更新于：2024-09-19

PLD6

更新于：2024-09-19

基本信息

别名

Choline phosphatase 6、Mitochondrial cardiolipin hydrolase、Mitochondrial phospholipase

+ [7]

简介

Presents phospholipase and nuclease activities, depending on the different physiological conditions (PubMed:17028579, PubMed:21397847, PubMed:28063496). Interaction with Mitoguardin (MIGA1 or MIGA2) affects the dimer conformation, facilitating the lipase activity over the nuclease activity (PubMed:26711011). Plays a key role in mitochondrial fusion and fission via its phospholipase activity (PubMed:17028579, PubMed:24599962, PubMed:26678338). In its phospholipase role, it uses the mitochondrial lipid cardiolipin as substrate to generate phosphatidate (PA or 1,2-diacyl-sn-glycero-3-phosphate), a second messenger signaling lipid (PubMed:17028579, PubMed:26711011). Production of PA facilitates Mitofusin-mediated fusion, whereas the cleavage of PA by the Lipin family of phosphatases produces diacylgycerol (DAG) which promotes mitochondrial fission (PubMed:24599962). Both Lipin and DAG regulate mitochondrial dynamics and membrane fusion/fission, important processes for adapting mitochondrial metabolism to changes in cell physiology. Mitochondrial fusion enables cells to cope with the increased nucleotide demand during DNA synthesis (PubMed:26678338). Mitochondrial function and dynamics are closely associated with biological processes such as cell growth, proliferation, and differentiation (PubMed:21397848). Mediator of MYC activity, promotes mitochondrial fusion and activates AMPK which in turn inhibits YAP/TAZ, thereby inducing cell growth and proliferation (PubMed:26678338). The endonuclease activity plays a critical role in PIWI-interacting RNA (piRNA) biogenesis during spermatogenesis (PubMed:21397847, PubMed:21397848). Implicated in spermatogenesis and sperm fertility in testicular germ cells, its single strand-specific nuclease activity is critical for the biogenesis/maturation of PIWI-interacting RNA (piRNA). MOV10L1 selectively binds to piRNA precursors and funnels them to the endonuclease that catalyzes the first cleavage step of piRNA processing to generate piRNA intermediate fragments that are subsequently loaded to Piwi proteins. Cleaves either DNA or RNA substrates with similar affinity, producing a 5' phosphate end, in this way it participates in the processing of primary piRNA transcripts. piRNAs provide essential protection against the activity of mobile genetic elements. piRNA-mediated transposon silencing is thus critical for maintaining genome stability, in particular in germline cells when transposons are mobilized as a consequence of wide-spread genomic demethylation (By similarity). PA may act as signaling molecule in the recognition/transport of the precursor RNAs of primary piRNAs (PubMed:21397847). Interacts with tesmin in testes, suggesting a role in spermatogenesis via association with its interacting partner (By similarity).

关联

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2024-06-01·Cell Reports

TRABD modulates mitochondrial homeostasis and tissue integrity

Article

作者: Liu, Jun-Ping ; Zhou, Caixia ; Li, Zhirong ; Tong, Chao ; Shang, Weina ; Li, Yaoyao ; Li, Yawen ; Wang, Liquan ; Wang, Wei

High TRABD expression is associated with tau pathology in patients with Alzheimer's disease; however, the function of TRABD is unknown. Human TRABD encodes a mitochondrial outer-membrane protein. The loss of TRABD resulted in mitochondrial fragmentation, and TRABD overexpression led to mitochondrial clustering and fusion. The C-terminal tail of the TRABD anchored to the mitochondrial outer membrane and the TraB domain could form homocomplexes. Additionally, TRABD forms complexes with MFN2, MIGA2, and PLD6 to facilitate mitochondrial fusion. Flies lacking dTRABD are viable and have normal lifespans. However, aging flies exhibit reduced climbing ability and abnormal mitochondrial morphology in their muscles. The expression of dTRABD is increased in aged flies. dTRABD overexpression leads to neurodegeneration and enhances tau toxicity in fly eyes. The overexpression of dTRABD also increased reactive oxygen species (ROS), ATP production, and protein turnover in the mitochondria. This study suggested that TRABD-induced mitochondrial malfunctions contribute to age-related neurodegeneration.

2024-03-07·Analytical Cellular Pathology

Phospholipase D, a Novel Therapeutic Target Contributes to the Pathogenesis of Neurodegenerative and Neuroimmune Diseases

Review

作者: Liu, Kangding ; Zhu, Feiqi ; Zhu, Jie ; Zhang, Weiwei

Phospholipase D (PLD) is an enzyme that consists of six isoforms (PLD1–PLD6) and has been discovered in different organisms including bacteria, viruses, plants, and mammals. PLD is involved in regulating a wide range of nerve cells’ physiological processes, such as cytoskeleton modulation, proliferation/growth, vesicle trafficking, morphogenesis, and development. Simultaneously, PLD, which also plays an essential role in the pathogenesis of neurodegenerative and neuroimmune diseases. In this review, family members, characterizations, structure, functions and related signaling pathways, and therapeutic values of PLD was summarized, then five representative diseases including Alzheimer disease (AD), Parkinson’s disease (PD), etc. were selected as examples to tell the involvement of PLD in these neurological diseases. Notably, recent advances in the development of tools for studying PLD therapy envisaged novel therapeutic interventions. Furthermore, the limitations of PLD based therapy were also analyzed and discussed. The content of this review provided a thorough and reasonable basis for further studies to exploit the potential of PLD in the treatment of neurodegenerative and neuroimmune diseases.

2023-10-02·The Journal of cell biology

NME3 binds to phosphatidic acid and mediates PLD6-induced mitochondrial tethering.

Article

作者: Chang, Yu-Chen ; Baskin, Jeremy M ; Tei, Reika ; Bauer, Hermann ; Chiu, Hsin-Yi ; Sung, Chieh-Ju ; Liu, Ya-Wen ; Chang, Zee-Fen ; Lin, Shan-Shan ; Wang, Hsien-Chu ; Huang, Xuang-Rong ; Lin, Yu-Chun ; Hsu, Jui-Cheng ; Hsu, Shao-Chun ; Chen, Chih-Wei ; Su, You-An ; Feng, Yuxi

Mitochondria are dynamic organelles regulated by fission and fusion processes. The fusion of membranes requires elaborative coordination of proteins and lipids and is particularly crucial for the function and quality control of mitochondria. Phosphatidic acid (PA) on the mitochondrial outer membrane generated by PLD6 facilitates the fusion of mitochondria. However, how PA promotes mitochondrial fusion remains unclear. Here, we show that a mitochondrial outer membrane protein, NME3, is required for PLD6-induced mitochondrial tethering or clustering. NME3 is enriched at the contact interface of two closely positioned mitochondria depending on PLD6, and NME3 binds directly to PA-exposed lipid packing defects via its N-terminal amphipathic helix. The PA binding function and hexamerization confer NME3 mitochondrial tethering activity. Importantly, nutrient starvation enhances the enrichment efficiency of NME3 at the mitochondrial contact interface, and the tethering ability of NME3 contributes to fusion efficiency. Together, our findings demonstrate NME3 as a tethering protein promoting selective fusion between PLD6-remodeled mitochondria for quality control.

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2023-10-19

·生物谷

吃的少活得久？Aging Cell：减少约12%卡路里摄入或是控制体重、增强肌肉和寿命延长的关键！

生活中总是常常听到一句俗语，“吃饭七分饱，健康活到老”。平日里，很多健康教育倡导人们不要暴饮暴食，吃饭饮食要有一定的控制。而这样长久流传下来的生活习惯，其实不仅仅是为了避免发胖和保持良好的身材，更有最新的研究证实了饮食上的控制是长寿的秘诀。随着现代生活的城市化兴起，随手可及的生活便利，和国民经济水平的提高，百姓的饮食水平和卡路里摄入也大大高于从前。然而，过度的饮食饱和以及卡路里摄入不但不利于身材的保持，更可能会影响寿命。于10月12日发表于《Aging Cell》刊的“Calorie restriction modulates the transcription of genes related to stress response and longevity in human muscle: The CALERIE study”，从卡路里摄入的角度揭露了卡路里控制与肌肉结构的关系，进一步探究卡路里的合理摄入是如何有益于延长寿命的。人类的衰老和寿命长短与人体多个组织与器官，生理和病理的变化都密切相关。其中，随着年龄的增长，肌肉结构和功能的保存情况是健康长寿的重要因素之一。人类唯一能在衰老过程中维持肌肉结构和功能的干预措施是运动。与此同时，卡路里摄入限制 (CR) 有助于在晚年维持健康、功能性的肌肉，进而延长寿命。如图1所示，项目流程图中表明有90 名CALERIE参与者被随机分配到CR（卡路里控制）和AL（自由摄入）组，他们分别于项目初始时、12个月和24个月时接受肌肉活检以观察数据变化。多项数据在图中得以展示，其中数据分析显示CR组和AL组在24个月期间的腿部肌肉质量和整体体重的变化对比，以及肌肉力量变量的对比。图中的多项数据和对比显示，在卡路里控制组呈整体体重下降和变轻的同时，CL参与者的肌肉质量和机能表现出更好的稳定性和更优表现。这说明，卡路里控制可以在控制整体体重的同时，还保持良好的肌肉质量和结构。图1：CALERIE项目的参与者流程图，CR和AL组分别接受了肌肉活检，来观测卡路里摄入百分比变化以及肌肉质量、体重和肌肉力量的变化。来源：onlinelibrary.wiley.comCR对于肌肉机能的驱动和寿命的延长，是通过保持昼夜节律的稳健性来实现的的，因为昼夜节律与衰老和与年龄相关的慢性疾病直接相关的重要因因素。该研究证实，CR可以调节人类骨骼肌中许多昼夜节律基因的表达，包括上调 BMAL1 依赖性核心昼夜节律基因PER1和PER2以及 Sirt1 依赖性USP2，其转录物抑制转录因子 CLOCK 和ARNTL/BMAL1 通过将 PER1 穿梭至细胞核（Plank 等人， 2012；Small 等人， 2020；Velingkaar 等人， 2020）。正如 CR 限时喂养中报道的那样，PER1 和 PER2 的上调可能会阻止基因表达的昼夜节律幅度下降（Acosta-Rodríguez 等人，2022 ）。图2：卡路里控制与多个基因表达的调节有关，进而影响肌肉健康和寿命。来源：onlinelibrary.wiley.com同时，CR也通过基因表达的调节来降低身体的炎症反应，同时促进健康的代谢过程。CR可以通过对FOXO基因的调节来维持代谢稳态和消除骨骼肌氧化应激反应，其中KLF15和KLF9是受FOXO 调节的两个生物钟转录因子，与骨骼肌中的关键代谢调节因子和炎症减少的相关。图3：针对CR对肌肉力量的影响，在不同生化通路中的回归分析。不同颜色的曲线和点代表60°和 180°膝伸展时等速测力法中的平均功率和峰值扭矩。来源：onlinelibrary.wiley.com如图3所示，CR在受试者当中还表现出对于线粒体功能的改善和合成再生，从而减轻骨骼肌中与年龄相关的线粒体功能下降情况。研究中通过诱导关键线粒体基因PKNOX1、PPRC1、PLD6和PDP2的变化证实了CR对线粒体健康的积极影响，从而改善脂质代谢并增强 TCA 循环通过丙酮酸脱氢酶复合物激活来影响线粒体的活性和线粒体呼吸。综上，该研究阐述了在两年内的项目中，适度的卡路里控制（CR）所展现的对于骨骼肌的积极影响。通过人类可实现范围内的CR干预，可以有助于促进体内的线粒体再生、线粒体健康、增强自噬和昼夜节律、减少炎症等多个生化活动。这项研究揭示了人类在热量摄入适度减少约12%的情况下促进的骨骼肌重要生化和细胞机制，并为新陈代谢和寿命延长的机制提供了关键性证据。那么，对于合理的日常饮食，和适当的营养摄入，我们也找到了科学依据和令人信服的相关逻辑。从今天起，尽量不要经常吃的太饱啦。参考文献：Das, J. K., Banskota, N., Candia, J., Griswold, M. E., Orenduff, M., Corcoran, D. L., Das, S. K., De, S., Huffman, K. M., Kraus, V. B., Kraus, W. E., Martin, C. K., Racette, S. B., Redman, L. M., Schilling, B., Belsky, D. W., & Ferrucci, L. Calorie restriction modulates the transcription of genes related to stress response and longevity in human muscle: The CALERIE study. Aging Cell, e13963. https://doi.org/10.1111/acel.13963撰文 | Sherry Lyu编辑 | 蓁蓁精彩推荐：1、重磅！Nature公布人源化猪供体器官移植的临床前数据，异种移植后最长可存活超2年2、恋爱选择相似or互补的人？Nature子刊研究近8万对情侣发现，相似度80%以上的人更容易成为伴侣3、发酵食品有奇效！Nature Reviews：发酵食品可改善肠道微生物群，保持心血管健康等诸多益处！4、蔡立慧团队研究进展！4篇Cell开创性研究揭示阿尔茨海默病的基因与分子机制5、母爱是女性本能？science顶刊最新研究表示：为了更好的育儿，怀孕期间荷尔蒙会重塑大脑育儿回路！本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

2023-06-08

·生物谷

Nature子刊：宋保亮/罗婕团队揭示低密度脂蛋白及其受体通过线粒体降解的新途径

该研究发现了一条存在于类固醇激素合成组织和细胞中的全新的LDL/LDLR运输和降解途径，并揭示了线粒体在LDLR稳态维持中的新功能，为深入理解胆固醇代谢和类固醇激素合成奠定了基础。低密度脂蛋白（LDL）是运输血液胆固醇的主要载体，过高的LDL水平是心脑血管疾病的关键危险因素。LDL可被细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）识别并内吞。经典的LDL/LDLR内吞途径认为，LDL与LDLR首先在酸性的内吞体中发生解离，LDL被运输至溶酶体并水解释放出胆固醇，为细胞所利用，例如作为合成类固醇激素的底物。LDLR则被运回质膜以再次内吞LDL。 2023年6月5日，武汉大学生命科学学院、泰康生命医学中心、细胞稳态湖北省重点实验室宋保亮/罗婕教授团队在 Nature 子刊 Nature Cell Biology 上发表了题为：Delivery of low-density lipoprotein from endocytic carriers to mitochondria supports steroidogenesis 的研究论文。该研究揭示了一条存在于类固醇激素合成细胞中的新的LDL/LDLR运输和降解途径，并揭示了线粒体在LDLR稳态维持中的新功能，为理解胆固醇代谢和类固醇激素合成提供了新方向。该研究通过全基因组shRNA筛选，鉴定出定位于线粒体外膜的磷脂酶PLD6是调节LDLR蛋白水平的新因子。PLD6在肾上腺、性腺等类固醇激素合成旺盛的组织中特异性高表达，负责水解心磷脂产生能促进膜融合的磷脂酸PA。研究团队利用激光共聚焦显微镜和透射电子显微镜等实验技术，明确了LDL/LDLR可转运至线粒体；利用细胞器纯化和体外重构等生化手段，证明了PLD6促进LDL/LDLR囊泡与线粒体发生融合。在线粒体中，LDL胆固醇被用于合成类固醇激素，而LDLR则被线粒体蛋白酶降解。 LDL/LDLR转运至线粒体降解的分子机制模型总的来说，该研究发现了一条存在于类固醇激素合成组织和细胞中的全新的LDL/LDLR运输和降解途径，并揭示了线粒体在LDLR稳态维持中的新功能，为深入理解胆固醇代谢和类固醇激素合成奠定了基础。武汉大学生命科学学院博士生周玉霞为论文第一作者，宋保亮教授和罗婕教授为论文共同通讯作者，博士后魏健（现为山东大学基础医学院研究员）、博士生胡傲、孙浦雨也参与了部分工作。赵晓璐副教授及硕士生邓港提供了质谱技术协助。该工作得到了基金委、科技部和武汉大学泰康生命医学中心的经费支持。

2022-11-21

·生物谷

《细胞》子刊：吃饭晚让人更饿！科学家发现，进食时间延后会增加饥饿感，改变食欲调节激素分泌，减少白天能量消耗

减肥是一个长久的议题，我们都知道，目前针对肥胖的行为干预主要包括减少饮食能量摄入和/或通过运动增加能量消耗两部分[1]。然而，这些行为干预往往效果持续时间比较短暂[2]，减肥是一个长久的议题，我们都知道，目前针对肥胖的行为干预主要包括减少饮食能量摄入和/或通过运动增加能量消耗两部分[1]。然而，这些行为干预往往效果持续时间比较短暂[2]，因为除了饮食和锻炼之外，还有一系列复杂的因素影响能量平衡，并导致肥胖风险增高[3]。有观察性研究表明，进餐时间本身可能在不改变能量摄入和与运动相关的能量消耗的情况下影响体重[4]。也有研究认为，食物摄入的昼夜节律可能改变能量平衡[5]。但目前人们对食物摄入时间影响能量平衡的生理机制知之甚少。哈佛医学院的Frank A.J.L.Scheer教授团队进行了一项随机交叉试验以探究这一问题，他们发现：进食时间延后会增加饥饿感，改变食欲调节激素的分泌，减少日间能量消耗，改变调节脂肪生成和分解相关基因的表达。简单来说，吃饭晚会导致肥胖风险增加。这一研究成果发表在Cell Metabolism上[6]。文章封面为了同时确定进餐时间延后对能量摄入控制、能量消耗和脂肪组织代谢分子调控机制的影响，研究人员设计了随机交叉试验。试验过程严格控制了食物摄入的时间、数量和类型（总热量摄入和饮食成分）、身体活动、睡眠和光照等。研究共纳入了16个超重或肥胖的参与者，平均年龄为37.3岁，平均BMI为28.7，其中5名参与者为女性。在试验开始前的2-3周，所有参与者保持的固定睡眠、觉醒周期，并在试验开始前的3天内定时接受研究人员计算后预先准备的饮食。接着，参与者被随机分配为两组，分别根据较早进食方案和延迟250分钟的较晚进食方案用餐。在较早进食方案（下图B）中，参与者在醒来后1小时（B）、5小时10分钟（L）和9小时20分钟（D）进食，在较晚进食方案（下图C）中，受试者在醒来后5小时10分钟（L）、9小时20分钟（D）和13小时30分钟（S）进食。实验设计为了与自身形成对照，两组在接下来的3-12周恢复之前的饮食习惯进行洗脱后，再按照相反的进食方案进餐。在研究第3天和第6天对主要结果进行测量，包括清醒期间能量消耗、主观饥饿感、食欲，以及核心体温（CBT）、瘦素和胃饥饿素的24小时内分泌的情况。在研究的第5天，在两组禁食时间15小时后分别进行脂肪活检，以分析基因表达。本研究中，接受早-晚和晚-早进食方案组的参与者人口统计学信息无显著差异。与较早进食方案相比，较晚进食方案组感到饥饿的几率增加了一倍。具体来说，较晚进食方案组显著增加了参与者对进食量的预估(p＜0.0001)，更想吃淀粉类食物(p＜0.0001)或肉类(p＜0.0001)，食欲更强(p＜0.0007)。同时，对咸的食物(p＜0.0051)、乳制品(p＜0.034)和蔬菜(p＜0.036) 的渴望也有所增加。较晚进食对自我报告饥饿感的影响研究团队进一步分析了较晚进食对食欲调节激素，发现较晚进食对食欲调节激素的影响与饥饿感增加相一致。较晚进食组24小时瘦素水平降低了6% (p=0.0171)，24小时胃饥饿素/瘦素比提高了12%(p=0.0063)，而24小时活性胃饥饿素没有显著变化。在16小时清醒期间，较晚进食组瘦素平均值降低了16% (p＜0.0001)，胃饥饿素/瘦素比提高了34% (p＜0.0001)，而在8小时睡眠期间，较晚进食组瘦素平均值增加了10% (p=0.0028)，胃饥饿素减少了13%(p=0.0002)，使胃饥饿素/瘦素比降低了18% (p＜0.0001)。较晚进食对能量摄入和能量消耗的影响研究团队还探索了进餐时间对能量消耗和底物（碳水化合物和脂质）氧化的影响。与较早进食相比，较晚进食能量消耗明显减低，参与者每天清醒时消耗的能量少了5.03%（59.4大卡，p＜0.0001）。此外，晚进食显著降低了平均24小时CBT（p=0.019）。CBT在16小时清醒期间显著降低（p=0.01），而在8小时睡眠期间没有显著改变。总的来说，250分钟的用餐时间延迟伴随着饥饿感、食欲、食欲调节激素如瘦素和胃饥饿素的分泌、能量消耗、碳水化合物氧化和脂质氧化的日变化模式的延迟。较晚进食对每日能量消耗、碳水化合物氧化、脂质氧化和核心体温的影响为了测试较晚进食对脂肪组织分子通路的影响，研究团队在较早进食和较晚进食方案中收集了皮下白色脂肪组织的组织活检并进行了差异表达和通路富集分析。这些分析显示了几种具有统计学差异的基因表达通路，这些通路涉及到脂质代谢、p38 MAPK信号通路、受体酪氨酸激酶调节、TGF-β信号通路和自噬等。较晚进食还导致部分负责脂质分解的基因如PLD6、DECR1和ASAH1的表达下调。相反，调节脂质合成的基因，如GPAM、ACLY、AACS和CERK等，表达持续上调。通路分析表明这一系列变化与脂质分解代谢的减少和脂质合成的增加一致。然而，较晚进食是否能导致脂肪分解减少和脂肪生成的增加还需要进一步的研究。简单来说，吃饭较晚会增加清醒时的饥饿感，降低24小时瘦素的分泌和核心体温以及清醒时的能量消耗，还会改变脂肪组织相关基因表达，增加脂质储存。所以为了避免发胖，小伙伴们再忙也还是要按时吃饭呀~ 参考文献 [1] Hill JO, Wyatt HR, Peters JC. The Importance of Energy Balance. Eur Endocrinol. 2013;9(2):111-115. doi:10.17925/EE.2013.09.02.111 [2] Kim JY. Optimal Diet Strategies for Weight Loss and Weight Loss Maintenance. J Obes Metab Syndr. 2021;30(1):20-31. doi:10.7570/jomes20065 [3] Romieu I, Dossus L, Barquera S, et al. Energy balance and obesity: what are the main drivers?. Cancer Causes Control. 2017;28(3):247-258. doi:10.1007/s10552-017-0869-z [4] Garaulet M, Gómez-Abellán P, Alburquerque-Béjar JJ, Lee YC, Ordovás JM, Scheer FA. Timing of food intake predicts weight loss effectiveness [published correction appears in Int J Obes (Lond). 2013 Apr;37(4):624]. Int J Obes (Lond). 2013;37(4):604-611. doi:10.1038/ijo.2012.229 [5] Allison KC, Hopkins CM, Ruggieri M, et al. Prolonged, Controlled Daytime versus Delayed Eating Impacts Weight and Metabolism [published correction appears in Curr Biol. 2021 Feb 22;31(4):908]. Curr Biol. 2021;31(3):650-657.e3. doi:10.1016/j.cub.2020.10.092 [6] Vujović N, Piron MJ, Qian J, et al. Late isocaloric eating increases hunger, decreases energy expenditure, and modifies metabolic pathways in adults with overweight and obesity. Cell Metab. 2022;34(10):1486-1498.e7. doi:10.1016/j.cmet.2022.09.007