，并列第二。2023年，信达生物的托莱西单抗注射液（信必乐）和与驯鹿生物共同开发及商业化的细胞免疫治疗产品伊基奥仑赛注射液（福可苏）获批上市，前者用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常，这也是首个获批的中国原研抗PCSK9单抗药物；后者用于治疗复发难治多发性骨髓瘤成人患者，既往经过至少3线治疗后进展（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂）。贝达生物获批上市的2款药物则是甲磺酸贝福替尼胶囊（赛美纳）和伏罗尼布片（伏美纳），前者用于既往经EGFR-TKI治疗出现疾病进展，并且伴随EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗，后者与依维莫司联合，用于既往接受过酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的晚期肾细胞癌（RCC）患者。在新开注册性临床管线和创新药NDA申请所彰显的发展潜能上，恒瑞医药依然独领风骚，是2023年国内新开注册性临床管线数量和创新药NDA申请数量均排名第一的创新药上市公司。注册性临床管线方面，2023年，中国生物制药和石药集团均新开8条注册性临床管线，信达生物和翰森制药紧随其后，分别新开7条和6条注册性临床管线。而在创新药NDA申请方面，过去一年，恒瑞医药拿下8个NDA申请，石药集团手握4个NDA申请，康方生物也有3个NDA申请的卓越成绩，代表Biopharma亮出实力。Big pharma步伐稳健，Biopharma“来势汹汹”，这也意味着中国创新药的“第一个十年”尘埃落定。一代老药企的转型，与一代Biotech走向Biopharma的新生，在十年间交融为如今的产业格局。“一枝独秀”，更多可能性但“全面开花”的Big pharma和Biopharma并不能代表全部——2023中国创新药上市公司价值引领TOP15”中，不乏部分企业凭借某一维度上的突出表现，证实了自己在产业中的独特价值和巨大发展潜力。这些企业，让我们看到各具特色、更多可能的中国创新药发展路径与发展领域。就此而言，百利天恒是当之无愧的“黑马”。2023年12月，百利天恒与BMS就HER3/EGFR双抗ADC产品BL-B01D1达成的84亿美元重磅交易。这是中国创新药史上单一药物资产交易总额最大的BD交易，让百利天恒以切实可见的价值打响了自己的名号，股价全年大涨超400%，一举跻身中国创新药上市公司TOP10。百利天恒是中国创新药企的一个独特样本——成立于1996年，最初以化学仿制药和中成药业务起步，如其在招股书中所说：“与常见的生物科技型企业不同，公司以化学仿制药和中成药起步，经过25年的发展，已建立了完整的制药企业研产供销体系，有着较为稳定的收入。”2011年，百利天恒成为最早一批进军创新药的药企，而且以临床未满足需求为导向，避开了当时竞争激烈的单克隆抗体领域，直接进入难度更大、壁垒更高的双特异性抗体、四特异性抗体、ADC药物等新型抗体领域。在这样的前瞻布局下，双抗ADC药物BL-B01D1成为全球第三、中国首个进入临床研究阶段的靶向双靶点的双抗ADC候选药物。2023年的这笔重磅交易，恰如其分地兑现了这样前沿创新的价值。从二级市场回报来看，长于“专注”、核心管线进展亮眼的创新药企同样受到青睐。2023年，“单押”非小细胞肺癌（NSCLC）EGFR靶向药的艾力斯，全年股价涨幅达112%，在15家上榜企业中仅次于百利天恒。虽然只有一款核心产品——甲磺酸伏美替尼片（艾弗沙），但其销售成绩引人注目。2022年6月，伏美替尼一线治疗非小细胞肺癌新适应症获批，2023年1月，伏美替尼一线适应症进入2022版国家医保目录。艾力斯半年报披露，2023年上半年，艾力斯实现营收7.49亿元，同比增长149%，其中伏美替尼收入7.13亿，公司称“伏美替尼一线治疗纳入医保后销量大幅增长，现金流净额较去年同期增长了30倍”；2023年12月，艾力斯宣布伏美替尼续约2023年国家医保目录，更为市场注入信心。同时，艾力斯还在持续开拓伏美替尼的价值：2023年，艾力斯推进了三项伏美替尼不同适应症及不同阶段的临床试验，10月，FDA授予伏美替尼用于治疗先前未接受过治疗、局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）且伴有表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变患者的“突破性疗法认定”，再次提示伏美替尼的潜力。最后值得一提的是，虽然创新药无疑是中国生物医药行业的“主旋律”，但生物类似药、现代中药等也颇受市场关注。2023年，百奥泰全年股价涨幅达89%，在上榜企业中位列第三。百奥泰主要开发生物类似药和创新药，此前已经自主开发阿达木单抗生物类似药（格乐立）、贝伐珠单抗生物类似药（普贝希）、托珠单抗生物类似药（施瑞立）并在中国获批上市。而2023年，百奥泰的托珠单抗生物类似药（Tofidence）和贝伐珠单抗生物类似药（Avzivi）获美国FDA上市批准，让市场看到了中国生物类似药进入美国市场并抢占“首仿”先机的潜在获益。股价涨幅第四的天士力则是现代中药国际化的代表。天士力在心脑血管中药领域积累深厚，手握复方丹参滴丸、养血清脑颗粒（丸）、芪参益气滴丸等“大单品”，2023年上半年仅心脑血管领域产品就收入26.19亿元，占总收入的约70%。在已有基础上，天士力围绕心脑血管、消化代谢领域，一方面拓展已有中药产品的适应症，另一方面布局创新药，如子公司自主研发的注射用重组人尿激酶原（普佑克），是中国唯一获批上市的重组人尿激酶原产品，目前正在推进急性缺血性脑卒中最新的Ⅲ期验证性试验。值得注意的是，天士力还在积极布局肿瘤领域、中枢神经系统及呼吸系统领域创新药，以自研+引进方式积极补充研发管线。2023年生物医药行业的动荡起伏，或许昭示着中国创新药的“第二个十年”即将揭开帷幕。Big pharma转型成功、Biopharma崭露头角，创新药产业格局初步形成，也不乏“真创新”的药企们出奇制胜，不断拓展中国创新药的想象边界。2023年，这15家上市药企在复杂环境变化中证明了自己，也证明了创新的不变价值，更因此引领着蓬勃生长的中国创新药企，走向更深、更广阔的星辰大海。Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，7月相约苏州，联系电话18116036798一、多肽合成方法多肽的合成及纯化方法是多肽制药工艺的重要组成部分，目前多肽合成方法可分为生物合成法及化学合成法。1、生物合成法：随着基因重组技术发展，多肽生物合成法除传统天然提取法，常用的酶解法、发酵法外，基因重组法也在多肽合成中得到逐步应用；2、化学合成法：利用保护基团保护原料氨基酸中暂不反应的基团，保证反应按照设计方向进行，通过氨基酸之间的缩合反应来实现氨基酸连接延长，以获得特定序列的多肽。多肽化学合成法分为液相合成法与固相合成法，两者主要的区别源于是否使用固相载体。多肽合成方法：固相合成方法和工艺：主要可分为Boc固相合成法与Fmoc固相合成法。固相合成载体：要求树脂化学稳定不溶于试剂，空间位阻小、具溶胀性、有足够氨基酸延长空间，一定机械强度，提供足够连接点；连接分子要求合成过程稳定，后续易切除且不易发生副反应。载体根据连接分子可分为羟基树脂、氯甲基树脂、氨基树脂等。缩合剂：氨基酸脱水缩合形成肽键缩合试剂必不可少，主要分为：1、碳二亚胺型：DIC、DCC、EDC·HCl等，价格经济但单独使用副反应较多，需添加HOBt、HOAt等控制活化过程副反应解决消旋化等问题；2、鎓盐型：TBTU、HBTU、HATU、PyBOP等，反应活性高，速度快，副产物少，抑制消旋现象发生。二、多肽药物发展由于多肽药物注射给药方式不便、及大规模多肽药物产线搭建较为昂贵，多肽药物在较长时间内发展较为缓慢。重组人胰岛素（1982年获批）、促性腺激素释放激素leuprolide和goserelin（分别于1985年及1989年获批）的商业成功验证了多肽药物市场的可行性，20世纪90年代中期，药物输送技术、配方和合成方面的进步鼓励了更多的投资和研究，2000-2010年进入临床试验的多肽药物数量是1990-2010年的2倍。同时，一系列改善多肽药物稳定性、活性、选择性、药代动力学及药效学特征的技术被应用于多肽药物开发中，并成功帮助几种多肽药物获批上市。此外，一系列新型给药途径如缓释型皮下及肌肉注射、鼻内给药等都提高了给药便捷性及患者依从性，促进多肽领域的未来发展。肽是由2-99个氨基酸通过肽键连接而成的短链，分子介于小分子与蛋白质之间，作为许多生理功能的内在信号分子，肽为密切模仿自然路径的治疗性干预提供机会，并在人体多种生理过程（包括激素、神经递质）或炎症反应中发挥主要作用。1、与小分子药物不同，肽类疗法因其复杂性及与蛋白质药物相似的特性，具有较高壁垒；2、另一方面，与生物药相比生产成本较低、产量较高，是小分子与生物药间的绝佳平衡点。市场空间：多肽药物市场于2020年达628亿美元，预计2025年进一步增至960亿美元，2019-2025年复合增长率为8.8%；对应的全球多肽CDMO市场规模将由2020年的20亿美元增至2025年的44亿美元，2019-2025年复合增长率为17.7%。多肽药物数量在FDA已获批药物中仅占6%。1940年以来，FDA批准药物的十年趋势呈显著递增，其中多肽仅占6%，而小分子药物和生物制剂分别占83%和11%。目前正在进行临床试验的多肽药物应用广泛，包括微生物感染、糖尿病和激素紊乱，主要集中在癌症领域。FDA批准的多肽药物主要通过肠外途径给药，然而由于化学修饰技术的进步，口服多肽药物在临床试验中的应用几乎等同于静脉注射途径。鉴于口服给药有望拓宽多肽药物的适用范围，这或将是大有可为的趋势之一。已上市多肽药物治疗领域主要分布在代谢、内分泌、癌症等领域。从药物销售额看，2023H1多肽药物销售额Top10中有8款均为糖尿病药物，减重领域拓展或将给多肽药物市场带来全新增长驱动力。GLP-1RA药物终端销售额快速放量带动了对应原料药及中间体需求，上游多肽合成、固相合成载体及溶剂厂商、多肽CDMO等环节有望受益。根据诺和诺德年报数据，2021年司美格鲁肽的API需求量是2019年的4倍。Polypeptide公告显示，2020年全球多肽API市场规模达18亿美元，其中近65%的份额来自于外采购入，自产比例仅有35%。LP-1RA产业链上游拥有合规GMP产能的多肽合成原料药厂商、固相合成载体及溶剂厂商、CDMO及仿制药供应商等产业链多个环节有望持续受益。三、13家有涉足多肽业务厂商1，华东医药：公司以GLP-1靶点为核心，打造全球领先的糖尿病创新药物研发平台。2，信达生物：公司布局肿瘤、心血管及代谢、自身免疫、眼科四大疾病领域。3，恒瑞医药：3款创新药获批：阿得贝利单抗（PD-L1，小细胞肺癌）、瑞格列汀（DPP-4，2型糖尿病）、奥特康唑（重度外阴阴道假丝酵母菌病）相继获批上市；6项创新药申报上市：SHR-1314（IL-17A，特应性皮炎）、SHR0302（JAK1，银屑病）、SHR8058（NOV03，干眼病）、SHR8028（环孢素A，干眼病）、SHR-1209（PCSK9，高脂血症和高胆固醇血症）及HRX0701（DPP-4/二甲双胍，2型糖尿病）六项上市申请获受理。另有80多个自主创新产品正在临床开发，270多项临床试验在国内外开展。公司重点布局GLP-1赛道双靶点、长效、口服及复方制剂产品，多产品临床进度顺利推进。4，甘李药业：公司拥有5款胰岛素类似物品种以及1款人胰岛素品种，其中甘精胰岛素集采前收入占比超过85%。在自身免疫类、肿瘤类等药物研发领域均布局了研发管线。公司在研的核心品种包括GZR18（GLP-1激动剂周制剂）、GZR4（第四代胰岛素）、GZR101（预混双胰岛素复发制剂）等。5，通化东宝公司于2011年开始胰岛素类似物研究，现甘精胰岛素注射液、门冬胰岛素及预混制剂已获批上市；GLP-1RA利拉鲁肽注射液2022年6月申请上市，有望年内获批；URAT1抑制剂处于二期临床阶段。公司创新管线储备丰富，为公司未来持续增长注入强大动力。6，药明康德（合全药业）药明康德多肽业务始于2018年，子公司合全药业逐步构建寡核苷酸和多肽类药物的CDMO/CMO服务能力，积极推进产能建设与国际化布局，2022年成为全球最大的CDMO之一。2022年Wuxi TIDES实现收入20.8亿元，2023H1实现收入13.3亿元，预计全年增速将超70%。7，诺泰生物公司成功建立固液融合的多肽规模化生产技术平台，具备侧链化学修饰多肽、长链修饰多肽数公斤级大生产能力，利拉鲁肽、艾博韦肽等长链修饰肽单批次产量超5kg，处于行业领先水平，已建立多肽规模化生产技术平台、多肽类新药研发技术平台、寡核苷酸研发中试平台等六大核心技术平台。多肽原料药及制剂生产能力加速建设。8，圣诺生物公司主营业务包括为国内外医药企业的多肽类创新药研发提供全产链药学研究、定制生产服务，自主研发、生产和销售在国内外具有较大市场容量及较强竞争力的多肽类仿制药原料药和制剂产品以及多肽药物生技术转让服务。9，凯莱英公司依托小分子领域积累的竞争优势制定双轮驱动战略，推动化学大分子、临床研究服务、制剂、生物大分子、合成生物技术等新业务快速发展，将小分子CDMO服务能力扩展至多肽、寡核苷酸、单克隆抗体(mAb)、抗体偶联药物(ADC)及信使RNA (mRNA)及其他服务范围，推动化学大分子CDMO、临床CRO、制剂CDMO、生物大分子CDMO、合成生物技术等新兴业务板块发展，铸就专业的全方位的创新药一站式定制服务平台。10，翰宇药业公司在利拉鲁肽、司美格鲁肽和格拉替雷等技术难度极高的多肽特色原料药产业化方面具有较高知名度。公司拥有26个多肽药物，9个新药证书，24个临床批件；已形成特色原料药、注射剂、客户定制肽、固体制剂、药品组合包装类产品和医疗器械产品六大核心业务，及妇产生殖、消化止血、减重降糖、抗感染四大治疗领域战略布局。公司也是国内多肽药物品种最多的企业之一，注射用特利加压素、注射用生长抑素、醋酸去氨加压素注射液、依替巴肽注射液、注射用西曲瑞克等产品国内市占率均名列前茅。仿制药板块共15个产品通过或视同通过一致性评价，含10个多肽注射剂和5个小分子固体制剂，覆盖多个产品管线，过评数量在多肽类企业中处于领先。11，九洲药业九洲药业致力于为国内外创新药公司及新药研发机构提供研发、生产CDMO一站式服务，同时为全球客户提供化学原料药及医药中间体工艺技术创新和商业化生产业务。在多肽药物技术平台方面，公司向全球客户提供多肽及偶联药物从临床前药学研究至商业化生产的一站式服务。12，蓝晓科技公司提供层析介质、色谱填料、微载体、多肽合成固相载体、核酸固相合成载体、西药专用吸附材料、固定化酶载体等生命科学产品。层析介质：用于疫苗、血液制品、重组蛋白质、抗体等生物蛋白、核酸、病毒等分离纯化；固相合成载体：用于多肽药物、核酸药物合成，拥有丰富产品品系；西药专用吸附材料：用于西药原料药和中间体提纯分离，其中头孢系列树脂打破国外垄断，提供稳定、性能优良的医药级专用吸附材料产品；固定化酶载体：突破7-ACA酶法工艺产业化，解决化学法生产的环境污染问题，促进产业升级。13，昂博制药全球领先的肽类CDMO服务商，提供涵盖临床及商业化阶段研究、原料药生产、药品开发等全方位综合服务。全球四大肽类CDMO之一，在中美两地cGMP工厂拥有超500名肽领域专家、化学家及行业从业人员。公司于2012年启动肽类药物开发业务，专注于三类药物开发：依循生物等效及生物类似药监管批准途经的复杂肽类药物、GLP-1及胰岛素肽类药物、缓释肽类药物。公司开发采用液相/固相联合合成专有技术以更高质量开发复杂多肽，该技术已成功应用于替度鲁肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽的高纯度长肽开发。来源：Simon简述END深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，7月相约苏州，联系电话18116036798戳“阅读原文”立即报名多肽药物论坛吧!

一款存在17年的原研药，倏然间在中国市场消失了。近期，有患者亲属在互联网平台反映，礼来治疗注意缺陷多动障碍（ADHD）的药物择思达（盐酸托莫西汀胶囊，Strattera），逐渐停止了在中国市场的供应，并称全国各地多家医院门口贴有“断货”通知。有的患者亲属在互联网购物平台上下单，其订单审核也显示不通过，或官方会直接来电表示缺货。一份在患者群中流传的关于择思达撤网申请说明显示：因礼来产品线战略调整，目前由礼来公司国外工厂LILLY DEL CARIBE Inc生产、礼来贸易有限公司作为总代的产品将逐渐停止向中国市场供应，最终在2024年1月底终止供应。停止供应的剂型均为胶囊，包装规格系10mg、25mg和40mg三种。图片来源于网络对此，E药经理人在多个线上购药平台进行求证，不少药店客服称，暂未收到正式断供通知，但近期突然出现了“哄抢”现象，某药店甚至称“一位客户直接一次性购入了100盒”。有的药店表示择思达胶囊目前库存所剩无几。此外笔者发现，择思达胶囊价格现在五花八门，有的已经炒至千元高价，有药店也感叹：“近期的确一天一个价了。”不仅是择思达，另有不少人发现，与择思达具备同一适应证的进口药专注达（原研厂家为强生），在医院也贴有“断货”通知。近三年，“撤出”中国市场的原研药不算少，每一次撤出，意味着对应不同的中国患者群体失去了一种药物选择。全球唯一获批用于治疗黏多糖贮积症IVA型（MPS IVA）的特效药唯铭赞退出中国市场，再往前，2021年，默沙东250亿重磅药国内批文注销，艾伯维曾经的明星丙肝药宣布“撤市”……细究原研药退出中国市场背后，原因不尽相同，如公司产品线要作出战略调整，销售难以覆盖成本，产品在公司内部发生了迭代升级，专利挑战，又或是受到外部激烈仿制药竞争，承受了较大的集采压力。“消失”的择思达择思达是一种高度选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂（SNRI），2002年7月获美国FDA批准上市，是全球首个被批准用于治疗注意缺陷多动障碍（ADHD）的非兴奋型药物。自2002年择思达在美国上市以来，全球范围内关于ADHD药物的研发一度陷入停滞。而副作用较小，具备良好的安全性和有效性的择思达则顺利打进了全球诸多市场。2007年，择思达（胶囊）在中国获批上市，与再普乐、百优解及欣百达并称为礼来在中国中枢神经产品线中的四大核心药品。2018年，择思达的口服溶液剂型也在中国获批，但彼时，不管是择思达，还是其余三款中枢神经产品，核心专利均已过专利保护期。好在，择思达在中国上市后得到了广泛的认可，不仅是《中国注意缺陷多动障碍防治指南(第二版)》非中枢兴奋剂类主要推荐药物，也是中国儿童ADHD防治指南将择思达作为治疗ADHD的主要推荐药物。公开数据显示，2021-2022年，托莫西汀在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院终端的销售额保持在3亿元左右的水平。实际上，在2017年，择思达使用方法专利（US-05658590）正式到期。这意味着，关于该产品的胶囊剂和口服溶液剂的仿制品种都会在短时间内充斥市场。果不其然，这一年国内天方药业和江苏正大丰海两家企业的盐酸托莫西汀胶囊仿制药相继获得了生产批文；而到了次年，又有6款仿制药上市。此外，盐酸托莫西汀口服溶液对应的多款仿制药也陆续获批生产。不过，象征市场“萎缩”的钟声在2023年才敲响。在第九批集采中，盐酸托莫西汀的胶囊与口服溶液剂型同时入选，并成为此轮集采中最“卷”的品种之一。近20家企业入围，仅有9家企业最终拿到中标资格。值得注意的是，参与竞标的多数还为“光脚”企业，结果可想而知。往前回溯，择思达今年撤出中国市场的命运实则早有预兆。从礼来在中国的发展路径来看，一个关键的时间节点不可忽视——2018年，礼来计划重整及优化业务，瞄准利润更大的领域以促进业绩增长。彼时，礼来拟准备出售在中国专利过期药业务、往“新药”靠拢的信号明显。前脚出售了两款抗生素药权益，后脚对已过专利保护期的产品重视度进行调整，甚至“裁撤”，一切都是在为引入创新药物让位。调整后的礼来，在全球和中国市场的业务重心早已发生更迭，但在中国一直受到集采的影响。礼来年报显示，2022年因受到胰岛素集采影响，礼来中国市场收入同比下滑10%。不过在2023年的年报中，礼来中国区收入已经回归到了11%的增速水平。目前，礼来中国除了对糖尿病领域药物十分重视外，其在肿瘤领域的CKD4/6抑制剂阿贝西利表现颇为亮眼，2023年在全球大卖近40亿美元，其在中国区业绩持续攀升。不仅仅是中国，早已专利到期的老药择思达，似乎已经结束了它的历史使命，在礼来全球的财报中不再见其踪影。那些年退出中国市场的明星药物礼来择思达退出中国市场并非个例。近年来，还有不少明星药物似乎完成阶段性使命般，最终选择了退出中国市场。背后原因梳理来看，无外乎“商业前景不及预期”、“仿制药群起”、“同类更优产品冲击既有优势”、“内部产品更新迭代”等关键词。默沙东明星降糖药西格列汀片算是一大典型案例。2006年，作为全球第一款DPP-4抑制剂，默沙东西格列汀获FDA批准上市，用于单药或与二甲双胍、噻唑烷二酮类药物联合使用用于改善II型糖尿+病的血糖控制。由于长时间无竞争对手，西格列汀也算是风靡多年，销售额逐年攀升。该药进入中国市场则稍晚一些，直到2009年正式获批，成为国内市场上首个用于治疗2型糖尿病的DPP-4抑制剂。在国内甫一亮相，同样风光无两。转折发生在2020年，随着仿制药逐一登台亮相，占尽先发优势的西格列汀开始倍感压力。先是正大天晴首仿药率先进入市场，随后石药、东阳光西格列汀仿制药也相继获批，还有一众企业排队审批中……仿制药来势汹汹，西格列汀周遭销烟四起，面临的市场竞争也愈发激烈。这还仅是一击重锤，西格列汀原本引以为傲的“新”优势也逐渐减弱。随着更多的糖尿病新型疗法GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂陆续在国内获批上市并纳入医保，DPP-4抑制剂西格列汀除了被诸多仿制药“合围”外，还被更多糖尿病新疗法蚕食原本的市场空间，原有市场遭受挤压渐成定局。这逐渐演变成后来者所熟知的局面，默沙东适当调整企业战略，这款昔日明星药物选择退出中国，将资源给予更具竞争优势的产品。抛开竞争者来势汹汹，还有部分原因是“企业内部产品迭代”，从而自然演变至“淘汰更新”局面。艾伯维昔日明星丙肝药物奥比帕利退出中国市场这一案例或最为外界熟知。奥比帕利片联合达塞布韦钠片治疗方案于2017年首次在国内获批，2018年上市，作为一种全口服、无干扰素的治疗方案，用于治疗无肝硬化或伴代偿期肝硬化的基因1型慢性丙肝。虽然上市整体较为顺利，但遗憾的是，奥比帕利在2019年的医保谈判中失利。这还不算致命，更重要的是，该药物迭代产品也迅速上线了。2019年5月，艾伯维在中国市场推出了疗效更优的新一代丙肝产品——格卡瑞韦哌仑他韦片，用于治疗基因1、2、3、4、5或6型慢性丙型肝炎病毒感染的无肝硬化或代偿期肝硬化成人患者。这直接加速了奥比帕利在华的生命周期“衰退”，成为了2021年国内注销批文的重磅药物之一。彼时，艾伯维给出的官方回应同样验证了这一结局：新一代产品已在中国上市，奥比帕利的申请注销是全球同步。罕见病药物则面临着不一样的现实困境。拿全球唯一一款治疗黏多糖贮积症IVA型的药物“唯铭赞”为例，该药物将于今年5月退出中国市场，揭开了罕见病市场用药难的一角。退出原因从生产商百傲万里制药给患者的回复中可窥见一二：“复杂的市场准入规则使得药物的供应不可持续，特别是在罕见病治疗方面。尽管我们在过去几年中尽了最大努力，仍然没有促使药品进入医保报销体系，我们决定不再续签该产品的进口药品注册证。”它遇到的问题实则较为明确：一方面，患者本身数量少，国内黏多糖贮积症在患者组织处登记的人数约为400-500人。另一方面，根据病人症状和影像学表现的不同，该疾病有7种分型，一种分型的患者数量可能在100人左右。由此，患者人数少，加之药物价格高昂，患者负担不起，出于对市场前景考量、商业回报的不确定性权衡，企业战略性放弃部分市场似乎也在情理之中。就以2023年财报数据，百傲万里制药全年实现营收24.19亿美元，其中“唯铭赞”全球营收达7.01亿美元，却主要由美国和欧洲市场推动。对于这类罕见病药物，国内支付体系仍有不少需克服的挑战。随着同类产品层出不穷，仿制药陆续获批，原研药市场大不如前局面几乎无法逆转。由此，外资药企产品注销时有发生，命运相似者不在少数，还包括曾创下年销售15亿美金记录的诺华艾瑞宁。但无论这些明星药物是功成身退，还是被自然淘汰，或仅是暂时“出走”国内市场……都为时代留下了一笔鲜明的注脚。声明：本文3月27日首发于《E药经理人》（ID：eyjlr2013），经授权转载，如需二次转载请联系原作者。E药经理人媒体平台致力于成为医药行业意见领袖平台，记录和观察医药重大商业事件，展现行业的复杂与冲突，提供最前沿的思想洞见。 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦