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引言 食物摄入与机体生存紧密相关，它的失调不仅可能影响生存，也可能引起肥胖等健康问题。下丘脑是能量稳态的调节中心，通过整合中枢和外周信号调节食物摄入和能量消耗，从而维持体重稳定。 下丘脑室旁核（PVH）是下丘脑内一个异质性高的脑区，通过不同类型的神经元调节能量稳态。现有研究表明大多数PVH神经元主要通过投射臂旁核（PB）或下丘脑腹内侧核 (VMH) 来抑制食欲。然而，关于PVH调节食欲的其它神经环路仍有待于阐明，这对于深入理解PVH在调节食欲和维持体重稳定中的作用至关重要。 2024年10月16日，天津医科大学朱宪彝纪念医院内分泌研究所谢向阳教授和中国科学院生物物理所张树利研究员合作在Nature Communications在线发表题为Paraventricular hypothalamic RUVBL2 neurons suppress appetite by enhancing excitatory synaptic transmission in distinct neurocircuits的研究论文。该研究揭示PVH调节食欲的两条新型神经环路，并阐明PVH RUVBL2通过增强这两条环路的兴奋性突触传递而抑制食欲。 首先，研究者发现能量缺乏导致RUVBL2在PVH的表达显著降低，提示RUVBL2在食欲调节中的作用。研究者构建了Ruvbl2fl/fl小鼠模型，通过脑立体定向注射技术向PVH脑区注射AAV-Cre病毒，发现PVH RUVBL2的敲除会导致过度摄食引起的肥胖。为了探究PVHRUVBL2神经元在控制饱腹感中的作用，研究者使用化学遗传学和光遗传学操纵PVHRUVBL2神经元的活性，发现激活PVHRUVBL2神经元抑制食欲，而抑制PVHRUVBL2神经元则促进食欲。 为了确定接受PVHRUVBL2神经元轴突投射的脑区，研究者进行了顺行跨单突触示踪实验。发现LSv、POA、DMH、ARC、MeA、PB和NTS脑区会接受PVHRUVBL2神经元的直接投射。逆行示踪实验也证明PVHRUVBL2神经元与上述七个大脑区域存在突触联系。然后，研究者利用环路特异性的化学遗传学技术证明PVHRUVBL2神经元通过PVHRUVBL2→ARC，PVHRUVBL2→DMH和PVHRUVBL2→PB发挥食欲抑制作用。 接下来，研究者想要探究PVH RUVBL2和PVHRUVBL2神经元抑制食欲的突触机制。考虑到进食行为异常可能是由于兴奋性或抑制性突触传递障碍引起的，研究者通过电生理实验检测PVH RUVBL2敲除对突触传递的影响。结果表明PVH RUVBL2敲除损害了PVHRUVBL2→ARC和PVHRUVBL2→DMH神经环路的兴奋性突触传递，但不影响抑制性突触传递。突触传递障碍可能是由于突触前输入或突触囊泡分布异常影响突触可塑性而引起。因此，研究者猜测RUVBL2敲除可能损害突触前输入或突触前囊泡分布，从而导致突触传递异常。通过免疫组化，研究者发现 RUVBL2敲除后， ARC或DMH中VGluT2标记点显著降低。电镜分析表明，RUVBL2敲除显著减少ARC和DMH中PVHRUVBL2神经元轴突末端距离活跃区（AZ）200nm以内的突触囊泡数量。ChIP-Seq联合RNA-Seq分析也证实RUVBL2调控与神经元轴突形成和突触囊泡相关基因的表达。这些数据综合表明PVH RUVBL2敲除导致突触前boutons和突触囊泡分布的改变，从而损害兴奋性突触传递。 最后，研究者探索了增加RUVBL2在PVH中的表达是否增强兴奋性突触传递并且抑制食欲。利用Ruvbl2KI/KI;Sim1-Cre小鼠模型实现RUVBL2在PVH中的过表达，研究者发现RUVBL2过表达导致突触囊泡分布发生变化，增强PVHRUVBL2→ARC和PVHRUVBL2→DMH神经环路的兴奋性突触传递，从而抑制食物摄入，显著缓解高脂肪饮食（HFD）诱导的肥胖。 总之，该研究揭示了PVH调节食欲的新神经环路：PVHRUVBL2→ARC和PVHRUVBL2→DMH，并阐明RUVBL2通过调节突触可塑性影响食欲。因此，调节突触可塑性有望是调节食欲和体重的有效方法。该研究也进一步提示ARC和PVH之间可能存在正反馈回路，从而促进最大或维持持续饱腹感，这对于防止过度摄食具有重要意义。 PVH RUVBL2 通过PVHRUVBL2→ARC和PVHRUVBL2→DMH神经环路调节食欲（Credit: Nature Communications） 参考文献 https://doi.org/10.1038/s41467-024-53258-6 责编|探索君 排版|探索君 来源|BioArt End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，展位咨询&免费入场券：联系电话181 1603 6798，扫码立即获取免费入场券： 文章来源：ImmunoEra 作者：ImmunoX 本系列文章简要介绍100种自身免疫性疾病的流行病学特点，临床表现，和发病机制（免疫机制为主），如可能，尽量提供机制图，方便理解。 1.贲门失弛缓症（Achalasia） 流行病学：一种罕见疾病，年发病率为1.07-2.2/10万，患病率为10-15.7/10万，发病率和患病率与性别、种族无关，不同年龄段个体均可患病，但高峰为40-60岁人群。 临床表现：90％的患者出现吞咽困难。76-91% 患者出现唾液及未消化食物的反流，反流可导致患者出现烧心（18-52%）、呕吐、胸痛（25-64%），以及咳嗽、声嘶、喘息、吸入性肺炎等，常好发于夜间平卧睡眠时。 发病机制：目前仍不明了，可能与感染、自身免疫及遗传因素相关。 具有遗传易感个体受病毒或其他环境因素的影响，随后引发自身免疫反应，涉及许多介质，如细胞因子、趋化因子、自身抗体、补体和细胞外蛋白水解酶。相应的，肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞相互交叉作用，介导炎症，导致肌间神经丛抑制性神经元的变性或丢失。 Xingyu Jia, et al，J Neurogastroenterol Motil 2023，doi.org/10.5056/jnm22176 2.阿狄森氏病（Addison’s disease） 流行病学：罕见病，发病率约1/10万人，30-50岁为高峰，女性多于男性。 临床表现：缺乏糖皮质激素和盐皮质激素的表现，如：肌无力、虚弱、极易疲劳、心动微弱、经常恶心、呕吐、低血糖、体重减轻、血Na+降低、血K+升高、失水、低血容量、低血压、肾功能障碍及抵抗力降低等。 发病机制：自身免疫和肾上腺皮质结核，其他为感染、炎症、破坏性肿瘤和肾上腺的淀粉样变等。21-羟化酶的自身抗体破坏类固醇合成，是其中一种机制。 3.成人斯蒂尔病（Adult-Onset Still’s Disease，AOSD） 流行病学：AOSD全球发病率为0.16~0.4/10万，20~40岁发病率最高，约70%，女性发病率稍高于男性。 临床表现：发热、皮疹、关节炎或关节痛、咽痛、肝脾及淋巴结肿大、外周血白细胞总数及中性粒细胞比例增高等为主要表现。 发病机制：病因不明的全身性自身炎症性疾病。 M. Gerfaud-Valentin et al. Pathophysiology, subtypes, and treatments of adult-onset Still's disease: An update，Rev Med Interne. 2015 May;36(5):319-27. doi: 10.1016/j.revmed.2014.10.365. 4.丙种球蛋白缺乏症（Agammaglobulinemia） 流行病学：不同地区及人种中发病率的报道差异较大，活产儿的发病率报道中，瑞士约为1/200 000，西班牙为1/20 000 000～1/10 000 000，挪威为1/285 000～1/100 000，以色列为1/160 000～1/27 000，美国约1/379 000。我国尚无准确数据。 临床表现：外周血B淋巴细胞显著降低或缺失，各类免疫球蛋白缺乏，容易出现反复发生的化脓性细菌感染。 发病机制：BTK基因突变导致其编码的蛋白功能缺陷，使B淋巴细胞分化成熟障碍。 5.斑秃（Alopecia areata，AA） 流行病学：流行病学研究显示我国 AA的患病率为0.27%，国外研究显示人群终生患病率约2%。 临床表现：头皮突然发生的边界清晰的圆形斑状脱发，轻症患者大部分可自愈，约半数患者反复发作，可迁延数年或数十年。少数患者病情严重，脱发可累及整个头皮，甚至全身的被毛。 发病机制：AA 的病因尚不完全清楚，目前认为 AA 是由遗传因素与环境因素共同作用所致的毛囊特异性自身免疫性疾病。毛囊的主要组织相容性复合物(MHC)Ⅰ类和Ⅱ类抗原的表达程度很低，被认为是免疫豁免器官之一。某些非特异性刺激(如感染和局部创伤等)可引起前炎症细胞因子[如干扰素(IFN)-γ 和肿瘤坏死因子(TNF)-α等]的释放，并暴露原本屏蔽的毛囊自身抗原，AA 进展期毛球部朗格汉斯细胞数量增加及淋巴细胞浸润，CD8+T 细胞识别这些自身抗原，导致自身免疫的发生，破坏毛囊上皮细胞，形成AA。部分 AA 患者可并发自身免疫性疾病，如自身免疫性甲状腺疾病及红斑狼疮等。AA 还可并发特应性皮炎和过敏性鼻炎等过敏(炎症)性疾病。 Pratt CH et al, Alopecia areata.Nat Rev Dis Primers. 2017 Mar 16;3:17011. doi: 10.1038/nrdp.2017.11. 6.淀粉样变性（Amyloidosis，AL） 流行病学：AL型淀粉样变性是一种罕见病，欧美国家报道的发病率为8~10/百万人年，我国尚无确切的发病率数据，从肾活检资料看，约占继发性肾脏病患者的4%。AL型淀粉样变性多见于老年人，诊断中位年龄60岁左右，男性患者比例略高于女性。 临床表现：可累及多个器官，肾脏及心脏是最常见的受累器官，其他受累器官包括肝脏、自主或外周神经、消化道、皮肤软组织等，出现相应器官损伤的症状。 发病机制：由单克隆免疫球蛋白轻链错误折叠形成淀粉样蛋白，沉积于组织器官，造成组织结构破坏、器官功能障碍并进行性进展的疾病，主要与克隆性浆细胞异常增殖有关，少部分与淋巴细胞增殖性疾病有关。 Griffin et al. Pathophysiology and Therapeutic Approaches to Cardiac AmyloidosisCirc Res. 2021 May 14; 128(10): 1554–1575. doi:10.1161/CIRCRESAHA.121.318187. 7.强直性脊柱炎（Ankylosing spondylitis，AS） 流行病学：患病率初步调查为0.3%左右，男∶女为2~4∶1，女性发病较缓慢且病情较轻。发病年龄15~40岁，10%~20%的AS患者在16岁前发病，发病高峰年龄在18~35岁，而50岁以上及8岁以下发病者少见。 临床表现：主要侵犯骶髂关节、脊柱、脊柱旁软组织及外周关节，可伴发关节外表现，严重者可发生脊柱畸形和强直，早期表现之一为骶髂关节炎，附着点炎为本病的特征性病理改变，脊柱受累晚期的典型表现为“竹节样改变。 发病机制：HLA-B*27为TCR提供致关节炎肽，错误折叠的HLA-B*27和积累的蛋白导致IL-23的产生，IL-23在强直性脊柱炎的启动中起着关键作用。免疫细胞通过诱导IL-17、IL-22和TNF-α参与了疾病的进展。 8. 抗肾小球基底膜抗体病（anti-glomerular basement membrane disease） 流行病学：发病率0.5~1.0例/百万人，占自身免疫性肾炎的5%，男女比为6：1，平均起病年龄为26.1±7.6岁 临床表现：前驱性呼吸道病毒感染，肺出血，肾脏受累，高血压，中重度贫血及中枢神经系统受累。 发病机制：GBM主要由IV型胶原α3α4α5和LM521组成。在抗GBM疾病患者的血清中发现了靶向α3NC1、α5NC1和LM521的致病性自身抗体，引起基底膜损伤。 Huang Kuang et al, Autoimmunity in Anti–Glomerular Basement Membrane Disease: A Review of Mechanisms and Prospects for Immunotherapy，AJKD 2023，doi: 10.1053/j.ajkd.2022.07.006 9.抗磷脂综合征（Antiphos Pholipid Syndrome，APS） 流行病学：发病率约50/10万人 临床表现：反复血管性血栓事件、复发性自然流产、血小板减少 发病机制：磷脂抗体aPL阳性，引起血小板聚集，出现在部分患者，还有其他因素（如激活中性粒细胞等）。 Jason S. Knight，Yogendra Kanthi. Mechanisms of immunothrombosis and vasculopathy in antiphospholipid syndrome，Seminars in Immunopathology (2022) 44:347–362 10. 自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE） 流行病学：AE患病比例约占脑炎病例的10%~20%，以抗NMDAR脑炎最常见，约占AE病例的54%~80%，其次为抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（leucine-rich glioma-inactivated protein 1，LGI1）抗体相关脑炎与抗γ-氨基丁酸B型受体（γ-amino butyric acid type B receptor，GABABR）抗体相关脑炎等 临床表现：包括精神行为异常、认知障碍、近事记忆力下降、癫痫发作、言语障碍、运动障碍、不自主运动、意识水平下降与昏迷、自主神经功能障碍等 发病机制：自身抗体（抗NMDAR，抗LGI1抗体，抗GABABR抗体，抗CASPR2抗体，抗IgLON5抗体，抗AMPAR抗体，抗DPPX抗体，抗GABAAR抗体，抗mGluR5抗体，抗突触蛋白‑3α抗体，抗两性蛋白抗体，抗AK5抗体，抗Hu抗体，抗CV2抗体，.抗Ma2抗体，抗 Kelch 样蛋白 11（Kelch‑like protein 11）抗体）引起的相关损伤。 James A. Varley et al, Autoimmune encephalitis: recent clinical and biological advances，Journal of Neurology (2023) 270:4118–4131https://doi.org/10.1007/s00415-023-11685-3 11.自身免疫性肝炎（Autoimmune hepatitis，AIH） 流行病学：多见于女性（70%），各年龄段、各种族均可发病。2 型 AIH 常见于儿童， 约 20%成人患者 60 岁后发病， 发病率为 0.1‰~0.2‰，常合并其他自身免疫性疾病。 临床表现：急性 AIH 的临床表现为黄疸、关节疼痛、食欲不振和乏力，肝组织活检可能是急性肝炎的表现；部分临床表现为急性肝炎的症状，但肝活检则为纤维化或肝硬化等慢性肝病的表现。AIH 也可能隐匿起病， 仅进展到失代偿期肝硬化后才有临床表现，常见于老年人。 发病机制：AIH 以缺乏对肝细胞抗原的免疫耐受为特征， 并最终导致由自身反应性 T 细胞介导的肝实质细胞损伤。在免疫发病机制方面，T 细胞起着至关重要的作用，且 CD4+ 和 CD8+T 细胞均参与了由 NK 细胞及γδT 细胞介导的免疫反应。B细胞产生自身抗体（AIH1 型相关的抗核抗体 ANA、抗平滑肌抗体(ASMA)、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体(抗-SLA)和抗中性粒细胞抗体(ANCA)以及与AIH2型相关的肝肾微粒体抗体(抗-KLM)和抗肝细胞溶质抗原抗体-1 (抗-LC1)）。 Sirbe, C.; Simu, G.; Szabo, I.; Grama, A.; Pop, T.L. Pathogenesis of Autoimmune Hepatitis—Cellular and Molecular Mechanisms. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 13578. https://doi.org/10.3390/ ijms222413578 12.自身免疫性内耳疾病（Autoimmune inner ear disease，AIED） 流行病学：确切发病率不清，约1%听力减退或眩晕与AIED相关，20-50岁女性多见。 临床表现：局限性自身免疫损害，一般持续数周至数年，有波动性单侧或双侧感音神经性聋，检查提示耳蜗性，蜗后性或两者兼有的听力障碍，可伴有耳鸣，眩晕。 发病机制：环境因素、损伤、感染等致使内耳抗原暴露，产生自身免疫应答，损伤内耳。 Miwa T and Okano T (2022) Role of Inner Ear Macrophages and Autoimmune/Autoinflammatory Mechanisms in the Pathophysiology of Inner Ear Disease. Front. Neurol. 13:861992. doi: 10.3389/fneur.2022.861992 13.自身免疫性心肌炎（Autoimmune myocarditis） 流行病学: 确切发病率未知，约占猝死病例的10%。 临床表现：少数可完全无症状，轻者可表现为发热、咳嗽、腹泻等非特异性症状，重者可表现严重心律失常、心力衰竭、心源性休克甚至死亡。 发病机制：诱发因素（遗传、性别）与心肌损伤的特定触发因素（病毒感染、药物等）的共存，导致了隐性自身抗原的暴露和随后的炎症过程。 William Bracamonte-Baran et al, Cardiac Autoimmunity: Myocarditis. Adv Exp Med Biol. 2017 ; 1003: 187–221. doi:10.1007/978-3-319-57613-8_10. 14.自身免疫性卵巢炎（Autoimmune oophoritis） 流行病学：尚无确切数据。目前可知，原发性卵巢功能不全(primary ovarian insufficiency, POI)中约有4%存在自身免疫性卵巢炎，而自发性POI的年龄别发病率在35岁前约为1/250，40岁前约为1/100。 临床表现：卵巢功能不全的表现，如闭经、不孕、阴道萎缩等。 发病机制：机制尚不清楚，孤立性卵巢自身免疫性疾病在女性中很罕见，与其他自身免疫性疾病伴生，尤其是自身免疫性肾上腺疾病。 15.自身免疫性睾丸炎（Autoimmune orchitis） 流行病学：尚未有相关数据。 临床表现：原发性自身免疫性睾丸炎导致不育和无症状睾丸炎，没有任何全身性疾病，通常无症状。继发性自身免疫性睾丸炎的特征是有症状性睾丸炎和/或睾丸血管炎，并伴有全身性自身免疫性疾病，特别是血管炎。睾丸疼痛、红斑和/或肿胀。 发病机制：原发性和继发性自身免疫性睾丸炎的发病机制尚不清楚。睾丸炎症、感染或创伤可能诱导T细胞反应，产生促炎细胞因子，从而导致血液-睾丸-屏障通透性的改变、抗精子抗体（antisperm antibodies ，ASA）的产生和精母细胞和精子细胞的凋亡。已知ASA会导致精子的固定和/或凝集，这可能会阻碍精卵之间的相互作用，从而导致不育。 Silva, C.A.; Cocuzza, M.; Carvalho, J.F.; Bonfá, E. . (2014). Diagnosis and classification of autoimmune orchitis. Autoimmunity Reviews, 13(4-5), 431–434. doi:10.1016/j.autrev.2014.01.024 16.自身免疫性胰腺炎（Autoimmune pancreatitis，AIP） 流行病学：罕见的疾病，占慢性胰腺炎病例的2%～6%，多见于老年男性，大多﹥50岁。 临床表现：AIP起病隐匿，症状和体征缺乏特异性，容易与胰腺癌、胆管癌相混淆。主要临床表现为黄疸（61.31%）、腹痛（52.45%）、腹胀不适（34.78%）、体重减轻（22.62%）；50.13%患者有胰腺外表现。血清学检查主要表现为IgG4（74.14%）、CRP（73.68%）、IgG（71.41%）、红细胞沉降率（67.34%）、总胆红素（62.44%）、ALT和AST（50.83%）及CA19-9（43.85%）水平明显升高，类风湿因子阳性(42.04%)。 发病机制：发病机制尚未明确，一般认为与遗传、免疫、环境等因素密不可分。自身免疫性胰腺炎1型（AIP-1），它被认为是与IgG4相关的多器官疾病的胰腺表现，另一种是自身免疫性胰腺炎2型（AIP-2），它被认为是一种与IgG4无关的胰腺特异性疾病。 自身免疫性胰腺炎1型。Nista, E.C.; De Lucia, S.S.; Manilla, V.; Schepis, T.; Pellegrino, A.; Ojetti, V.; Pignataro, G.; Zileri dal Verme, L.; Franceschi, F.; Gasbarrini, A.; et al. Autoimmune Pancreatitis: From Pathogenesis to Treatment. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 12667. https://doi.org/10.3390/ ijms232012667 17.自免疫性视网膜病变（Autoimmune retinopathy，AIR） 流行病学：罕见的视网膜病变，尚缺乏基于人群的流行病学数据。AIR只占三级眼科诊所所有病例的不到1%，平均发病年龄为55-65岁。 临床表现：以无痛性进行性视力下降、视网膜电图检查明显异常以及血清抗视网膜抗体检测阳性为主要临床特征。 发病机制：主要包括癌症相关性视网膜病变、黑色素瘤相关性视网膜病变以及非副肿瘤性自身免疫性视网膜病变等。 Parthopratim Dutta Majumder et al，An update on autoimmune retinopathy，Indian J Ophthalmol. 2020 Sep;68(9):1829-1837. doi: 10.4103/ijo.IJO_786_20. 18.自身免疫性荨麻疹（Autoimmune urticaria） 流行病学：慢性自发性荨麻疹 （chronic spontaneous urticaria, CSU）是临床上较常见的一种皮肤病，人群发病率0.3%～ 0.6%，而其中约50%与自身免疫因素相关。 临床表现：皮肤疾病，可发生在有或没有相关血管性水肿。 发病机制：自身过敏患者中，通过针对自身抗原的自身反应性IgE(例如10%～61%的 CSU患者存在针对甲状腺过氧化物酶（thyroid peroxidase ，TPO）的自身反应性IgE；部分患者有针对IL-24的IgE)交联FcεR1，促进肥大细胞/嗜碱性粒细胞脱颗粒。 Bracken SJ, Abraham S and MacLeod AS (2019) Autoimmune Theories of Chronic Spontaneous Urticaria. Front. Immunol. 10:627. doi: 10.3389/fimmu.2019.00627 19.急性运动轴索性神经病（acute motor axonal neuropathy，AMAN） 流行病学：好发年龄为青少年，15岁以下多见(64%)。随年龄升高，发病趋势下降。发病季节主要为夏季，多集中于7～9月份，患者绝大部分发生在农村。。 临床表现：运动神经受累的相关临床表现。 发病机制：是吉兰巴雷综合征(GuillainBarresyndrome,GBS)的一种新亚型，不同于经典GBS，即急性炎性脱髓鞘性多发性神经病(acuteinflammatorydemyelinatingpolyneuropathy,AIDP),其主要病变为前根、周围运动神经轴索不同程度变性，少有淋巴细胞浸润及脱髓鞘。 20.巴洛病（Baló disease） 流行病学：罕见的自身免疫性神经系统疾病。 临床表现：巴洛病(balo disease)又称为同心圆性硬化(concentric sclerosis)或同心层轴周性脑炎，是中枢神经系统脱髓鞘疾病的一种。一般亚急性或急性起病，半数有低热、乏力、头痛等前驱症状，起病1个月左右症状才较明显。首发症状多为性格和行为改变，表现为情感淡漠、交往困难，少语，可有癫痫发作、步态障碍、吞咽困难为首发症状的，国内报道的多为沉默寡言和头痛头晕乏力起病，以后才出现精神症状。本病可以出现脑部和各种症状和体征，但主要以精神异常和人格及行为改变为主，表现为情感淡漠、缄默、反应迟钝、发呆、无故发笑，有的因病情未控制呈去皮质状态，多数有尿便失禁，可有锥体束受累，肌张力增高，重复语占或失语等。。 发病机制：同心性硬化症的具体原因尚不清楚。根据所进行的研究，大多数医生认为它是一种自身免疫性疾病。损伤像同心圆一样，向外扩散，临床症状与累积的脑组织区域相关。 https://wellself.com/balo-disease-symptoms/ 21. 白塞综合征（Behçet′s syndrome，BS） 流行病学：发病率1-11/10万人，伊朗等国高发，也有一些调查数据认为发病率在80/10万人。男女无差别，中位确诊年龄是42岁。 临床表现：血管炎为基础病理改变的慢性、复发性自身免疫/炎症性疾病，主要表现为反复发作的口腔溃疡、生殖器溃疡、葡萄膜炎和皮肤损害，亦可累及周围血管、心脏、神经系统、胃肠道、关节、肺、肾等器官。 发病机制：尚不完全清除。目前认为遗传和感染等引起的炎症是发病基础，中性粒细胞，NK细胞，Th1、Th17等免疫细胞参与。 Tong B, Liu X, Xiao J and Su G (2019) Immunopathogenesis of Behcet’s Disease. Front. Immunol. 10:665. doi: 10.3389/fimmu.2019.00665 22.寻常型天疱疮（pemphigus vulgaris，PV） 流行病学：PV是欧洲、日本和美国最常见的天疱疮亚型，地中海地区天疱疮发病率是其他国家的2-3倍。犹太人和吉普赛人发病率较高。以色列、芬兰每年的发病率分别为16/106和0.76/106。我国的研究数据表明，PV亦是天疱疮中最常见类型。 临床表现：先有口腔损害，然后出现皮损。颊黏膜和咽部最常见，表现为持续性、痛性糜烂或溃疡，明显影响进食；生殖器黏膜、眼结膜受累次之。皮损表现为松弛性水疱和大疱，多出现在正常皮肤表面，水疱易破，形成不断扩大的糜烂面，尼氏征阳性，多数患者没有瘙痒。皮损好发于胸背部、面部、头部、腋窝、腹股沟、臀部等。。 发病机制：抗桥粒芯糖蛋白（desmoglein，Dsg）抗体导致表皮细胞间的连接结构破坏，导致临床出现水疱、大疱。 23. 大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid，BP) 流行病学：老年人多见，偶见于儿童和青少年。 临床表现：紧张性水疱和大疱，尼氏征阴性，有不同程度的瘙痒，多数不伴黏膜损害。 发病机制：BP患者血清中产生针对皮肤基底膜带的循环自身抗体，包括抗表皮基底膜抗原230(BP230, BPAG1)、180 (BP180，BPAG2)两种主要自身抗体。抗BP230的致病作用尚待进一步研究。抗BP180抗体可直接与皮肤基底膜的半桥粒蛋白BP180胞外区域的膜近端非胶原16A区域(BP180 NC16A)结合，激活补体，趋化炎症细胞到达炎症部位，释放蛋白水解酶，从而引起水疱和大疱。此外，药物等因素可能与BP发病相关。 Genovese G, Di Zenzo G, Cozzani E, Berti E, Cugno M and Marzano AV (2019) New Insights Into the Pathogenesis of Bullous Pemphigoid: 2019 Update. Front. Immunol. 10:1506. doi: 10.3389/fimmu.2019.01506 24.巨大淋巴结增生症（Castleman disease，CD） 流行病学：发病率约为1/50000。 临床表现：淋巴结受累，分为单中心型CD（unicentric CD, UCD）和多中心型CD（multicentric CD, MCD）。仅有同一淋巴结区域内一个或多个淋巴结受累的CD被定义为UCD。大多数UCD患者无伴随症状，少数UCD患者伴淋巴结压迫症状、全身症状（如发热、盗汗、体重下降、贫血等）或合并副肿瘤天疱疮、闭塞性细支气管炎、血清淀粉样蛋白A型（AA）淀粉样变等 有多个（≥2个）淋巴结区域受累（淋巴结短径需≥1 cm）的CD为MCD。与UCD不同，除淋巴结肿大外，MCD患者往往还伴有发热、盗汗、乏力、体重下降、贫血、肝功能不全、肾功能不全、容量负荷过多（全身水肿、胸水、腹水等）等全身表现。。 发病机制：尚未阐明。可能机制是促炎症反应蛋白导致B淋巴细胞和浆细胞增殖，血管内皮生成因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)释放，从而引起血管生成，促进肿瘤细胞增生，并进一步增加肿瘤细胞分泌的各种细胞因子，从而使MCD患者的病情恶化。 Hazem E El-Osta, Razelle Kurzrock. Castleman's disease: from basic mechanisms to molecular therapeutics, Oncologist . 2011;16(4):497-511. doi: 10.1634/theoncologist.2010-0212. 25.乳糜泻（Celiac disease） 流行病学：在世界大部分地区，乳糜泻在成人中的患病率大致在 1/100 到 1/300 之间，男女比 1: 2，17%的女性病人在妊娠期或产褥期可表现临床重症发作。 临床表现：麸质反应临床表现的其中一种，主要为胃肠道症状（腹泻，营养不良，体重减轻，脂肪泻及低蛋白血症继发的水肿），可有消化道症状（腹痛，胃食管反流症状，呕吐，便秘， 肠易激综合征样症状，腹胀，肠鸣等）；或非消化道症状，及所谓的肠外症状（没有胃肠道症状，这些患者通常表现单一症状或较少症状）。部分可无症状。 发病机制：抗原提呈细胞HLA-DQ2或-DQ8结合谷蛋白，并呈递给T细胞，导致抗谷蛋白T细胞反应，释放IFN-γ和可能的IL-21，导致上皮损伤。固有层中IL-15和IFN-α的上调可诱导树突状细胞获得促炎表型。乳糜泻的先天免疫系统调控异常，因为上皮内淋巴细胞通过重编程获得自然杀伤表型，其特征是NKG2D和CD94/NKG2C受体的上调，这些受体识别上皮细胞上的MICA、MICB和HLA-E介导组织损伤。IL-15上调NK受体，促进T细胞受体非依赖性杀伤，并阻断Foxp3+调节性T细胞对上皮内淋巴细胞的保护作用。最后，体液免疫系统产生谷氨酸特异性抗体，介导全身表现，特别是疱疹样皮炎。 Sonia S. Kupfer and Bana Jabri.Celiac Disease Pathophysiology. Gastrointest Endosc Clin N Am. 2012 October ; 22(4): . doi:10.1016/j.giec.2012.07.003. 26. 慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病 （chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CIDP） 流行病学：年患病率（0.67~10.30）/10万，年发病率（0.15~10.60）/10万。各个年龄均可发病，高峰期在 40~60岁，也有儿童甚至新生儿发病的报道，男性略多于女性。 临床表现：隐匿起病，症状进展至少达8周以上，可有复发缓解过程，主要表现为符合周围神经分布的肢体无力和感觉异常，脑神经受累较少，极少累及自主神经或呼吸功能。 发病机制：CIDP是一个主要由T细胞介导的自身免疫性疾病，B细胞参与其中。T细胞和B细胞介导的炎症都会导致神经元损伤和功能障碍。 到目前为止，只有少数自身抗体被鉴定出与CIDP相关，如神经束蛋白140、155和186等。 Dziadkowiak, E.; Waliszewska-Prosół, M.; Nowakowska-Kotas, M.; Budrewicz, S.; Koszewicz, Z.; Koszewicz, M. Pathophysiology of the Different Clinical Phenotypes of Chronic Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy (CIDP). Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 179. https:// doi.org/10.3390/ijms23010179 27. 慢性无菌性骨髓炎 （chronic nonbacterial osteomyelitis，CNO） 流行病学：最初称为慢性复发性多灶性骨髓炎（chronic recurrent multifocal osteomyelitis，CRMO），估计年发病率为4/1000000，可见于所有年龄段的儿童，发病高峰为8~12岁，大多研究显示女童发病多于男童。 临床表现：可表现为单灶性病变，也可表现为多灶性，起病隐匿，可以表现为骨关节痛、反复发热，主要累及骨骼，不治疗或者治疗不及时可以造成骨质破坏甚至病理性骨折。 发病机制：发病机制尚不清楚。在CRMO患者的单核细胞中，ERK1/2信号通路受损导致IL-10和IL-19表达失败。IL-10和IL-19的表达减少有助于炎症小体的激活和IL-1β的释放。促炎细胞因子IL-1β、IL-6、IL-20和TNFα增加了破骨细胞前体细胞上的RANK受体与其可溶性配体RANKL的相互作用，诱导破骨细胞的激活和分化。 Hofmann et al. The molecular pathophysiology of chronicnon-bacterial osteomyelitis (CNO)—a systematic review.Molecular and Cellular Pediatrics (2017) 4:7 DOI 10.1186/s40348-017-0073-y 28. 嗜酸性肉芽肿性多血管炎 （eosinophilic granulomatosis with polyangiitis ，EGPA） 流行病学：1951年由 Churg 和 Strauss报道，又称为Churg-Strauss综合征（Churg-Strauss Syndrome，CSS）。国外报道的总患病率为10.7-13.0/百万，年发病率为0.5-6.8／百万。支气管哮喘人群中 EGPA 的发病率为0-67/百万，年发病率则高达64.4／百万，远高于总人群中 EGPA 的发病率。我国尚缺乏流行病学资料。 临床表现：EGPA 可累及鼻窦、肺、皮肤、神经系统、心脏、胃肠道、肾脏等多个脏器，其中绝大多数患者存在哮喘和（或）变应性鼻炎。 发病机制：织中嗜酸粒细胞增多、浸润及中小血管的坏死性肉芽肿性炎症，属于抗中性粒细胞胞质抗体（ anti-neutrophil cytoplasmic antibodies ，ANCA） 相关性系统性血管炎。 Fagni F, Bello F and Emmi G (2021) Eosinophilic Granulomatosis With Polyangiitis: Dissecting the Pathophysiology. Front. Med. 8:627776. doi: 10.3389/fmed.2021.627776 29.Cogan综合征（Cogan’s syndrome） 流行病学: 非常罕见的自身免疫性内耳病，见于年轻人，80%的病例为14～47岁。 临床表现：眼睛前部（角膜）反复发炎，常伴有发烧、不适、体重减轻、头晕（眩晕）和耳鸣，耳聋等症状。如果不加以治疗，它会导致听力损失和失明。 发病机制: 机制尚不明确的自身免疫性疾病，血清等可见多种自身抗体。 30.冷凝集素病（Cold agglutinin disease, CAD） 流行病学：CAD年发病率约为1/100万，占所有自身免疫性溶血性贫血(AIHA)的13％～15％。 临床表现：冷抗体型自身免疫性溶血性贫血（cAIHA）中的重要类型，临床表现为冷凝集素（CA）介导的溶血性贫血及周围循环症状，包括原发性冷凝集素病（CAD）和继发性冷凝集素综合征（CAS）。 发病机制：B细胞产生的自身抗体，低温时凝集红细胞启动补体介导的溶血。 Sigbjørn Berentsen ,Cold agglutinin disease,Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016 Dec 2;2016(1):226-231. 31.母体自身抗体相关先天性心脏传导阻滞（MCHB） 流行病学：新生儿MCHB的总体发生率约1/20 000，MCHB总体死亡率为15%~20%。 临床表现：房室传导阻滞的临床表现，完全性先天性房室传导阻滞一旦发生往往成为永久性，90%需要置入永久性心脏起搏器。 发病机制：母体内存在的抗SSA/Ro和抗SSB/La抗体通过胎盘传输给胎儿，损伤心脏传导系统，造成传导异常。 Ambrosi and Wahren-Herlenius，Congenital heart block: evidence for a pathogenic role of maternal autoantibodies Arthritis Research & Therapy 2012, 14:208 http://arthritis-research.com/content/14/2/208 在第一步中，抗Ro52抗体可能与参与钙调节的胎儿心脏分子发生交叉反应，并启动心脏传导障碍，检测为一级房室（AV）传导阻滞。钙稳态的长时间破坏可能导致胎儿心脏凋亡增加，随后Ro和La自身抗原暴露于循环的母体抗Ro/La抗体。巨噬细胞吞噬调理后的凋亡碎片，可能导致产生促炎症细胞因子，连同抗体沉积和补体成分增加，将在胎儿心脏产生持续的促炎症反应，最终导致永久性损伤和完全的房室阻滞。 32.病毒性心肌炎（viral myocarditis） 流行病学: Covid-19疫情之前，估计全球心肌炎发病率为每年每1-10/100,000人，最高危人群是20～40岁人群，男性高发。在接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期癌症患者中，心肌炎发病率为1.14%。在Covid-19疫情期间，每1,000例因Covid-19住院患者中有2.4例确诊或高度疑似心肌炎。 临床表现:肠道病毒(尤其是柯萨奇B病毒)、腺病毒、巨细胞病毒、EB病毒和流感病毒等感染引起心肌炎，心脏功能受损，包括收缩、舒张功能减低和心律失常。少数患者进入慢性期，表现为慢性持续性及突发加重的炎症活动，心肌收缩力减弱、心肌纤维化、心脏扩大。 发病机制：除了病毒感染的直接损伤之外，自身免疫也是其中一个机制。 Lasrado, Ninaad; Reddy, Jay . (2020). An overview of the immune mechanisms of viral myocarditis. Reviews in Medical Virology, (), –. doi:10.1002/rmv.2131 由于病毒的溶细胞特性，细胞内和表面的心脏抗原可以被释放，从而诱导形成自身反应性T细胞和抗体，并可以浸润心脏。另外，来自死亡的感染心肌细胞的抗原也可以被驻留的APC吞噬，并通过交叉途径诱导自我反应性T细胞反应。自身抗体通过补体激活促进组织破坏，而自身反应性CD4和CD8 T细胞分别通过分泌细胞因子和细胞溶解机制介导组织破坏。另外，CVB3蛋白质组可能具有类似于心脏抗原的序列，这种拟态表位可以通过产生交叉反应的T细胞和/或自身抗体反应导致慢性心肌炎。在所有这些情况下，随着炎症的发生，新的抗原有可能由于表位的扩散而周期性地释放。这种恶性循环的持续可能是CVB3感染中发生慢性心肌炎的关键机制。 33. 系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc） 流行病学：SSc的发病高峰在45~65岁，儿童发病相对少见，女性好发，男：女为1∶4~1∶6。 临床表现：多脏器受累的自身免疫性结缔组织病，除皮肤受累外，亦可影响内脏（肺、心血管、肾脏、消化道等）。男性SSc患者往往病情较重，更易出现弥漫性皮肤病变、指端溃疡和肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH），预后相对较差。 发病机制：SSc的发展和发病机制是由血管系统、免疫细胞和成纤维细胞之间复杂的相互作用诱导和加强的，随后导致血管病变、炎症、自身免疫和改变的细胞外基质（ECM）的过度积累。早期血管损伤导致内皮细胞凋亡、免疫细胞浸润和小血管丢失。这些过程释放细胞因子、DAMPs和ROS，激活天然免疫和适应性免疫系统的细胞。它们释放多种促炎和纤维生成细胞因子。B细胞分泌针对细胞核和其他几种抗原的自身抗体，并可能参与组织损伤。驻留成纤维细胞的激活是由几种纤维化细胞因子引起的。这些也可以导致（前）脂肪细胞、内皮细胞和间充质干细胞转分化成肌成纤维细胞。肌成纤维细胞分泌高水平的ECM成分进入受影响的组织，使受累组织严重硬化和僵硬。成纤维细胞表面表达的整合素可以感知到刚度的增加，整合素诱导信号，在恶性循环中进一步激活，最终导致过度的ECM沉积和凋亡。 ROSENDAHLET AL.Pathophysiology of systemic sclerosis (scleroderma)，Kaohsiung J Med Sci. 2022 Mar;38(3):187-195. doi: 10.1002/kjm2.12505. 34. 炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD） 流行病学：一些文献发表的数据，黑龙江省大庆市IBD的标化发病率为1.77/10万，广东省中山市的IBD标化发病率为3.14/10万。发病高峰年龄为20～49岁，性别差异不明显(男女比约为1.0∶1～1.3∶1) 临床表现：持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状，病程多在4～6周以上。可有皮肤、黏膜、关节、眼、肝胆等肠外表现。黏液脓血便是溃疡性结肠炎最常见的症状。不超过6周病程的腹泻需要与多数感染性肠炎相鉴别。 发病机制：IBD的发生和病程受到多种因素的影响，包括宿主的遗传易感性、肠道菌群、其他环境因素和宿主的免疫系统。 Arthur Kaser et al, Inflammatory Bowel Disease, Annu Rev Immunol. 2010; 28: 573–621.doi: 10.1146/annurev-immunol-030409-101225 35.疱疹样皮炎（dermatitis herpetiformis，DH） 流行病学：多发于携带HLA-DQ2和HLA-DQ8等位基因的高加索人群。 临床表现：DH被认为是乳糜泻（celiac disease，CD）的特定皮肤表现，典型临床表现为头皮、肘膝关节伸侧、背部以及臀部等部位出现对称性、多形性丘疹、水疱，常伴瘙痒症状。 发病机制：针对谷氨酰胺转移酶（transglutaminase ，TG）的自身抗体（IgA），主要是针对TG2和TG3。 Kaunisto, H.; Salmi, T.; Lindfors, K.; Kemppainen, E. Antibody Responses to Transglutaminase 3 in Dermatitis Herpetiformis: Lessons from Celiac Disease. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 2910. https://doi.org/10.3390/ ijms23062910 36.皮肌炎（Dermatomyositis，DM） 流行病学：双峰年龄分布：儿童和年龄 ＞40 岁的成人，国外报告成人皮肌炎的年发病率为（5~10）/100万，男女比约为1∶2，而国内成人皮肌炎的发病率尚不明确。 临床表现：以肌无力和多器官受累为主要特征的异质性疾病，主要包括皮肌炎（dermatomyositis）、抗合成酶综合征、免疫介导的坏死性肌病、多发性肌炎、包涵体肌炎和重叠性肌炎等亚型。成人伴发恶性肿瘤的风险升高。 发病机制：起始事件是补体C3激活，形成C3b和C4b。随后就形成了新抗原C3bNEO和C5b-C9膜攻击复合物（MAC）。细胞膜攻击血管壁上的复杂沉积物，引起炎症。肌纤维随后发生缺氧损伤，导致肌纤维萎缩，特别是在最遥远和远离血管供应的周围的纤维。随着时间的推移，毛细血管密度降低，肌肉纤维开始发生坏死和变性。 37. 视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders ，NMOSD） 流行病学: 在世界各地区接近，约为（1~5）/10万，但在非白种人群如亚洲、拉丁美洲、非洲和北美洲（指美国原住民）等患病率较高。我国NMOSD的年均发病率为0.278/10万，其中成人为0.374/10万，儿童为0.075/10万 临床表现: 急性或亚急性起病，可迅速进展，80%~90%为复发病程，临床事件间隔时间短则数日，长则数十年。少数为单相病程，例如孤立的视神经炎可存在数月至数年。临床症状与受累区域相关，如视神经炎，急性脊髓炎，急性脑干综合征，急性间脑综合征，大脑综合征等。 发病机制: 病因及发病机制尚不完全清楚，多数人认为NMO患者血清中存在NMO-IgG，其靶抗原是位于星形胶质细胞足突上的水通道蛋白4（AQP4），AQP4-Ab与AQP4特异性地结合后，产生一系列免疫激活反应，导致包括轴索和少突胶质细胞在内的白质和灰质的损伤。 Edgar Carnero Contentti and Jorge Correale，Neuromyelitis optica spectrum disorders:from pathophysiology to therapeutic strategies，Carnero Contentti and Correale Journal of Neuroinflammation (2021) 18:208 https://doi.org/10.1186/s12974-021-02249-1 38.皮肤型红斑狼疮（cutaneous lupus erythematosus，CLE） 流行病学：目前关于CLE患病率的有效数据较少。据报道，20%的CLE患者在3~5年内会转变为SLE。多达30%的CLE患者会发展出一种以上的亚型。CLE对发于30~40岁人群，男女比率远低于SLE。在所有SLE患者中，3/4的患者在疾病过程中出现皮肤损伤，1/4的患者以皮肤表现为首发症状。瑞典的一项研究报道CLE的发病率为4/10万人。在CCLE各亚型中，DLE最常见，占 80%。DLE在非裔美国人中最常见，而SCLE主要发生在浅肤色的欧洲种族中，CHLE和LET也主要发生于欧洲。 临床表现：CLE按照临床表现和组织病理学特点可分为以下类型：①急性CLE（acute cutaneous lupus erythematosus，ACLE），包括局限性和泛发性；②亚急性CLE（subacute cutaneous lupus erythematosus，SCLE），包括环形红斑型和丘疹鳞屑型；③慢性CLE（chronic cutaneous lupus erythematosus，CCLE），包括局限性和播散性盘状红斑狼疮（discoid lupus erythematosus，DLE）、疣状红斑狼疮（verrucous lupus erythematosus，VLE）、肿胀性红斑狼疮（tumid lupus erythematosus，TLE）、深在性红斑狼疮（lupus erythematosus profundus，LEP）、冻疮样红斑狼疮（chilblain lupus erythematosus，CHLE）、Blaschko线状红斑狼疮（Blaschko linear lupus erythematosus，BLLE） 发病机制：病理生理学上，CLE被认为是一种IFN驱动的自身免疫性皮肤病，其特征是细胞毒性病变炎症，主要激活TLR非依赖性的先天免疫通路。在相应的遗传背景下，触发因素会导致细胞应激，进而导致细胞凋亡。由于几种缺陷机制（吞噬作用减少、DNAse/TREX1缺陷、IFN过度激活），导致坏死发生，释放DAMPs（如内源性核酸、HMGB1）、自身抗原如Ro52和细胞因子如CXCL趋化因子、白介素和IFN的不良反应。树突状细胞感知潜在的自身抗原，并将其呈现给附近淋巴结的淋巴细胞。这导致淋巴细胞分化，随后对角质形成细胞毒作用，以及产生自身抗体。被招募的pDCs在识别释放的核酸后被刺激表达I型和III型IFN，从而放大病变信息。 D. Niebel et al. Cutaneous Lupus Erythematosus: An Update on Pathogenesis and Future Therapeutic Directions，American Journal of Clinical Dermatology (2023) 24:521–540 https://doi.org/10.1007/s40257-023-00774-8 39. 心肌梗死后综合征（postmyocardial infarction syndrome， PMIS）/Dressler综合征 流行病学：发病率占急性心肌梗死的1%～5% 临床表现：低热、乏力和胸痛，胸痛以左侧更为多见；其后可逐渐出现呼吸困难、食欲减低、肢体水肿等表现。 发病机制：原因尚不清楚，被认为是免疫介导的。抗心肌抗体在患者的血液中升高。然而，目前尚不清楚这些抗体是该综合征的病因还是其结果。 40.子宫内膜异位症（Endometriosis） 流行病学：约10%的生育年龄妇女患有子宫内膜异位症（简称内异症），即全球约有1.76亿妇女为内异症患者；20%~50%的不孕症妇女合并内异症，71%~87%的慢性盆腔疼痛妇女患有内异症。 临床表现：痛经、不孕症和慢性盆腔痛 发病机制：EMS是一种全身性自身免疫性疾病，其特点是子宫内膜异位病灶局部炎症和免疫失调，炎症及其继发纤维化，可导致包括患者盆腔疼痛、消化系统或泌尿系统症状及不孕不育等一系列临床表现。 Philippa T K Saunders , Andrew W Horne，Endometriosis: Etiology, pathobiology, and therapeutic prospects，Cell. 2021 May 27;184(11):2807-2824. doi: 10.1016/j.cell.2021.04.041. 41.混合型冷球蛋白血症（Mixed cryoglobulinemia，MC） 流行病学：一种罕见的疾病，没有足够的流行率的流行病学研究。地域差异大，有报道南欧高于北欧和北美。 临床表现：与受累脏器有关：紫癜样皮疹，皮肤溃疡或坏死，网状青斑或寒冷相关的荨麻疹、紫绀及雷诺现象等；周围神经病；存在肌痛和关节肿痛等症状；出现肾功能不全（血清肌酐定量>132 μmol/L）和（或）24 h尿蛋白>0.5 g和（或）尿潜血阳性，且能除外其他肾脏疾病，或经肾脏活检病理证实为冷球蛋白相关肾小球肾炎；冠状动脉病变或心肌病变；闭塞性细支气管炎、肺间质病变、弥漫性肺泡出血。 发病机制：冷球蛋白（cryoglobulin）是一种低温下会出现沉淀、复温至37 ℃后又能重新溶解的免疫球蛋白。冷球蛋白血症分为3型：Ⅰ型由单纯的单克隆免疫球蛋白组成；Ⅱ型由单克隆免疫球蛋白与多克隆免疫球蛋白组成；Ⅲ型由多克隆IgM和多克隆IgG组成。 混合型（II型或III型）冷球蛋白血症是一个多因素和多步骤的发病过程：远程事件包括感染因子，主要是HCV，易感宿主因素，以及可能的未知环境/毒性因素。 病毒抗原（如HCV核心抗原、包膜E2、NS3、NS4、NS5A蛋白）可能通过特定的淋巴细胞受体，对宿主免疫系统施加慢性刺激。 易感的宿主因素可能包括特定的HLA等位基因、代谢和激素条件。其主要后果是“良性”b细胞增殖，产生多种自身抗体，其中包括类风湿因子（RF）和低温和非冷沉淀免疫复合物，引起相应器官的损伤。 Bcl2原癌基因的激活，延长B细胞存活，可能是其他遗传畸变的易感条件，这可能导致B细胞淋巴瘤和其他恶性肿瘤。恶性肿瘤在部分患者可见，作为晚期并发症。 Clodoveo Ferri，Mixed cryoglobulinemia，Orphanet J Rare Dis. 2008 Sep 16:3:25. doi: 10.1186/1750-1172-3-25. 42. 自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia, AIHA） 流行病学：国外资料显示AIHA的年发病率为（0.8~3.0）/10万，国内尚无AIHA流行病学的数据 临床表现：贫血相关临床表现。自身抗体与红细胞结合所需的最适温度分为温抗体型（wAIHA）、冷抗体型（cAIHA）和温冷抗体混合型（mAIHA）。前文所述CAD属于cAIAH。 AIAH诊断（Berentsen S, Fattizzo B and Barcellini W (2023) The choice of new treatments in autoimmune hemolytic anemia: how to pick from the basket? Front. Immunol. 14:1180509. doi: 10.3389/fimmu.2023.1180509） 发病机制：机体免疫功能紊乱、产生自身抗体、红细胞破坏加速（溶血）超过骨髓代偿时发生的贫血。 43. 原发免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia, ITP） 流行病学：国外报道的成人ITP年发病率为（2~10）/10万，60岁以上老年人是高发群体，育龄期女性略高于同年龄组男性。国内尚缺乏相关数据。 临床表现：差异大，无症状血小板减少、皮肤黏膜出血、严重内脏出血、致命性颅内出血均可发生。 发病机制：血小板自身抗原免疫耐受性丢失，导致体液和细胞免疫异常活化，共同介导血小板破坏加速及巨核细胞产生血小板不足 Singh, A.; Uzun, G.; Bakchoul, T. Primary Immune Thrombocytopenia: Novel Insights into Pathophysiology and Disease Management. J. Clin. Med. 2021, 10, 789. https://doi.org/10.3390/ jcm10040789 44.Evans综合征（Evans syndrome，ES） 流行病学：一种罕见病，发病率为1.8/100万，患病率为21.3/100万。 临床表现：同时存在AIAH和免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia, ITP）称为Evans综合征。因而临床表现为不同程度的贫血和出血。 发病机制：B细胞产生自身抗体，攻击自身红细胞、血小板和白细胞。 45.纤维肌痛综合征（Fibromyalgia，FM） 流行病学：普通人群FM的患病率为2%～4%，发病率逐年升高。 临床表现：多部位疼痛、重度疲乏、 僵硬感、睡眠障碍、认知障碍以及心理问题 发病机制：病因和发病机制目前仍不清楚，压力，肥胖，遗传等均被认为是危险因素。中枢敏化是FM发病的主要机制之一，其他方面如神经递质失衡、神经功能异常、下丘脑-垂体-靶腺轴异常等也可能与其发病相关。 也有一些研究者认为，自身免疫性反应引起神经炎症参与其中。例如anti-68/48 kD 和  anti-45 kD被认为是FM可能的标志物（Nishikai M, Tomomatsu S, Hankins RW, et al. Autoantibodies to a 68/48 kDa protein in chronic fatigue syndrome and primary fibromyalgia: a possible marker for hypersomnia and cognitive disorders. Rheumatology 2001;40:806–10）。抗核抗体也见于部分FM患者。 Varvara A Ryabkova et al， Neuroimmunology: What Role for Autoimmunity, Neuroinflammation, and Small Fiber Neuropathy in Fibromyalgia, Chronic Fatigue Syndrome, and Adverse Events after Human Papillomavirus Vaccination?，Int J Mol Sci. 2019 Oct 18;20(20):5164. doi: 10.3390/ijms20205164. 46.特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF） 流行病学：好发于中老年男性人群 临床表现：进行性加重的呼吸困难，伴限制性通气功能障碍和气体交换障碍，导致低氧血症、甚至呼吸衰竭，预后差，其肺组织学和胸部高分辨率CT(HRCT)表现为普通型间质性肺炎(UIP)。 发病机制：特发性肺纤维化是一种进行性的、最终致命的慢性间质性肺疾病，其特征是细胞外基质沉积增加。 重复的肺泡上皮损伤触发了纤维化的早期发展。这些损伤，加上伤口修复失调和成纤维细胞功能失调，导致终末期肺纤维化中持续的组织重塑和纤维化。 IPF的确切病因尚不清楚，但所有的纤维化阶段都伴随着先天和适应性免疫反应。炎症作为IPF病因学中的一个重要组成部分的作用是有争议的，有时被视为纤维化的一种附带现象。 关于巨噬细胞的作用、T细胞和B细胞耐受性的丧失，导致IPF的自身免疫反应，以及免疫细胞与（myo）成纤维细胞的相互作用是新的研究方向。 P. Heukels et al.Inflammation and immunity in IPF pathogenesis and treatment，Respiratory Medicine 147 (2019) 79–91 47.巨细胞动脉炎（Giant cellarteritis，GCA） 流行病学：好发于50岁以上人群，在欧美白种人中发病率为10～20/10万，高于亚洲人群（日本报道为1.47/10万），男女性别比为1：2～3。 临床表现：与全身炎症或血管损伤引起的组织缺血相关，前驱症状包括发热、消瘦、乏力、体重下降、关节/肌肉酸痛等非特异性表现，典型的临床症状表现为头痛、头皮压痛、颞动脉触痛、间歇性下颌运动障碍、视觉障碍以及肢体跛行，其中头痛具有特征性，表现为新发生的、偏侧、双侧颞部剧烈疼痛，呈刀割样、烧灼样，持续性或间歇性发作，约半数以上患者以头痛为首发症状。较为严重的并发症是不可逆的视觉丧失及脑血管事件。 发病机制：原因不明的几乎全身血管均可受累的系统性血管炎。主要侵犯大、中动脉，病变呈节段性、坏死性，组织病理学呈肉芽肿样炎症。 Cornelia M. Weyand, MD, PhD and Jörg J. Goronzy, MD, PhD. The Immunology of Giant Cell Arteritis. Circ Res. 2023 January 20; 132(2): 238–250. doi:10.1161/CIRCRESAHA.122.322128 高危个体出生时就有遗传风险决定因素，主要发生在HLA。发病过程有3个检查点： 检查点1：区分免疫表型（NOTCH1+CD4+T细胞的扩增）存在于初始T细胞区室中，表明自我耐受性的丧失。保护性T调节细胞由于过度活跃的NOTCH信号而失效。在前GCA后期，骨髓释放活化的髓系细胞（中性粒细胞、单核细胞），触发肝脏急性期反应和风湿性多肌痛（PMR）。 检查点2：GCA随着组织耐受性的破坏而临床表现明显。单核细胞和中性粒细胞突破保护性内皮屏障，T细胞随后侵入血管壁。 检查点3：T细胞和巨噬细胞形成肉芽肿性病变。 48. 风湿性多肌痛（polymyalgia rheumatica，PMR） 流行病学：我国尚无PMR流行病学调查资料，但临床上不少见。主要好发于50岁以上人群，50岁以下人群发病少见，随年龄增长，发病率逐渐升高，发病年龄峰值70~80岁左右；女性、北欧后裔发病率较高，女性较男性多2~2.5倍；PMR在北欧人及有北欧血统人中更常见，而南欧人中不太常见，亚洲人、非洲人、非裔美国人和西班牙裔人群中亦并不常见。PMR患病率为0.37%~1.53%。GCA患者中40%~60%合并PMR，PMR患者中约15%合并GCA。 临床表现：以颈部、肩胛带和骨盆带肌肉疼痛、晨僵，红细胞沉降率（ESR）升高，伴或不伴发热等全身反应为表现的综合征。 发病机制：自身炎症性疾病或自身免疫病，其发病机制涉及遗传易感性、环境（如季节、感染等）、年龄、免疫系统异常等因素。IL-6在发病中有极其重要作用。 Lundberg IE, Sharma A, Turesson C, Mohammad AJ. An update on polymyalgia rheumatica.J Intern Med. 2022 Nov;292(5):717-732. doi: 10.1111/joim.13525. Epub 2022 Jun 11. 49.巨细胞性心肌炎（Giant cellmyocarditis） 流行病学：罕见的致命性心肌炎，国内报道较少。尸检得到的GCM发病率分别为0.023%（英国，1965年）、0.007%（日本，1985年）和0.051%（印度，2012年）。GCM的发病年龄在16~70岁，多发生在中青年，平均年龄42岁。 临床表现：大多呈急性病程，数周内恶化，通常表现为急性心力衰竭，为暴发性心肌炎的一种特殊类型。 发病机制：病因仍在研究中，其发病是一个多因素共同参与的复杂过程，包括炎症、自身免疫和基因等。很多因素通过共同通路激活了自身免疫反应，诱发了GCM。20%的GCM病例发生在有自身免疫疾病的患者中。GCM可合并炎症性肠病、甲状腺炎、胸腺瘤及重症肌无力、系统性红斑狼疮、干燥综合征、淋巴瘤和药物超敏反应。 50. 格雷夫斯病（Graves’ disease,GD） 流行病学: Graves 病年平均发病率约为 20-50 例/10 万人。我国 31 省碘营养与甲状腺疾病流行病学调查显示，临床甲亢、亚临床 甲亢以及 graves 病的患病率分别为 0.78%、0.44%、0.53%。Graves 病可累及任何年龄， 以 20-50 岁高发。女性和男性的罹患风险分别为 2%和 0.2%，男女比约为1:10。 临床表现：Graves 病会影响多个器官，出现多系统损伤症状。皮肤多汗、温暖、光滑、可有瘙痒；眼球突出，上下眼睑距离增宽（看上去炯炯有神）；心慌，心率增快，血压升高，可导致房颤甚至心力衰竭；血脂降低，体重下降，血糖升高；呼吸困难，活动后明显；食欲亢进、大便次数增多是突出表现；贫血，白细胞、血小板减少；尿频，夜尿增多，女性月经周期延长、闭经、不孕；男性乳房发育、性欲下降、勃起功能障碍、精子减少、不育；骨质疏松，容易骨折，手抖、焦虑、烦躁、容易发怒、情绪不稳；老年患者可能表现为情感淡漠；儿童患者表现为注意力不集中、学习成绩下降；肌力下降、肌肉萎缩；部分男性患者在饱餐、疲劳、紧张、饮酒、运动后可出现双下肢无力、行走障碍等情况。 发病机制：格雷夫斯病（病因尚不清楚）时，免疫系统会产生促甲状腺激素受体抗体(TSHRAb) ，从而导致分泌过多的甲状腺激素（甲状腺功能亢进症）。 Davies, Terry F.; Andersen, Stig; Latif, Rauf; Nagayama, Yuji; Barbesino, Giuseppe; Brito, Maria; Eckstein, Anja K.; Stagnaro-Green, Alex; Kahaly, George J. (2020). Graves’ disease. Nature Reviews Disease Primers, 6(1), 52–. doi:10.1038/s41572-020-0184-y  51. 狼疮肾炎（lupus nephritis，LN） 流行病学：人群发病率为30.13~70.41/10万人，是SLE最常累及的器官，40%~60%的SLE患者起病初即有狼疮肾炎。我国LN的发生存在地域差异，LN在SLE肾脏损伤中的比例随着纬度的降低而增加，表明环境因素在LN的发生中发挥重要作用。 临床表现：临床表现轻重不一，轻者仅有少量蛋白尿和（或）血尿，重者出现肾病综合征，或快速进展性肾小球肾炎。肾脏病理改变更加多样化，病变轻者可为肾小球病变轻微，重者可表现为弥漫增生性肾炎，甚至新月体性肾炎。 发病机制：循环或原位免疫复合物沉积引起肾脏损伤所致，少部分SLE通过非免疫复合物途径（如狼疮间质性肾炎），或肾血管病变损伤肾脏。遗传因素在SLE和LN的发生和发展中起着重要的作用 发病机制及标志物Y.; Brooks, W.; Belliere, J. Lupus Nephritis Risk Factors and Biomarkers: An Update. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 14526. https://doi.org/10.3390/ ijms241914526 52.IgA 肾病（IgA nephropathy，IgAN） 流行病学：亚洲或太平洋岛屿血统的人比美洲土著人有更高的 IgAN 发病率。在所有肾活检诊断中，亚洲人的患病率最高，为 30%~60%，也是慢性肾脏疾病的主要原因，在确诊后约 20 年，高达 40%的患者进展为终末期肾脏疾病。 临床表现：反复发作性肉眼血尿或镜下血尿，可伴有不同程度蛋白尿，部分患者可以出现严重高血压或者肾功能不全。 发病机制：IgA1 (Galactose-deficient IgA1, Gd-IgA1)的异常糖基化（铰链区有半乳糖缺乏的 O-糖链），机体产生针对异常糖基化 O-连接聚糖的抗体，进而形成免疫复合物，激活系膜细胞，诱导细胞外基质、细胞因子和趋化因子的增殖和分泌，从而导致肾脏损伤。 M. Gentile et al. Immune abnormalities in IgA nephropathy，Clinical Kidney Journal, 2023, vol. 16, no. 7, 1059–1070 53. IgA 血管炎（IgA vasculitis，IgAV） 流行病学：又称过敏性紫癜(HSP)，是儿童时期最常见的一种白细胞碎裂性小血管炎。儿童年发病率（6.1~55.9）/10万，其中4~6岁儿童年发病率最高（70.3/10万） 。亚洲人群发病率较高，黑种人发病率最低  。IgAV主要发生在秋、冬和春季，夏季少见，男女发病率之比为（1.1~1.5）∶1。 临床表现：非血小板减少性紫癜、关节痛、腹痛及肾炎为主要临床表现。 发病机制：常见的病原体，如链球菌、支原体及幽门螺杆菌等是触发IgAV发病的重要因素。患者外周血B淋巴细胞中β-1，3半乳糖基转移酶的活性降低，导致IgA1铰链区末端β1-半乳糖基缺失，使得IgA1的N-乙酰半乳糖胺(GalNac)残基暴露成为新抗原，由此引发自身免疫反应。 Xu L, Li Y and Wu X (2022) IgA vasculitis update: Epidemiology, pathogenesis, and biomarkers. Front. Immunol. 13:921864. doi: 10.3389/fimmu.2022.921864 缺乏半乳糖基的IgA1不能有效地被肝脏代谢和清除，GalNaC-IgA1复合物在血液循环中形成更大的IgA1免疫复合物。IgA在Fc段的特异性受体(FcαRI)能传递抑制信号给其后的单体血清IgA结合物。然而细胞外域的裂解可能导致IgA /FcαRI复合物进入血液循环，最终IgA1的免疫复合物广泛沉积，同时还可通过刺激组织肥大细胞增加IgE的产生，发生血管神经性水肿。 54. 非典型溶血性尿毒综合征（atypical hemolytic uremic syndrome，aHUS） 流行病学：全年龄段人群aHUS的年发病率为0.39/1，000，000，患病率为4.96/1，000，000；在20岁以下人群aHUS年发病率为0.26/1，000 000，患病率为2.21/1，000，000。呈现逐年上升趋势。大约50%的患儿病程迁延进展为终末期肾病(end-stage kidney disease，ESKD)。 临床表现：典型表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少及急性肾功能衰竭三联征。 Yerigeri et al. Atypical Hemolytic-Uremic Syndrome: Genetic Basis, Clinical Manifestations, and a Multidisciplinary Approach to Management.J Multidiscip Healthc. 2023 Aug 4;16:2233-2249. doi: 10.2147/JMDH.S245620. eCollection 2023 发病机制：感染、化疗等触发因素，引起补体替代途径异常激活，膜攻击复合物形成，进而导致肾脏内皮损伤、凝血级联活化和肾小动脉微血栓形成，继而引起微血管病性溶血性贫血、血小板减少及急性肾功能衰竭等临床表现。 Raina, R.; Vijayvargiya, N.; Khooblall, A.; Melachuri, M.; Deshpande, S.; Sharma, D.; Mathur, K.; Arora, M.; Sethi, S.K.; Sandhu, S. Pediatric Atypical Hemolytic Uremic Syndrome Advances. Cells 2021, 10, 3580. https://doi.org/10.3390/ cells10123580 55. C3 肾小球病（C3 glomerulopathy， C3G） 流行病学：发病率并非很低，约1/百万。 临床表现：不典型。1/4 的 C3 G 患者在诊断时即表现为晚期慢性肾脏病，但最常见的临床表现还是肾功能正常伴血尿和蛋白尿。。 发病机制：属于一种膜增生性肾小球肾炎（MPGN）。补体激活、降解及沉积紊乱而引起的补体C3在肾小球的沉积，导致肾小球损伤。研究发现循环和(或)肾小球基底膜内C3b的扩大是引起免疫紊乱的关键因素。 F. Poppelaars and J.M. Thurman. Complement-mediated kidney diseases .Molecular Immunology 128 (2020) 175–187 56. 微小病变型肾病（minimal change disease， MCD） 流行病学：MCD 是儿童肾病综合征最常见的病因，占80%左右；在成人肾病综合征中占10% ～ 15%。 临床表现：明显浮肿，大量蛋白尿，高血压和血尿少见，镜下血尿仅发生于约20%患者中。 低免疫球蛋白血症易并发感染：肺炎、自发性腹膜炎等。血清补体水平正常。 发病机制：适应性免疫失调是MCD的主要机制。感染等触发因素引起免疫失调，进而引起足细胞等损伤。anti-UCHL1，Antinephrin等自身抗体见于部分患者。 Purohit S, Piani F, Ordoñez FA, de Lucas-Collantes C, Bauer C and Cara-Fuentes G (2021) Molecular Mechanisms of Proteinuria in Minimal Change Disease. Front. Med. 8:761600. doi: 10.3389/fmed.2021.761600 57. 局灶节段肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS） 流行病学：具有人种差异，该病在黑人中较为常见，在亚洲人中则相对少见，国内FSGS发病率约占原发性肾小球疾病的3.3%~14%。 临床表现：蛋白尿，伴或不伴血尿，以及不同程度的肾功能受累，部分患者最终进展至终末期肾脏病 发病机制：足细胞损伤是发病的关键因素。足细胞损伤原因包括免疫（如下图：T细胞功能异常，抗体分泌细胞ASC分泌相关抗体）、炎症、遗传、代谢、感染和血流动力学改变等。 Podestà MA and Ponticelli C (2020) Autoimmunity in Focal Segmental Glomerulosclerosis: A Long-Standing Yet Elusive Association. Front. Med. 7:604961. doi: 10.3389/fmed.2020.604961 58.膜性肾病（Membranous Nephropathy，MN） 流行病学：成人肾病综合征的首要原因，发病年龄高峰在40~60岁之间，男女比例约2:1，儿童少见。 临床表现：25%病例早期仅表现为蛋白尿，以后逐渐出现肾病综合征；75%一开始就表现为肾病综合征。 发病机制：基底膜异常，IgG伴或不伴C3沿基底膜沉积。25%~30%的膜性肾病继发于恶性肿瘤（实体瘤如肺癌、肠癌、乳腺癌），感染（乙型肝炎、疟疾等），结缔组织疾病（系统性红斑狼疮等）和药物/毒物（NSAIDs，中药，重金属等）。未发现继发因素的膜性肾病称为特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN），也称原发性膜性肾病（primary membranous nephropathy, PMN）。可见自身抗体：中性内肽酶（neutral endopeptidase, NEP）抗体；70%的PMN患者的循环中存在抗PLA2R抗体；抗THSD7A抗体；抗神经表皮生长因子样蛋白1（NELL-1）抗体，2020年在儿童膜性肾病中鉴定出Semaphorin 3B抗体。 自身抗体进而形成免疫复合物，引起基底膜损伤，引起蛋白尿。 Gu, Y.; Xu, H.; Tang, D. Mechanisms of Primary Membranous Nephropathy. Biomolecules 2021, 11, 513. https://doi.org/10.3390/ biom11040513 59. 桥本氏甲状腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT） 流行病学：患病率高达 1-2%，多见于 30 ～ 50 岁的中青年女性。 临床表现：典型的病程可分为三期：即甲亢期（怕热、多汗、心慌、手抖、食欲亢进、易怒、体重下降等。）、稳定期（往往没有什么症状）和甲减期（容易疲劳、怕冷、心跳过缓、纳差、腹胀、便秘、反应迟钝、情绪低落、抑郁、体重增加、脱发、皮肤干燥等一系列甲减症状。）。 发病机制：致病因素较多，一般认为主要与遗传、环境、免疫等多因素、多基因相关，其中碘摄入量是影响本病发生发展的重要环境因素，随碘摄入量增加，本病的发病率显著增加。免疫发病机制：Th1细胞导致的免疫损伤。抗过氧化物酶抗体(TPOAb)和抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)都具有激活补体和细胞毒作用，也参与甲状腺细胞的损伤。 60.吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barre Syndrome，GBS） 流行病学：GBS是一种罕见病，年发病率为（0.81~1.89）/10万，男性比女性更常见（男女发病比例为3∶2），任何年龄均可发病，儿童发病率较成人低，年龄每增加10岁，发病率可增加20%。儿童的年发病率为0.6/10万，80岁以上老年人的年发病率为2.7/10万 临床表现：GBS分为以下几类：AIDP、AMAN、AMSAN、MFS、急性泛自主神经病（acute panautonomic neuropathy，APN）和急性感觉神经病等。无感觉体征的无力（纯运动变异），肌无力仅限于脑神经（双侧面神经麻痹伴感觉异常）、上肢（咽-颈-臂肌无力）或下肢（截瘫型变异），MFS（表现为眼肌麻痹、反射消失和共济失调）。除此之外，GBS谱还包括纯感觉共济失调、Bickerstaff脑干脑炎（Bickerstaff brainstem encephalitis，BBE）和纯感觉变异 发病机制： (1)分子模拟学说：空肠弯曲菌（CJ）与神经组织间存在着相同或相似的抗原成份。 (2)自身抗体学说：CJ产生的毒素与霍乱不耐热肠毒素相似，与外周神经某些部位的神经节苷脂具有较强的结合力，产生高水平的抗神经节苷脂抗体。 (3)交叉抗体：自身抗体免疫攻击。神经组织靶抗原神经节苷脂(如GM1)造成的神经损害更多的为轴索损害。 Laman et al，Guillain-Barré syndrome: expanding the concept of molecular mimicry，Trends Immunol . 2022 Apr;43(4):296-308. doi: 10.1016/j.it.2022.02.003. 61. 川崎病（Kawasaki disease） 流行病学：川崎病好发于5岁以下儿童，男女发病比例为1.7∶1，东亚地区显著高发，发病率呈不断增高趋势，欧美国家发病率较低 。我国近年来发表的资料显示每10万名0~4 岁儿童 中每年就有超过100例新发川崎病。 临床表现：反复发热，急性期出现手掌、足底潮红和硬性水肿，有时伴有疼痛；2~3 周手指和脚趾出现从甲周开始的脱皮（膜状脱皮），并可能延伸到手掌和脚底；在病程 1~2 个月，指甲上可出现深的横槽（Beau′s线）或脱甲现象。双侧球结膜充血。口唇红、干燥、皲裂、脱皮和出血；草莓舌；口咽黏膜弥漫性充血，颈部淋巴结非化脓性肿大。可伴随全身各器官损伤表现。 发病机制：一种急性自限性血管炎性疾病。干酪乳杆菌细胞壁提取物（LCWE）诱导的川崎病血管炎和人川崎病，IL-1β的产生增加，从而导致肠道紧密连接的表达减少，导致肠道通透性增加。川崎病患者的肠道菌群组成存在差异，肠道菌群失调可能进一步导致炎症过程。LCWE注射也与肠道免疫反应失调有关，其特征是胃肠道中IgA+ B细胞数量增加和分泌性IgA（sIgA）浓度升高。肠屏障功能障碍导致sIgA渗漏到体循环，致病性IgA-c3免疫复合物沉积在血管组织中。 Magali Noval Rivas, Moshe Arditi，Kawasaki disease: pathophysiology and insights from mouse models，Nat Rev Rheumatol. 2020 Jul;16(7):391-405. doi: 10.1038/s41584-020-0426-0. 62. Lambert-Eaton综合征（Lambert-Eaton syndrome，LEMS） 流行病学：LEMS是一种罕见的神经肌肉疾病，其患病率是重症肌无力（MG）的46倍。然而，LEMS的年发病率仅比MG低10~14倍。 大约60%-75%的LEMS患者为男性，而MG有女性倾向。个体出现副肿瘤LEMS的平均年龄在58岁左右。另一方面，在与潜在恶性肿瘤无关的LEMS病例中，年龄和性别分布与MG相似。 临床表现：临床三主征（近端肌肉无力、自主功能障碍和腱反射减低）和特殊的电生理改变 发病机制：肌无力综合征，是一种少见的免疫介导的神经肌肉接头疾病。 一种B细胞介导的自身免疫性神经系统疾病，产生针对VGCC（ voltage-gated calcium channels，VGCC）的抗体，导致神经肌肉传递受损。 63.妊娠性类天疱疹（pemphigoid gestationis） 流行病学：常发生于妊娠晚期，也可见于妊娠中期或分娩后，还可发生于滋养层细胞肿瘤患者。多在首次妊娠时发生，再次妊娠时出现时间更早，症状更严重，部分患者在经期或应用含雌/孕激素避孕药时复发。 临床表现：发生在妊娠期和产褥期的多形性瘙痒性红斑、丘疱疹或疱疹样皮疹。 发病机制：认为是特发于妊娠期的罕见BP亚型（BP见23）。 64. 黏膜类天疱疮（mucous membrane pemphigoid，MMP） 流行病学：发病较晚，多见于60~80岁，男女比例为1∶（1.5~2） 临床表现：累及黏膜的慢性自身免疫性疱病，常在黏膜部位形成瘢痕，导致视力下降、失明、声门上狭窄伴声音嘶哑或气道阻塞及食道狭窄。 发病机制：靶抗原为BP180（约70%患者）和层黏连蛋白332，泛发性和眼MMP识别β4整合素亚基，而口腔MMP识别α6整合素亚基，还有部分患者靶抗原为Ⅶ型胶原。IgG、IgA或C3沿基底膜带线状沉积。 Kulkarni, R., T. Stoopler, E. & P. Sollecito, T. Oral mucous membrane pemphigoid: updates in diagnosis and management. Br Dent J 236, 293–296 (2024). https://doi.org/10.1038/s41415-024-7064-x 65.反常性痤疮（acne inversa，AI）/化脓性汗腺炎（hidradenitis suppurativa，HS） 流行病学：欧美人群报告患病率为0.05% ~ 4.1%，男女比例约为1∶3，30% ~ 40%患者有家族史；亚洲人群的患病率为0.04% ~ 0.06%，男女比例为（1.6 ~ 2.5）∶1。目前，我国尚缺乏AI/HS流行病学资料。 临床表现:慢性复发性炎症性皮肤病，好发于腋下、腹股沟、会阴、肛周等顶泌汗腺分布区域，主要表现为青春期开始出现的疼痛性、深在性、炎症性皮损，继而形成脓肿、窦道、瘢痕等，严重影响患者生活质量。 发病机制:HS是一种多因素疾病，其中遗传和环境因素起着关键作用。HS病理生理学包括滤泡性皮脂腺单位的滤泡阻塞，随后是滤泡破裂和免疫反应。先天促炎细胞因子（如IL-1β和TNF-α）；活化的Th1和Th17细胞（如IFN-γ和IL-17）；以及中性粒细胞、巨噬细胞和浆细胞的促炎效应机制。另一方面，HS病变中含有抗炎介质（如IL-10）活性有限。 Scala, E.; Cacciapuoti, S.; Garzorz-Stark, N.; Megna, M.; Marasca, C.; Seiringer, P.; Volz, T.; Eyerich, K.; Fabbrocini, G. Hidradenitis Suppurativa: Where We Are and Where We Are Going. Cells 2021, 10, 2094. https://doi.org/ 10.3390/cells10082094 66.低丙种球蛋白血症（Hypogammaglobulinemia） 流行病学：任何年龄都可能出现原发性低丙种球蛋白血症的临床症状，发病年龄主要呈双峰分布，即6~10岁和20~40岁之间高发。50岁以上的患者也有报道，但较为罕见。常见可变性免疫缺陷（CVID）是成人低丙种球蛋白血症的主要原因，总体患病率为1/25000；X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）在儿科人群中最为常见，美国报道活产婴儿的患病率约为1/379000。 临床表现：反复、慢性或非典型感染的临床病史。 发病机制：原发性免疫缺陷是由免疫系统发育过程中的遗传疾病和/或染色体异常引起的。继发性原因通常由外部或获得性因素引起，例如皮质类固醇或免疫抑制剂、营养失调、感染、化疗、恶性肿瘤、肾病综合征、其他代谢疾病和危险环境条件。 Madiha E. Huq; Nayan Kishori Bhatnagar; Robert W. Hostoffer.Hypogammaglobulinemia ，https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK563134/ 67.IgG4相关性疾病（immunoglobulin-G4 related disease，IgG4-RD） 流行病学：好发于中老年，男∶女约为8∶3。目前我国尚无IgG4-RD流行病学数据，日本报道其患病率为（0.28~1.08）/10万 临床表现：免疫介导的纤维炎性疾病，可累及全身多个器官和系统，临床表现复杂多样，受累器官组织中可见大量IgG4阳性浆细胞浸润和纤维化。 发病机制：克隆扩增的CD4+细胞毒性T细胞（CTL）和CD8+CTL的组织浸润，可能导致炎症和纤维化。活化的B系细胞（活化的naive B细胞和抗体分泌细胞）可能捕获并将HLAII类分子上的自身抗原呈现给CD4+CTL，以在组织部位重新激活它们。克隆扩增的CD4+CTL和CD8+CTL可诱导靶细胞凋亡。 Maehara T, Koga R, Nakamura S.Immune dysregulation in immunoglobulin G4–related disease，Jpn Dent Sci Rev. 2023 Dec;59:1-7. doi: 10.1016/j.jdsr.2022.12.002. Epub 2023 Jan 9. 68.散发型包涵体肌炎（sporadic inclusion body myositis， sIBM） 流行病学：好发于年龄大于50岁的男性人群，是特发性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathy，IIM)的一种。 临床表现：通常隐匿起病，随后出现缓慢进行性肌无力和肌萎缩，以手指屈肌和大腿的股四头肌受累最明显。一般单侧或双侧肌无力起病，常表现为蹲起、上下楼梯费力，易跌倒，手抓握、持物力弱。部分患者因咽喉肌受累出现吞咽困难，随后缓慢发展至其他肌群，发病约10-15年后患者需依赖轮椅。 发病机制：病毒或炎症触发因子导致CD8+ T细胞克隆性扩张和T细胞介导的细胞毒性，最终导致肌肉纤维的损伤或死亡。衰老引起的退行性变化和内质网（ER）应激导致细胞内细胞因子和趋化因子增加，进一步加重疾病。 Gang et al.Sporadic inclusion body myositis: the genetic contributions to the pathogenesis，Orphanet J Rare Dis. 2014 Jun 19:9:88. doi: 10.1186/1750-1172-9-88. 69.特发性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathy，IIM) 流行病学：成人发病率为19/100万人，儿童发病率为4/100万。包括多发性肌炎（polymyositis，PM）、皮肌炎（dermatomyositis，DM）、无肌病性皮肌炎、散发性包涵体肌炎（sIBM）和免疫介导的坏死性肌病，以及有些特殊类型的抗合成酶抗体综合征、抗信号识别颗粒抗体阳性坏死性肌病（NM）、抗3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抗体阳性NM。 临床表现：皮肤、肌肉、结缔组织和其他不同组织器官受累的炎性病变，相互之间存在许多重叠机制和表现。双下肢近端无力为主，即起蹲困难、不能跑跳和上楼费力；随着病情进展，可累及双下肢远端、双上肢和颈肌无力；表现为不能行走，甚至不能站立，双臂上举困难，抬头费力；严重者可累及球部肌肉和呼吸肌而出现球麻痹和呼吸困难，如咀嚼无力、面部表情少、闭眼无力、苦笑面容、吞咽困难、饮水呛咳、说话不清、咳痰费力、呼吸力弱而急促，甚至口唇和四肢末端发绀。 发病机制：确切病因不明，遗传、免疫异常、肿瘤及多种病原体包括细菌、病毒、真菌和寄生虫等感染可能均与其发生有关，易感人群感染致病病原体后，机体免疫系统发生紊乱，导致以骨骼肌病变为主的结缔组织炎症。可见自身抗体：抗ARS抗体,抗SRP抗体,抗HMGCR抗体,抗MDA5抗体,抗Mi-2抗体,抗TIF1抗体,抗NXP-2抗体,抗SAE抗体,抗cN1A抗体，与相关皮肤肌肉损伤相关。 Minoru Satoh et al, A Comprehensive Overview on Myositis-Specific Antibodies: New and Old Biomarkers in Idiopathic Inflammatory Myopathy,Clin Rev Allergy Immunol. 2017 February ; 52(1): 1–19. doi:10.1007/s12016-015-8510-y 70.间质性膀胱炎（Interstitialcystitis，IC）/膀胱疼痛综合征(bladder pain syndrome BPS) 流行病学：膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎是一个排除诊断，缺乏广泛认可的定义，没有明确的诊断标志物，很难估计其发病率，美国和世界各地的文献报道改变患病率差异非常大。日本，总体患病率是1.2/100000,女性为4.5/1000。美国一项大样本研究发现其患病率在2.3-6.5％之间，女性是男性2〜5倍。发病率0.01%到6% 临床表现：常表现为与膀胱相关的慢性盆腔疼痛、压迫感或不适，同时伴有至少一种下尿路症状，如尿频、尿急等，诊断时需排除其他病因明确的混淆性疾病。 发病机制：IC膀胱的显著病理表现包括慢性炎症和尿路上皮剥脱。IC慢性疼痛可能是由中枢神经系统（CNS）的致敏作用和感觉传入神经的激活引起的。膀胱上皮功能障碍、肥大细胞活化、神经源性炎症、自身免疫和隐匿性感染也可能引起膀胱疼痛。 膀胱功能障碍可能起源于慢性炎症，引起尿路上皮缺陷和更多的组织反应，进而导致中枢神经系统的炎症。 Jhang, J.-F.; Jiang, Y.-H.; Kuo, H.-C. Current Understanding of the Pathophysiology and Novel Treatments of Interstitial Cystitis/Bladder Pain Syndrome. Biomedicines 2022, 10, 2380. https:// doi.org/10.3390/biomedicines 10102380 71.幼年特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA） 流行病学：国际上主要发生在 5 岁以内，2 岁左右是一个高峰；该病无性别差异。国内住院病人的调研显示，发病高峰在 5 岁～7 岁，男性稍多于女性。国际上年发病率为 0.8/100 000～23/100 000，患病率为 3/100 000～401/100 000。 临床表现：临床表现各型差异大。婴幼儿全身症状主要表现为弛张热及皮疹等，较大儿童可出现多发性关节炎或仅少数关节受累。可伴有全身多系统受累，包括关节、皮肤、肌肉、肝脏、脾脏、淋巴结等。 发病机制：JIA的主要特征是关节炎症伴组织破坏。在滑膜关节内，滑膜细胞和免疫活性细胞的增殖失控而变厚，包括B细胞、T细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞和浆细胞等。滑膜增生和肥大导致关节内缺氧，增加促血管生成介质（VEGF、Ang-1等）的产生，滑膜内新血管的形成增加了血液供应，促炎细胞逐渐进入关节，形成一个病理滑膜，称为“pannus”。 Zaripova et al，Juvenile idiopathic arthritis: from aetiopathogenesis to therapeutic approaches， Pediatric Rheumatology (2021) 19:135 https://doi.org/10.1186/s12969-021-00629-8 72.多发性肌炎(polymyositis, PM) 流行病学：特发性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathies, IIMs)的一种。欧美国家PM是IIMs中最少得一种，但是日本是最多的一种。我国数据不详，但不是最多的一种。PM主要见于18岁以上的成人，儿童罕见，女性多于男性。 临床表现：最常受累的肌群为颈屈肌及四肢近端肌，表现为平卧位抬头费力、举臂及抬腿困难，远端肌无力相对少见。严重的可累及延髓肌群和呼吸肌，出现吞咽、构音障碍及呼吸困难。PM很少累及面肌，通常不累及眼外肌。约30%的患者有肌肉疼痛。尚可有疲乏、发热和体重下降等全身症状；有关节痛和(或)关节炎等关节表现；有间质性肺炎、胸膜炎等肺部表现；有心律失常、心肌炎等心脏表现；还可有消化道受累和肾脏受累等表现以及周围血管受累的雷诺现象等。 发病机制：可参考前文69特发性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathy，IIM)。 73. 免疫介导的坏死性肌病(immune-mediated necrotizing myopathy，IMNM) 流行病学：特发性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathies, IIMs)的一种独立亚型。因IMNM易被误诊为多发性肌炎，很难确定其在IIM患者中的比例。 临床表现：肌无力(92.3%)、肌酸激酶升高(92.3%)是IMNM的最常见临床表现,此外,33.7%的IMNM患者合并吞咽困难,46.5%的患者合并间质性肺病(interstitial lung diseases,ILD)。 发病机制：致病性自身抗体：抗信号识别颗粒(signal recognition particle，SRP)抗体；抗3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzyme A reductase，HMGCR)抗体。 74.白细胞破碎性血管炎(leukocytoclastic vasculitis，LCV) 流行病学：由于既往LCV的定义较为模糊，其发病率尚不完全清楚。报道发病率在2.7-38.6/百万人。男女发病比例大致相当，无季节差异。LCV随着年龄增长，发病率逐渐上升，65～74岁达到顶峰。 临床表现：可触及的皮肤紫癜或瘀点，主要分布于下肢、足部，也可见于上肢及手部，但罕见于躯干上半部，而卧床患者可能发生于背部及躯干一侧。 发病机制：LCV发病的确切机制并不清楚，可能与其他自身免疫性疾病类似，是由于机体遗传背景和环境共同决定的，即自身耐受的打破和外界抗原的刺激。许多学者认为免疫复合物在血管沉积为最初的触发因素（许多病例均发现了血管免疫球蛋白和补体沉积现象）。在抗原过多时，循环抗原抗体复合物最终沉积于血管壁，然后激活补体，产生趋化因子(C3a，C5a)趋化中性粒细胞及嗜碱性粒细胞至炎症部位。活化的中性粒细胞表达黏附分子和细胞因子，释放胶原酶和弹性蛋白酶，伴随氧自由基的增多，导致血管壁破坏。 75.口腔扁平苔藓（Oral Lichen planus, LP） 流行病学：好发于 30～60 岁女性，全球患病率约为 0.5～3% 临床表现：口腔扁平苔癣可发生在口腔黏膜的任何部位，所有口腔黏膜均可受累，颊黏膜是口腔扁平苔癣最好发的部位。损害多为双侧对称分布，表现为针尖大小的灰白色丘疹，组成角化条纹，又进一步交织形成网状、环状或斑块状等多种形态，其间可伴有充血、萎缩、糜烂或水疱等损害。病程较长的陈旧性损害可变成棕褐色或暗紫色色素沉着。 发病机制：LP炎症开始于一种抗原定向反应，最终导致效应T淋巴细胞的分化和激活。Th1和Th17淋巴细胞通过分泌关键的炎症细胞因子如IFN-γ和IL-17。同时，CD8+淋巴细胞（Tc1和Tc17）通过Fas-FasL和TNF-α-TNF-α受体相互作用介导表皮损伤，但主要是通过颗粒胞吐作用参与细胞毒性机制。细胞毒性分子如穿孔素、颗粒酶B和颗粒素的释放导致角质形成细胞凋亡，从而导致更广泛的皮肤和皮肤变化，并发展特定的LP病变。其他炎症细胞，如树突状细胞、巨噬细胞和NK细胞也会启动和维持炎症过程。 Viˇci´c, M.; Hlaˇca, N.; Kaštelan, M.; Brajac, I.; Sotošek, V.; Prpi´c Massari, L. Comprehensive Insight into Lichen Planus Immunopathogenesis. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 3038. https://doi.org/ 10.3390/ijms24033038 76.硬化性苔藓（lichen sclerosus，LS）/硬化萎缩性苔藓（lichen sclerosus et atrophicus） 流行病学：任何人都可能患硬化性苔藓，但绝经后妇女的风险更高。女性发病率在 1/70-1/1000 不等，恶变率可达 2/10 万，随年龄增长而升高，75 岁以上女性患者的恶变率可达 25/10 万。 临床表现：90% 以上的患者有外阴瘙痒，剩下的 10% 患者可能。女性肉眼可见瓷白色或象牙色丘疹、斑块及萎缩性斑片，最常见于大小阴唇、阴蒂、肛门周围等，形成典型的「哑铃」外观，有时在大腿内侧皮肤、口腔黏膜也可见皮损。 男性生殖器也可能出现，一般是龟头、尿道口、冠状沟、包皮内侧，偶尔侵及阴茎，表现为干燥闭塞性龟头炎，包皮、龟头干燥，皱缩。 发病机制：LS的发病机制尚不清楚，已有研究涉及到免疫和遗传靶点，例如血管的改变、氧化应激、炎症和弹性纤维的丢失等。 miR-155抑制FOXO3和CDKN1B，促进成纤维细胞生长和胶原合成，抑制Treg T细胞对CD4+细胞的抑制功能，通过Th1细胞因子谱触发自我耐受性丧失和促进炎症，此外也存在ECM1自身抗体，内皮细胞ECM1下调和胶原沉积的累积效应，导致硬化瘢痕形成和真皮血管收缩，并导致进一步的氧化应激。 Davis A Tran et al, Lichen Sclerosus: An autoimmunopathogenic and genomic enigma with emerging genetic and immune targets.Int J Biol Sci. 2019 Jun 2;15(7):1429-1439. doi: 10.7150/ijbs.34613. eCollection 2019.。 77.木质样结膜炎（Ligneous conjunctivitis） 流行病学：一种罕见的慢性膜性结膜炎，常发生于女性、婴儿期和儿童。 临床表现：结膜上的黄白色假膜病变。典型的患者表现为慢性流泪、不适。眼外黏膜也可出现假膜病变，如口腔和牙龈、鼻咽、气管、呼吸道、耳、阴道和子宫颈等。 发病机制：机制尚不清楚。纤维蛋白的异常沉积是主要的致病因素。 78.线状IgA大疱性皮病（linear IgA bullous dermatosis，LABD） 流行病学：好发于儿童及成年人，女性略多。既往该病在儿童患者中称为"儿童慢性大疱病"，好发年龄平均4.5岁；成人发病高峰则在60岁以上。 临床表现：典型临床表现为正常皮肤或红斑基础上呈腊肠样环形排列的水疱。 发病机制：IgA抗体在基底膜带呈线状沉积，少数患者出现IgM、IgG、和补体沉积。IgA的沉积诱导了中性粒细胞的趋化，这些中性粒白细胞导致了水疱形成。 79.莱姆病（Lyme disease） 流行病学：北美、 欧洲地区最常见的病媒传播性疾病， 广泛分布在美国、 奥地利、 斯洛文尼亚、 德国、 俄罗斯、 日 本和中国，多数病例呈地区性流行分布。我国东北、 西北地区是主要的自然疫源地。 临床表现：莱姆病临床表现多样，与蜱虫分布、地理环境的差异及人类活动密切相关。莱姆病的临床分期可分为三个阶段。第一期为早期局灶期， 是以蜱虫叮咬部位的游走性红斑为主，多在叮咬的一周内发病。第二期为播散期， 发生于暴露后数周至数月，可表现为多发性红斑、 螺旋体 巴细胞瘤、 神经系统莱姆病 、 心血管系统损害或者大 关节损害。第三期为晚期发散期， 表现为慢性萎缩性软骨炎、 莱姆病性关节炎和莱姆病性脑膜炎、 脑神经炎、 运动和感觉神经受损、 脊神经炎等神经系统症状。 发病机制：莱姆病是由伯氏疏螺旋体 （Borrelia） 引起的自然疫源性疾病，亚洲地区的蜱虫主要携带阿氏疏螺旋体和加里尼疏螺旋体。莱姆病伯氏螺旋体通过诱发炎症反应，在人类中导致临床体征和症状。 在接受治疗后，一些患者也可能会经历治疗后的莱姆病综合征（PTLDs），或慢性莱姆病，并持续出现流感样症状和认知障碍。PTLDs的被认为是免疫介导的。此外，一些患者可能发展为自身免疫性关节疾病，如类风湿性关节炎、银屑病关节炎和脊椎关节炎，以及其他自身免疫性疾病，包括狼疮、风湿性多肌痛、甲状腺疾病和自身免疫性神经病变。目前尚不清楚是莱姆病引发了这些自身免疫疾病。 Lyme borreliosis: from infection to autoimmunity，Clinical Microbiology and Infection，https://doi.org/10.1111/j.1469-0691.2004.00895.x 80.梅尼埃病（Meniere’s disease） 流行病学：文献报道的梅尼埃病发病及患病率差异较大，发病率(10～157)/10万，患病率(16～513)/10万。女性多于男性(约1.3∶1)，40～60岁高发。儿童梅尼埃病患者约占3%。部分梅尼埃病患者存在家族聚集倾向。文献报道双侧梅尼埃病所占比例为2%～78%。 临床表现：发作性眩晕多持续20 min至12 h，常伴有恶心、呕吐等自主神经功能紊乱和走路不稳等平衡功能障碍，无意识丧失，一般为波动性感音神经性听力下降，早期多以低中频为主，间歇期听力可恢复正常，发作期常伴有耳鸣和(或)耳闷胀感。 发病机制：内淋巴积水为主要病理学特征的特发性内耳病，其具体病因不明，自身免疫因素可能是其中之一。 Recent advances in understanding molecular bases of Meniere's disease.Fac Rev. 2023 May 11;12:11. doi: 10.12703/r/12-11. eCollection 202 81.显微镜下多血管炎（Microscopic polyangiitis，MPA） 流行病学：本病男性多见.男女比约2:1,多在50～60岁发病,国外发病率为(1～3)/10万人,我国的发病率尚不清楚。 临床表现：坏死性肾小球肾炎和肺毛细血管炎。 发病机制：一种抗中性粒细胞胞质抗体（Anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关血管炎（AAV），很少或无免疫复合物沉积。 82. 抗中性粒细胞细胞浆抗体（ANCA）相关血管炎（AAV） 经典的AAV包括肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangitis，GPA）、显微镜下多血管炎（microscopic polyangitis，MPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangitis，EGPA）。MPA见81，EGPA见28. 流行病学：年发病率10～30人/100万，如未经正规治疗，AAV患者2年内的病死率达93%，1年病死率约为80%，半年病死率约为60%，主要死因是肾衰竭或呼吸衰竭。 临床表现：临床表现常不典型，因肾衰竭或呼吸衰竭致死。GPA和MPA在发病机制、临床表现和治疗的相似度较高，与EGPA存在一定差别。 发病机制：炎症触发因素导致中性粒细胞上髓过氧化物酶（MPO）和蛋白酶3（PR3）的膜性表达增加。ANCAs与PR3和MPO的结合触发中性粒细胞激活，脱颗粒、中性粒细胞细胞外陷阱（NET）形成，从而进一步释放MPO和PR3，和促进ANCAs产生。脱颗粒和NETosis有助于内皮损伤和补体激活。 Andreas Kronbichler et al, Immunopathogenesis of ANCA-Associated Vasculitis, Int J Mol Sci . 2020 Oct 3;21(19):7319. doi: 10.3390/ijms21197319. 83.混合性结缔组织病（Mixed connective tissue disease，MCTD） 流行病学：可发生于任何年龄，30-50岁多发。多数患者为女性，男女之比为1:7。小样本调查提示混合性结缔组织病的发病率约10/10000. 临床表现：雷诺现象、双手肿胀、多关节痛或关节炎、肢端硬化、肌炎、食管运动功能障碍、肺动脉高压等特征的临床综合征。 发病机制：高滴度的斑点型抗核抗体(ANA)和抗u1RNP(nRNP)抗体. 自身抗原（如U1- RNA）可能被结构修饰，从而破坏了免疫耐受。B细胞和树突状细胞（DC）激活，会导致自身抗体的产生。抗原提呈细胞（APC），可以激活T细胞。活化的CD4+ T细胞提供生长和分化因子，帮助其他B细胞和T细胞；激活的CD8 T细胞释放颗粒酶和穿孔素，通过组织损伤释放额外的修饰自身抗原，进一步增强自身免疫反应。 Robert W. Hoffman; Marcos E. Maldonado (2008). Immune pathogenesis of Mixed Connective Tissue Disease: A short analytical review. , 128(1), 8–17. doi:10.1016/j.clim.2008.03.461  84.蚕蚀性角膜溃疡（Mooren’s ulcer，MU） 流行病学：约占眼科疾病的0.03%，常见于中、老年人，多为单侧性。 临床表现：角膜溃疡 发病机制：可能的因素有外伤、手术或感染，诱导并改变了角膜上皮及结膜的抗原性，产生自身抗体，导致补体激活、中性粒细胞浸润、胶原酶释放。 85.Mucha-Habermann病（Mucha-Habermann disease）急性痘疮样苔藓样糠疹（parapsoriasis lichen-oideset Varioliformis acuta） 流行病学：何年龄均可发病，但以青年较多。男性较多见。 临床表现：病痘疮样副牛皮癣表现为急性发病，初起为淡红色针头到豌豆大小、蜡样、圆形、有鳞屑的丘疹，不久丘疹中央出现水泡和出血性坏死。 发病机制：部分患者出现皮损中IgM和C3沉积，血清中免疫复合物升高，提示免疫复合物或超敏反应。 86.多灶性运动神经病（Multifocal Motor Neuropathy，MMN） 流行病学：国内外均缺乏MMN准确的患病率数据，有报道估算为（0.3~3）/10万 临床表现：隐袭起病，阶段性加重或逐渐进展，也可有长时间的稳定。早期上肢神经受累多见，表现为不对称性肢体远端为主的无力、萎缩，无客观感觉障碍。该病通常发展较慢，但随着病情的进展，最终可导致肌肉无力、萎缩而致残。 发病机制：免疫机制导致周围神经朗飞结处神经兴奋传导受阻，而引起周围神经功能和结构异常有关。 87.多发性硬化症（Multiple Sclerosis） 流行病学：好发于青壮年，女性更为多见，男女患病比例为1:1.5～1:2。发病率：0.235/10万人，儿童为0.055/10万人，成人为0.288/10万人。 临床表现：各个部位均可受累，临床表现多样。其常见症状包括视力下降、复视、肢体感觉障碍、肢体运动障碍、共济失调、膀胱或直肠功能障碍等。 发病机制：遗传、EBV感染、环境因素等触发的炎性脱髓鞘疾病，由自身免疫攻击髓鞘（即包裹在大脑和脊髓神经周围的脂肪绝缘体）所致。 Liu R, Du S, Zhao L, Jain S, Sahay K, Rizvanov A, Lezhnyova V, Khaibullin T, Martynova E, Khaiboullina S and Baranwal M (2022) Autoreactive lymphocytes in multiple sclerosis: Pathogenesis and treatment target. Front. Immunol. 13:996469. doi: 10.3389/fimmu.2022.996469 FDA批准的MS治疗药物 88.重症肌无力（myasthenia gravis，MG） 流行病学：全球患病率约为15~25/10万，发病率为0.4~1.0/10万。MG在各个年龄阶段均可发病，30岁和50岁左右呈现发病双峰，中国儿童及青少年MG（juvenile myasthenia gravis，JMG）构成第3个发病高峰。 临床表现：全身骨骼肌波动性无力与易疲劳，活动后加重，休息后好转。 发病机制：自身抗体介导的获得性神经-肌肉接头（neuromuscular junction，NMJ）传递障碍的自身免疫性疾病。乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor，AChR）抗体是最常见的致病性抗体，AChR抗体与突触后膜AChR结合后可激活补体，形成膜攻复合物，导致AChR破坏，NMJ传导障碍，不能产生足够的终板电位引发肌肉收缩。针对突触后膜其他组分，包括肌肉特异性受体酪氨酸激酶（muscle-specific receptor tyrosine kinase，MuSK）、低密度脂蛋白受体相关蛋白4（low-density lipoprotein receptor-related protein 4，LRP4）及兰尼碱受体（RyR）等抗体陆续被发现参与MG发病。 Fichtner ML, Jiang R, Bourke A, Nowak RJ and O’Connor KC (2020) Autoimmune Pathology in Myasthenia Gravis Disease Subtypes Is Governed by Divergent Mechanisms of Immunopathology. Front. Immunol. 11:776. doi: 10.3389/fimmu.2020.00776 89.嗜睡症（Narcolepsy） 流行病学：发病率约为万分之三到万分之十六，在每个年龄层均可能发生，尤其好发于十来岁的青少年，男性比例稍多于女性。 临床表现：白天睡眠过多，记忆衰退，思维能力下降。大多数嗜睡症患者都会经历猝倒症，这是一种肌肉张力的丧失。 发病机制：大多数嗜睡症患者出现下丘脑泌素神经元死亡。下丘脑泌素神经元的死亡是非常有选择性的，保留了下丘脑外侧的黑色素聚集激素（ melanin-concentrating hormone，MCH)释放神经元，可能与免疫系统攻击特定神经元相关。 一些研究发现嗜睡症伴猝倒症有季节性模式，可能是感染的诱因。 Citation: Chavda, V.; Chaurasia, B.; Umana, G.E.; Tomasi, S.O.; Lu, B.; Montemurro, N. Narcolepsy—A Neuropathological Obscure Sleep Disorder: A Narrative Review of Current Literature. Brain Sci. 2022, 12, 1473. https://doi.org/10.3390/ brainsci12111473 90.新生儿狼疮综合征(neonatal lupus syndromes，NLS) 流行病学：国内尚无新生儿狼疮发病率的报道，国外发病率约为1/12 500～1/20 000，由于本病病程较短，实际发病率可能更高。男女比例差异无统计学意义，约1∶2.3，病死率约5.6%，如出现心脏传导阻滞，则病死率高达20%。 临床表现：NLS可累及多个系统，患儿(新生儿/小婴儿)可出现皮肤、血液、肝、胆等器官或系统异常，如皮疹、血小板减少、肝功能异常等，以及暂时性皮肤红斑狼疮与暂时性先天性CHB。 发病机制：母体抗体介导的新生儿获得性自身免疫性疾病。母体抗干燥综合征A(SSA)/Ro与抗干燥综合征B(SSB)/La抗体，可介导新生儿发生暂时性皮肤狼疮和(或)暂时性/永久性先天性心脏传导阻滞(CHB)。 Neonatal Lupus: Pathogenesis and Clinical Approaches，Dubois' Lupus Erythematosus and Related Syndromes，Book • Ninth Edition • 2019，https://doi.org/10.1016/B978-0-323-47927-1.00039-6 91.银屑病（Psoriasis） 流行病学：2008年中国6省市银屑病流行病学调查结果为0.47%，欧美国家的患病率为2% ~ 4%，可发生于任何年龄，约2/3的患者在40岁以前发病。大部分患者冬重夏轻，部分患者无明显季节性。 临床表现：鳞屑性红斑或斑块，局限或广泛分布。银屑病可合并系统疾病，严重影响患者的生活质量。 发病机制：尚未完全阐明，遗传是银屑病发病的主要风险因素，IL-23、TNF-α和Th17/IL-17相关的免疫通路是银屑病发病的核心机制。 Man, A.-M.; Or ˘asan, M.S.; Hoteiuc, O.-A.; Ol ˘anescu-Vaida-Voevod, M.-C.; Mocan, T. Inflammation and Psoriasis: A Comprehensive Review. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 16095. https://doi.org/10.3390/ ijms242216095 92.银屑病关节炎（Psoriaticarthritis，PsA） 流行病学：PsA在我国的患病率为 0.01%~0.1%，7%~42%的银屑病可发生PsA，且随着银屑病病程的延长其患病率逐渐升高。 临床表现：PsA以关节及其周围软组织疼痛、肿胀、僵硬和活动受限为主要临床表现，部分患者可伴有骶髂关节炎和/或脊柱炎、附着点炎及指（趾）炎等症状。 发病机制：银屑病相关的慢性炎性骨骼肌肉疾病。 93.纯红细胞再生障碍（Pure red cell aplasia，PRCA） 分为先天性PRCA（Diamond-Blackfan贫血，DBA）和获得性PRCA。 流行病学：DBA出生后1年内发病，欧美国家发病率为5/百万～7/百万，日本为12/百万，男女发病率无差别。我国尚无发病率数据统计的报道。 临床表现：正细胞正色素贫血、网织红细胞减低和骨髓中红系前体细胞显著减低或缺如为特征的综合征。 发病机制： DBA由核糖体蛋白结构基因突变导致核糖体生物合成异常，为红细胞内源性生成缺陷所致。多在出生后1年内发病，约1/3合并先天畸形。 获得性PRCA主要是由于药物、病毒、抗体或免疫细胞等直接或间接攻击红系祖细胞、红细胞生成素（EPO）、EPO受体等，抑制红系增殖和分化成熟，最终导致发病。 94.坏疽性脓皮病（Pyoderma gangrenosum，PG） 流行病学：临床上较少见，主要发生在20~50岁人群中，女性患病率略高。美国发病率约为58例/百万人年，英国则为6例/百万人年，我国目前尚无确切统计数据。 临床表现：皮损可发生于全身各处，最好发于下肢（85.7%），表现为突然出现的疼痛性红斑、丘疹、结节或脓疱，并迅速进展为不断扩大的溃疡，伴有典型的紫红色边缘和坏死性基底，其溃疡创面愈合后常可形成筛网状萎缩性瘢痕。约50%的PG患者合并炎症性肠病（IBD）、自身免疫病、血液肿瘤等系统性疾病，其中男性PG患者更易合并恶性肿瘤且预后较差。 发病机制：与固有免疫系统失调、中性粒细胞功能障碍、遗传易感性和异常炎症有关。 Joachim Dissemond et al, Pyoderma Gangrenosum: Treatment Options, Drugs. 2023 Sep;83(14):1255-1267. doi: 10.1007/s40265-023-01931-3. Epub 2023 Aug 23. 95.雷诺现象（Raynaud’s phenomenon） 流行病学：本病少见，多发生于女性，尤其是神经过敏者，男女比例为1:10。发病年龄多在20～30岁之间。在寒冷季节发作较重。影响高达5%人群。 临床表现：阵发性四肢肢端(主要是手指)对称的间歇发白、紫绀和潮红为其临床特点，常为情绪激动或受寒冷所诱发。 发病机制：梗阻型有明显的掌、指动脉梗阻，多由免疫性疾病和动脉粥样硬化所伴随的慢性动脉炎所致。 Maciejewska, M.; Sikora, M.; Maciejewski, C.; Alda-Malicka, R.; Czuwara, J.; Rudnicka, L. Raynaud’s Phenomenon with Focus on Systemic Sclerosis. J. Clin. Med. 2022, 11, 2490. https://doi.org/10.3390/jcm11092490 痉挛型无明显掌、指动脉梗阻，在室温时指动脉正常，在临界温度时(18～20℃)才引起发作。痉挛型有异常的肾上腺能受体改变，血小板上α2-受体活性明显增加，致使血管对冷刺激的敏感性增高。 96.反应性关节炎（Reactive Arthritis, ReA） 流行病学：多发生于18～40岁青年男性，无地域差异，可发生于世界各地。 临床表现：特定部位(如肠道和泌尿生殖道)感染之后而出现的关节炎，曾被称为Reiter综合征(具有典型尿道炎、结膜炎和关节炎三联征者)。 感染的全身症状，可持续持续10～40天，肠道和泌尿生殖道感染的症状，关节炎症状（尿道或肠道感染后1～6周发病，多为单一或少关节炎，非对称性分布，呈现伴关节周围炎的腊肠样指，一般持续1～3个月，个别病例可长达半年以上。主要累及膝及踝等下肢大关节。肩、腕、肘、髋关节及手和足的小关节也可累及。） 发病机制：与感染、遗传标记(HLA-B27)和免疫失调有关。 97.复杂区域疼痛综合征 (Complex regional pain syndrome ，CRPS) 旧称：反射性交感神经营养不良综合征 流行病学：总体患病率1.2%，女性多见。 临床表现:可出现多种临床表现，如痛觉过敏、异位疼痛（受累肢体的未损伤区域到对侧肢体和身体其他部位自发和诱发出现弥漫性疼痛）、肿胀、皮肤变色、自主神经变化（肤温不对称、循环不良、异常出汗）、运动障碍（震颤和局灶性肌张力障碍）以及情绪和认知的变化。 发病机制: CRPS 发病机制仍在探索中，目前认为其发生发展与中枢和外周神经系统功能障碍、免疫功能、遗传及心理因素等相关 徐妍，许继军，潘寅兵.复杂区域疼痛综合征的研究进展, 南京医科大学学报 J Nanjing Med Univ，2023，43（07）：1017⁃1021 98.不宁腿综合症（Restless legs syndrome，RLS） 又称不安腿综合征，Willis-Ekbom病（Willis-Ekbom disease， WED） 流行病学：可发生于任何年龄阶段，发病率随年龄增长而升高，女性患病率约为男性2倍，不同国家和地区成人RLS患病率不同，欧美发达国家较为常见，患病率为5%~10%，亚洲人群的患病率较低，为0.1%~3.0%，上海市卢湾区五里桥街道进行的流行病学研究，表明>50岁人群中的RLS患病率为0.69%；另一项为上海市金山区山阳镇两社区内进行的流行病学调查，结果显示成年人RLS人群患病率为1.4%，且女性患病率约为男性患病率的2倍。另一项在青岛市王台镇进行的以社区为基础的研究表明，>18岁人群的RLS患病率为7.2%。 临床表现：强烈、迫切想要移动肢体的冲动/欲望，夜间睡眠或安静时出现或加重，患者对肢体深处不适感描述各异，如蚁爬感、蠕动感、灼烧感、触电感、憋胀感、酸困感、牵拉感、紧箍感、撕裂感、甚至疼痛。这种不适感尤以小腿显著，也可累及大腿及身体其他部位，如上肢、头部、腹部，且通常呈对称性 发病机制：不宁腿综合征的发病机制尚不完全清楚。在特发性不宁腿综合征中，多巴胺能系统和大脑特定区域的铁存储功能障碍减少。可能存在常染色体显性遗传。钙/磷酸盐失衡、贫血、功能性缺铁和亚临床周围神经异常可能与尿毒症不宁腿综合征的病理生理学有关。维生素D缺乏和钙代谢、子痫前期、强烈的家族史、低血清铁、铁蛋白水平和高雌激素水平也可能在妊娠中起作用。不宁腿综合征在妊娠期间非常常见，特别是在妊娠晚期。 不宁腿综合征是多种自身免疫性疾病的症状，包括类风湿性关节炎、干燥综合征、克罗恩病和炎症性肠病。然而，由于RLS是一种相对常见的疾病，因此与自身免疫性疾病的相关性可能并不表明存在因果关系。 99.结节性多动脉炎（Polyarteritis nodosa，PAN） 流行病学：欧洲国家PAN每年的发病率为 0~1.6/1 000万，美国发病率为9/100万，国内尚无大型流行病学资料。男∶女为2∶1，发病年龄为（37.6±1.6）岁。 临床表现：微动脉瘤、血栓形成、动脉瘤破裂出血及器官梗死。全身各组织器官均可受累，以皮肤、关节、外周神经最常见。 发病机制：目前尚未阐明，可能与感染、环境、药物及注射血清等相关。随着乙型病毒性肝炎疫苗的开发，与 乙型肝炎病毒（HBV）相关的 PAN 的发病率明显下降。感染等因素激活免疫细胞，攻击动脉血管，导致相关炎症。 100. 类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis，RA） 流行病学：我国RA的患病率为0.42%，患者总数约500万，男女比约为1∶4。 临床表现：滑膜炎，并逐渐出现关节软骨和骨破坏，最终导致关节畸形和功能丧失，可并发肺部疾病、心血管疾病、恶性肿瘤、骨折及抑郁症等。 发病机制：遗传易感性和环境因素可能导致自我耐受破坏，导致系统性自身免疫（即可检测到的自身抗体，如AMPA或RF）反应，引起的软骨和骨骼的破坏。 Update on the Pathomechanism, Diagnosis,and Treatment Options for Rheumatoid Arthritis，Cells 2020, 9, 880; doi:10.3390/cells9040880 免责声明：本文信息来源于网络，本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 END 深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，7月相约苏州，联系电话18116036798上下滑动查看议程 戳“阅读原文”立即报名多肽药物论坛吧!

深度聚焦类器官应用与3D细胞培养论坛，OTC2024论坛合作详询：王晨 180 1628 8769，点击↑图片领取免费票。上下滑动查看议程： 2024年5月27日，首篇类器官药敏检测英文专家共识《Building consensus on the application of organoid-based drug sensitivity testing in cancer precision medicine and drug development（类器官药物敏感性检测在精准医学和药物研发中的应用专家共识）》正式发表于《Theranostics》杂志（中科院Q1，IF：12.4），填补了类器官药敏检测领域缺乏英文专家共识的空白，开创了中国学者在全球类器官研究中发声、领跑的先河。上海万何圆生物科技有限公司全程参与本专家共识的制定。 上海万何圆生物科技有限公司旗下微信公众号【万象类器官】，获得《Theranostics》杂志独家官方授权，公布此专家共识的中文翻译全文。 类器官药物敏感性检测在精准医学和药物研发中的应用专家共识 摘要 患者来源类器官（Patient-derived organoids, PDOs），已成为临床和转化研究中一个非常有价值的模型。临床结果与使用PDOs预测化疗和/或放疗疗效之间存在着很强的相关性。为了规范基于PDOs的药物敏感性检测（Drug sensitivity testing, DST）在肿瘤精准医疗领域的阐述，并加强科学交流，我们重新审视了该概念，对其进行阐明和界定，提出该专家共识，旨在预测患者的临床响应。同时，我们还指出了利用PDOs进行临床药效预测时所面临的几个主要挑战。 引言 《Nature Methods》将类器官（Organoids）列为2017年度十大技术之一。PDOs已成为一种极具吸引力的研究模型，适用于各种癌症类型，包括结肠癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、神经内分泌肿瘤、胶质母细胞瘤、肺癌和儿童肾癌等。这些PDOs可用于转化研究、新药研发和个性化诊疗的预测。根据从器官芯片模型中获得的临床前疗效结果，美国食品药品监督管理局（FDA）首次于2022年7月批准Sutimlimab开展临床试验，无需体内支持数据；这是PDOs应用于药物研发的一个重要里程碑事件。 根据中国国家癌症中心最新报告，2022年中国新发癌症病例估计达到482万例（2020年为457万例）。值得注意的是，2022年中国大约有257万人死于癌症。随着癌症发病率和死亡率的不断攀升，开发精准的肿瘤检测和治疗临床前模型势在必行。本文主要关注实体瘤来源的PDOs。到目前为止，培养血液恶性肿瘤类器官的技术仍不成熟，仅有少数文献报道。 本文概述了PDOs在肿瘤精准医疗和药物研发领域的8点共识。 01 肿瘤类器官在癌症研究和个性化医疗中的应用越来越广泛。它们是具有三维（3D）结构的体外培养模型，由具有干细胞特征的细胞自我分化而成。肿瘤类器官通常可以长期扩增，再现原始肿瘤组织复杂的细胞异质性和空间结构。它们还能模拟起源组织的功能和生物学行为，同时保留病理组织学特征和一些遗传特征（包括驱动基因的突变与扩增）。PDOs是器官或组织的“微型简化版本”，可以在实验室环境中生长，是肿瘤研究和药物发现的重要平台级模型。 主要相关原因如下（图1）： 1) 构建再现原发肿瘤的体外精确模型。PDOs是通过采集不同来源的肿瘤样本培养而成，包括原发性肿瘤、循环肿瘤细胞和转移病灶等。在机械和/或酶消化的作用下对组织进行预处理，肿瘤细胞最终在基质中生长成为三维肿瘤PDOs。这些PDOs内有多种异质细胞，每种细胞在复杂的癌症发生和发展过程中都扮演着独特的角色。 2) 使用肿瘤样本构建活体PDOs生物样本库。PDOs可长期扩增、冷冻保藏和复苏。在PDOs活跃增殖阶段对其进行冷冻保藏可提高其复苏效率。PDOs被置于含有冷冻溶液的冷冻管中，在冰上放置30分钟，然后在-80°C下逐渐冷冻保存过夜，接下来转移到液氮中长期储存。对于PDOs复苏，可以于37°C下快速将其解冻，再将其置于培养皿中进行进一步操作。冷冻/解冻单细胞悬液或大型且分化的类器官时如果操作不当，可能会导致复苏不良、形态变化或对药物筛选结果产生潜在影响。因此，应遵循与细胞系类似的冷冻/解冻原则，且PDOs应在复苏后的1-2周内恢复其扩增能力。 3) 体外肿瘤建模允许对营养物质可用性、氧气供应和药物处理等变量进行操作，以研究它们对肿瘤细胞行为的影响。这些PDOs模型复制了体内肿瘤的结构和微环境，为研究肿瘤生长、侵袭和治疗响应等提供了一个标准化的现实平台。 4) 预测各种肿瘤类型患者的临床响应，包括结直肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、胃肠道肿瘤和胰腺癌等。PDOs可进行前瞻性治疗评估，从而推进肿瘤精准医疗。研究人员通过培养PDOs来筛选潜在最有效的治疗方案。这种个性化方法通过优化治疗方案和减少不必要的副作用，为改善患者预后提供了可能。 5) 开发基因修饰的肿瘤PDOs模型，并确定肿瘤基因突变的发展机制。通过对肿瘤驱动基因进行CRISPR/Cas9基因编辑，PDOs可用于肿瘤生物学研究、耐药机制探索和癌症治疗新方法的开发。 图1. 类器官模型的应用。PDOs再现了来源组织的生物特征和功能，提供了一个真实、有效的技术平台，在构建疾病模型、建设生物样本活库、基因治疗、药物发现和精准医疗等多个研究领域都有潜在的应用前景。 02 PDOs在药物研发中的作用 在临床前研究中，PDOs是深入了解疾病（包括癌症和各种器官特异性疾病）与探索新治疗方案的有效替代选择（图2）。通过再现来源组织的复杂细胞组成和功能，PDOs为研究疾病机制、阐明分子通路和探索治疗干预措施等提供了一个卓越的平台。随着不同组织来源的PDOs被培养出来，它们可用于多组学和基因编辑研究，在临床前药物研发，尤其是靶点发现方面发挥着越来越关键的作用（图2）。 PDOs在药物研发中的作用： 1) 新型药理靶点的鉴定和验证。肿瘤细胞系是发现新治疗靶点的经典体外模型。然而，二维的细胞系无法模拟体内肿瘤的基本三维细胞组成和异质性，导致新药研发成功率低于1%。而类器官保留了原始组织中存在的特异性基因组改变、分子特征与异质性，使其对研究疾病进展和确定潜在的治疗靶点具有宝贵价值。多组学研究，包括基因组学、蛋白质组学和代谢组学等，进一步提高了应用PDOs发现新型治疗靶点的可靠性。PDOs可以使用CRISPR/Cas9、RNAi或基因过表达等技术进行处理，以验证治疗靶点。此外，涉及PDOs和间充质/免疫细胞的共培养系统为研究除肿瘤细胞以外的治疗靶点提供了巨大的机遇。正常组织来源的类器官在新型药理学发现中也发挥着重要作用。例如，人类诱导性多能干细胞衍生的运动神经元（hiPSC-MN）为运动神经元疾病（如脊髓性肌萎缩症和脊髓/延髓性肌萎缩症）的神经生物学机制提供了新的研究视角。这些hiPSC来源的三维类器官有助于疾病发病机制的探索以及治疗方法的发现和验证（Johns AE, Maragakis NJ. Stem Cells. 2022）。此外，在肺上皮修复研究中，暴露于香烟烟雾提取物的PDOs表现出肺上皮祖细胞受损，且可在前列腺素E2和前列环素处理后恢复（Wu X, et al. Sci Adv. 2022）。在肿瘤药物发现过程中，正常PDOs通常可用于进行疗法副作用的监测。 2) 药物筛选。肿瘤PDOs保留了患者的潜在治疗靶点，并保留了恶性肿瘤的遗传和表型变异性。它们可用于评价特定药物或药物组合的疗效。共培养系统还可纳入非肿瘤细胞类型，如基质细胞和免疫细胞等，从而对其它的治疗手段进行评价。 3) 伴随诊断生物标志物。可以通过预测靶向药物的治疗效果，比较治疗响应者和非响应者之间多组学特征的变化来识别生物标志物。PDOs是鉴别潜在诊断生物标志物的重要平台，随后可通过分析临床样本对其进行验证。例如，细胞外囊泡蛋白和PTP4A已分别被确定为胰腺导管腺癌和黏液表皮样癌的诊断生物标志物（Huang L, et al. JCI Insight. 2020；Wang B, Gan J, Liu Z, et al. J Exp Clin Cancer Res. 2022）。 4) 扩展药物适应症。除了正在开发的药物外，还可以利用全面、多样的肿瘤PDOs生物样本活库来测试仍在临床试验中的药物，以扩展其治疗适应症。结合高通量药物筛选的肿瘤PDOs生物样本活库可以揭示对超适应症药物的敏感性。例如，人类胃癌PDOs生物样本库就显示出对Napabucasin、Abemaciclib与VE-822的敏感性（Yan HHN, et al. Cell Stem Cell. 2018）。 5) 检测药物的作用机制（MOA）与耐药机制（MOR）。作为比细胞系具有更高治疗相关性的体外模型，肿瘤PDOs可以成为分析治疗药物MOA和MOR的有价值工具。药物耐药性在癌症治疗中是不可避免的，PDOs可以用来全面、高效地研究耐药机制。原发性耐药肿瘤PDOs、敏感肿瘤PDOs及驯化的耐药肿瘤PDOs都是研究MOR的高质量资源。例如，有研究在胰腺导管腺癌中进行了基于多组PDOs的药物响应分析，利用曲线下面积（AUC）来识别与MOA相关的药物敏感性预测因子（Armstrong A, et al. Biomedicines. 2021）。对七种上皮性卵巢癌PDOs的研究准确反映了患者对铂类化疗的临床响应（Tao M, et al. Pharmacol Res. 2022）。同样，从结直肠癌腹膜转移灶中获取的PDOs预测了对细胞减灭术后热灌注腹腔化疗的临床响应（Ubink I, et al. Br J Surg. 2019）。此外，卵巢癌PDOs证明其适用于个性化用药背景下的耐药性检测与筛查（Nanki Y, et al. Sci Rep. 2020）。胰腺癌PDOs的分子和治疗图谱显示了预测耐药性的准确性，进一步推动了个性化医疗的发展（Tiriac H, et al. Cancer Discov. 2018）。 6) 体内药代动力学和药效学研究。PDOs模型已被用于药代动力学/药效学（PK/PD）测试，以评估药物的疗效和安全性。它还与高通量技术相结合，用于高效的化合物筛选。例如，Han等人利用人源化多能干细胞（hPSCs）构建了肺和结肠PDOs模型，并对FDA批准的药物进行了高通量筛选。结果发现，三种小分子药物是SARS-CoV-2进入细胞的强效抑制剂，表明它们有可能成为COVID-19治疗的候选药物（Han Y, et al. Nature. 2021）。患者来源肿瘤异种移植物类器官模型（PDXO）可由患者来源肿瘤异种移植物（PDX）和PDO异种移植物模型（PDOX）获得，这些模型对于评价先导化合物和其它临床候选药物的疗效非常重要。通过这些模型，可以验证候选化合物是否有最具前景的药理结果，有助于分析其药代动力学、最佳剂量和给药方案。与PDX相比，PDOs培养的成功率更高，显著增加了为相同的原始肿瘤材料构建体外和体内配对模型的可能性。 7) 基于类器官的放疗响应预测。类器官模型为了解肿瘤对放疗的敏感性提供了新的视角。例如，Martin等人研究了结直肠和肠道PDOs对辐射的响应（Martin ML, Adileh M, et al. Cancer Res. 2020）。研究人员评估了SIRT1抑制剂对体外辐射后PDOs存活率和大小变化的缓解作用（Fu G, et al. Cancer Lett. 2021）。这些利用功能性PDOs模型进行的研究可为应对放疗引起损伤的医疗策略提供参考信息。PDOs在临床前研究中的作用是变革性的（图2）。这些工程化的3D模型忠实地模拟了患者组织的特征，从而可以作为研究疾病机制、检测新疗法疗效和推进个性化医疗方法的有力替代选择。PDOs是医学研究中前景广阔的前沿领域，为探索更好的治疗方法、改善患者预后以及最终实现抗击疾病的美好未来带来了希望。 专家共识1：PDOs在临床前研究中具有广泛的应用前景，可用于发现和验证新型治疗靶点、药效学评估、伴随诊断标志物的检测、药理学适应症的扩展、药物作用和耐药机制的探索以及模拟体内药代动力学的分析等。 图2. 用于精准医疗的肿瘤PDOs模型（左）和药物发现的机遇（右）。肿瘤PDOs模拟来源组织的生物学特征，提供匹配的个性化治疗策略。目前报道的肿瘤PDOs模型包括但不限于食管癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、肾癌、结直肠癌和肝癌等（左图）。同时，肿瘤PDOs是药物开发的有效临床前模型，可用于发现新的药物靶点、测试药物剂量、探索伴随诊断生物标志物、对现有药物进行再利用，以及构建PDOX模型等（右图）。 03 用于临床前研究的肿瘤PDOs模型 肿瘤PDOs模型在复制肿瘤微环境方面有很大潜力。解析肿瘤细胞间相互作用、以及肿瘤细胞与周围的细胞外基质（ECM）相互作用，有助于研究影响肿瘤行为、免疫反应和耐药性的关键表型与机制。这种生理相关性提供了对肿瘤生物学的更全面理解，使探索新的治疗靶点和治疗方法成为可能。肿瘤PDOs可以填补许多疾病缺乏临床前模型的空白（图2）： 肿瘤PDOs模型： 1）来自罕见癌症类型的肿瘤PDOs。许多发病率极低的恶性肿瘤，如胶质瘤、骨肿瘤、肉瘤、儿童肿瘤等，都缺乏可靠的临床前研究模型。肿瘤PDOs是填补这一关键研究空白的突破性解决方案。 2）可保留肿瘤细胞系中缺失的新治疗靶点的肿瘤PDOs。现有的肿瘤细胞系不足以概括肿瘤复杂的空间结构和微环境，在研究新的治疗靶点上存在一定的不足。PDOs可以通过识别这些靶点来促进药物开发。例如，Driehuis等人报道，来自头颈部肿瘤患者的PDOs能够重现EGFR表达水平，验证了其优于细胞系的相关性（Driehuis E, et al. J Clin Med. 2019）。神经内分泌肿瘤（NEN）临床前模型的缺乏带来了挑战。Dayton等人构建了来自NEN患者的PDOs，在体外保留了基因表达模式、肿瘤异质性和进化过程（Dayton TL, et al. Cancer Cell. 2023）。此外，血管化PDOs为检测针对VEGF/VEGFR的抗血管生成药物提供了一个广受赞誉的技术平台。免疫疗法方面，肿瘤PDOs与免疫细胞的共培养保留了对于免疫相关疗法（如免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1、免疫细胞疗法（TILs, CAR-T）、模式识别受体（PRRs）等）至关重要的肿瘤相关抗原。 3）具有耐药性的肿瘤PDOs。抗肿瘤治疗药物最终往往会产生耐药性，导致治疗失败。耐药性肿瘤PDOs可促进对MOR的研究。正常类器官在针对肿瘤和非肿瘤疾病的药物开发中都至关重要。它们在预测不良反应、研究药物代谢和毒理学评价方面贡献巨大。例如，模拟正常肝细胞组成和功能的肝脏PDOs为体内生化过程提供了一个生理相关的环境，使它们在药物验证和毒性评价方面具有重要价值（Yang S, et al. Cell Rep Methods. 2023；Shinozawa T, et al. Gastroenterology. 2021；Brooks A, et al. Pharmacol Res. 2021）。 专家共识2：药物的临床前研究很大程度上取决于高效的仿真模型。PDOs非常适合研究罕见恶性肿瘤、尚无现有模型的肿瘤以及耐药性肿瘤。 04 肿瘤治疗临床实践中的PDOs 靶向治疗和免疫治疗的临床疗效往往不尽如人意。用于鉴定基因改变的二代测序技术在指导患者接受大多数治疗方面价值有限。基于每位患者独特药效动力学表型的精准医疗仍未得到精确定义。在临床试验中，包括转移性胃肠肿瘤和结直肠癌等在内的许多肿瘤PDOs表现出的药物敏感性与患者临床响应相似（表1）。通过使PDOs接受不同的药物治疗方案处理，研究人员可以在启动临床试验前预测患者响应和潜在的副作用。这种使用PDOs进行的临床前筛选优化了药物开发过程，增加了在后续临床阶段取得成功的可能性，同时最大限度地降低了与传统方法相关的风险和成本。 表1. 在临床试验中应用PDOs-DST获益的结果 PDOs促进了精准医疗在临床试验中的探索。通过构建针对特定患者的类器官模型，研究人员可以评估这些类器官对不同治疗方案的响应，从而确定针对不同患者的最有效治疗方案。在临床试验中应用PDOs模型必须经过专业规划和实施。截至2023年9月3日，在ClinicalTrial.Gov上已注册了159个与癌症研究相关的PDOs项目，包括肺癌、乳腺癌、胰腺癌、头颈癌、肝癌、卵巢癌、肾癌、前列腺癌等（表1）。这些临床试验的第一种类型是基于PDOs-DST的非干预性的回顾性分析或同期观察性（Co-clinical）研究（62/149）。第二种类型（82/149）是前瞻性干预性研究，为基于PDOs-DST的个性化治疗提供了更可靠的数据。 关键应用场景： 1）新辅助治疗：对于局部晚期癌症患者，进行前瞻性和干预性临床研究，筛选肿瘤治疗选择方案并预测新辅助治疗的潜在受益者。 2）挽救治疗：对于复发风险高或已经历复发的患者，进行前瞻性和干预性临床研究，旨在识别潜在的治疗受益者。 3）姑息治疗：对无手术指征的恶性肿瘤复发、转移以及一线或二线治疗失败的患者进行前瞻性和干预性临床研究，以评估精准治疗的潜在受益者。 专家共识3：临床试验表明，基于PDOs-DST的结果与患者的实际临床结果密切相关。将PDOs-DST纳入临床研究可能成为临床治疗响应的预测手段。 图3. PDOs模型用于DST的流程。可归纳为三个步骤：1) 样本采集：包括原发/转移性肿瘤、活检、液体样本以及患者来源的异种移植（PDX）样本等；2) 药物检测：包括样本运输、PDOs培养、药物筛选和数据分析；3) 临床治疗：为患者提供化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗和联合治疗等治疗方案建议。 05 临床实验室自建项目（LDT）探索PDOs-DST的时机到了吗？ LDT模式是一类尚未获得产品注册并在实验室中开发、验证和应用的体外诊断项目。加速LDT项目的开发以支持精准医疗的发展是一个大趋势。在执业医师的监督下，通过认证的医疗机构可以生产符合其单位临床需求的体外诊断试剂。在LDT中探索使用PDOs-DST是一个正在进行研究和开发的前沿领域。PDOs-DST包括利用PDOs针对各种药物或治疗方案进行检测，以评价其响应和敏感性。 用于DST的PDOs模型已在体外对多种实体瘤类型进行了测试，包括乳腺癌、膀胱癌、胃癌和直肠癌等。这些模型证实了实验室数据与临床结果之间的一致性，为研究肿瘤敏感性和耐药性机制提供了一种实用的方法。尽管需要进一步的研究来确定PDOs-DST是否确实改善了患者的无病生存和总生存情况，但为了患者的利益，鼓励将业界提供的PDOs-DST平台纳入医院的LDT计划。通过将PDOs-DST纳入临床LDT，医疗健康服务提供者可以根据患者肿瘤的独特特征定制治疗决策，从而最终改善治疗效果（图3）。在将PDOs-DST纳入临床LDT时，以下几点值得考虑。 在将PDOs-DST纳入临床LDT时，以下几点值得考虑： 1) 在临床LDT中实施PDOs-DST需要严格的验证、标准化和监管审批，以确保其准确性、可重复性和临床实用性。 2) 涉及到在各种监管框架中找到合适的空间与方向，并满足严格的标准，以确保患者的安全性和检测结果的可靠性。 3) 必须指出的是，LDT领域在不断发展，在临床LDT中探索PDOs-DST的决策将取决于多种因素，包括科学证据、监管方面的考虑以及医疗界的需求和优先事项等。 4) 对于PDOs-DST及其纳入临床LDT的最新状态和潜在未来发展的最准确与最新的信息，建议调研科学文献、咨询监管机构以及该领域的专业医疗专家。 在PDOs-DST临床探索取得进展的推动下，从实验室开发向商业化的过渡迫在眉睫： 1) 实验室开发：LDT是在个体实验室内开发和实施的、以解决现有测试未满足的特定需求为目标的项目。截至2023年5月，美国医疗保险与医疗补助服务中心（Centers for Medicare & Medicaid Services）报告称，美国有超过277251家CLIA注册实验室，其中只有不到6%的大型综合实验室有能力开展LDT。 2) 监管和质量控制：对LDT质量和一致性的担忧，使得美国FDA等监管机构考虑加强监管。2023年10月，FDA提议终止对LDT的执法自由裁量权，旨在实施更严格的监管。 3) 向商业化的过渡：从LDT向商业化检测的转变包括： A. 验证与确认：这些过程在商业化之前进行，确保在不同人群中和不同条件下检测的准确性与可重复性。 B. 监管批准：商业化检测需要经过监管部门的严格审查，包括评估分析表现和临床表现，以及是否符合安全性与有效性标准。 C. 扩大生产规模：经监管部门批准后，制造商扩大生产规模，优化流程和质量控制，以满足市场需求。 D. 分销和营销：商业化检测通过各种渠道分销，并制定有针对性的营销策略，以提高其效益并扩大市场覆盖范围。 专家共识4：PDOs-DST在一定程度上已进入临床服务；鼓励通过认证的机构完善其LDT方案。 06 哪些患者将从PDOs-DST中获益？ 在癌症治疗的临床实践中，分子标志物的鉴定和合理应用至关重要。然而，只有7%-11%不等的患者可以通过基因二代测序从精准医疗中获益。Vlachogiannis等人于2018年报道，PDOs-DST在晚期胃肠肿瘤中的阴性预测值和阳性预测值分别达到100%与88%，为PDO的临床应用铺平了道路（Vlachogiannis G, et al. Science. 2018）。 PDOs-DST可为患者对特定药物或治疗方案的响应提供有价值的预测信息，从而指导治疗决策，改善患者预后。据报道，胰腺癌PDOs-DST可以预测吉西他滨的疗效和有效程度（Seppälä TT, et al. Clin Cancer Res. 2022）。Yao等人构建了18个直肠癌PDOs进行DST，准确度、敏感度和特异度分别达到84.43%、78.01%与91.97%（Yao Y, et al. Cell Stem Cell. 2020）。Wang等人评价了结直肠癌PDOs对治疗药物处理的响应，DST结果显示敏感度为63.33%，特异性为94.12%，准确度为79.69%，阳性预测率为90.48%（Wang T, et al. Dis Colon Rectum. 2021）。以下是PDOs-DST可能取得获益的一些临床场景： 临床场景： 1）实体瘤患者。目前的PDOs培养技术主要针对上皮细胞，适用于大多数起源于上皮的实体瘤（如结直肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌和胰腺癌等）。而与实体瘤不同，血液肿瘤起源于骨髓，影响白细胞的生长，肿瘤细胞存在于快速流动的血液中，分散到全身。 2）接受新辅助化疗的患者。新辅助化疗是指在局部治疗（如手术或放疗）前给予的全身化疗。可以缩小肿瘤体积、最大限度地消除微转移灶、降低疾病等级，从而便于后续治疗。在进行新辅助化疗之前，通过穿刺获得的活检样本会进行PDOs培养和DST检测，辅助选择“最有效”的治疗方案。 3) 考虑靶向治疗的患者。PDOs-DST可以帮助预测具有特定基因突变或基因改变的患者对靶向治疗的响应。这些信息可以指导治疗决策，避免不必要地接触无效药物。 4）罕见或难治的肿瘤患者。PDOs-DST可以帮助识别潜在的靶向治疗或新型药物组合，这些治疗方案或组合方案可能对罕见或难治的癌症类型更有效。这些类型的癌症可能治疗方案有限，或者对标准疗法的响应率不理想。 5）初治治疗失败的患者。如果一线治疗无效，患者可能从原发或复发肿瘤活检组织培养出的PDOs-DST中获益，具体取决于使用的各种治疗药物组合。这些评估可以帮助改善接受二线治疗或非传统治疗的患者的预后。 6）复发或转移性疾病患者。PDOs-DST对于复发或转移性疾病患者可能很有用处，因为在这些情况下，治疗决策变得更加复杂。通过检测来自转移部位的PDOs的药物敏感性，临床医生可以深入了解最佳治疗方案，并有可能找出针对特定转移病灶的有效疗法。 7）对放疗有抵抗的患者。放疗是鼻咽癌、宫颈癌和皮肤癌的初始治疗选择。当出现放疗抵抗时，PDOs模型为患者提供了一种潜在的延长生命的药物治疗选择。通过预测原发性肿瘤的敏感性，PDOs模型还能提高接受选择性术前放疗患者的放疗成功率。 8）晚期癌症患者。晚期或转移性患者没有手术指征，化疗和细胞疗法作为此时的标准治疗选择。在治疗前进行活检与PDOs-DST，可以允许选择靶向疗法。如果治疗后出现耐药性，可对耐药后的PDOs进行DST检测。 9）治疗方案有限的患者。由于先前治疗失败、耐药性或特定肿瘤特征等因素而导致治疗选择有限的患者，PDOs-DST极具价值。通过评价PDOs的药物敏感性，临床医生可以确定替代治疗策略，并可能将现有的药物重新用于个性化治疗方法。 PDOs-DST的临床实用性和适用性仍在研究和完善中。对特定患者使用PDOs-DST的决策取决于多种因素，包括疾病类型、治疗史、检测资源和临床判断等。 专家共识5：PDOs-DST与二代测序都属于精准医疗领域的技术。不过，PDOs-DST的应用场景向前推进了一步，如新辅助化疗和/或姑息化疗、一线治疗无效、晚期与罕见癌症、转移性肿瘤等，可贯穿癌症治疗的全过程。 07 哪些类型的样本可用于PDOs培养？ PDOs可根据具体的研究或临床目标使用不同类型的样本培养构建。不同样本类型对PDOs培养的适用性可能因相关器官、可及性和组织完整性的保存等因素而异。采集高质量样本对于PDOs的成功构建至关重要。在避免使用坏死、受损或纤维化组织的同时，采集更多的肿瘤细胞，成功率会更高。各种来源组织的取样要求如下： 取样要求： 1) 手术切除的新鲜样本。手术后应立即采集包括原发肿瘤和转移瘤在内的样本进行PDOs构建（应保存2-3个花生颗粒大小的碎片，建议大于50 mg）。这类样本的PDOs培养成功率最高，药物敏感性检测结果最可靠。这对于研究器官特异性疾病或探索特定组织对药物或治疗的响应尤为重要。 2) 经皮或内镜活检的样本。通过微创手术获得的肿瘤活检组织常用于PDOs培养，可使用原发灶和转移灶肿瘤的1-2条穿刺样本，或在胃肠道内镜下夹取1-2个组织块。这些样本的挑战在于确定穿刺组织是否足够进行PDOs构建和DST，这对于评价药物的整体疗效至关重要。穿刺样本的长度应达到1 cm，并准备2-3条。对于内镜活检，通常在内镜引导下夹取1-2个组织块进行进一步评估。 3) 液体活检来源的样本。血液（> 5 ml）、尿液（> 5 ml）、胸水（> 2 ml）、腹水（> 2 ml）、心包积液和其它液体活检对于临床诊断和转化研究至关重要。这些液体标本已被有效地应用于PDOs模型构建。基于体液的PDOs模型可深入探索癌细胞在全身系统环境中的行为，有助于监测疾病进展或对治疗的响应（表2）。 表2. 常规PDOs与基于液体样本的PDOs的区别 4）冷冻保存的样本。也可以使用在-80°C或液氮条件下通过组织保存液保存的切碎冷冻活组织，或者已预消化并保存在-80°C的单细胞悬液。但是，使用冷冻活组织构建PDOs的成功率较低，而且需要较长的扩增期。 5）患者来源的PDX样本。PDX模型是将患者的肿瘤组织直接移植到免疫缺陷小鼠中。这些肿瘤异种移植样本可用于培养产生PDOs，从而在实验室环境中扩展患者特异性的肿瘤特征。 专家共识6：对于PDOs-DST，可以将通过穿刺或内镜获取的外科活检样本作为癌症组织进行培养。PDOs培养的成功取决于起始组织样本中细胞的活性和质量，以及用于培养PDOs的具体操作步骤与培养条件。研究人员和临床医生在选择最适合其研究或临床应用的样本类型时，需要考虑这些因素。 08 PDOs-DST可以利用到哪些患者治疗方法中？ 1 化疗 化疗是目前治疗实体瘤的主要方法，也是PDOs-DST的主要应用方向，包括单药和药物联合治疗。PDOs-DST与患者临床响应之间的相关性已经得到了广泛的报道。 2 放疗 与化疗相似，包括单独放疗和与其它药物联用的组合治疗。 3 靶向治疗 靶向治疗在大多数实体瘤治疗中都尚未得到充分利用，但肺部和乳腺恶性肿瘤除外，这两种肿瘤的靶向治疗相对成熟。对于临床诊断和治疗建议，PDOs-DST、组织学标记与大规模、高通量基因突变筛查可能会成为常规手段。 4 免疫疗法 免疫疗法在肿瘤治疗中大有可为。然而，利用PDOs-DST预测其临床疗效还需要更多的研究： A. 如何在体外维持免疫微环境。PDOs既可以与样本中的免疫细胞和先天性免疫微环境要素共同培养，也可以利用气-液界面（ALI）等培养系统构建肿瘤微环境（TME）模型，以模拟一个更接近真实的肿瘤微环境。 B. 如何与免疫细胞共培养。与免疫细胞共培养的PDOs，可以在免疫细胞的刺激下体外培养，从而创造一个更接近体内生长的环境。目前有两种免疫细胞与PDOs共培养的方法：维持和扩增类器官中的原有免疫细胞，以及在PDOs培养过程中引入免疫细胞。 C. 如何评价免疫检查点抑制剂的疗效，并将它们与化疗药物在PDOs系统中结合起来。PDOs可以预测肿瘤对免疫检查点抑制剂（ICIs，包括CTLA-4和PD-1/PD-L1抗体）的响应。PDOs可能有助于预测和评价使用PD-1/PD-L1抑制剂的肿瘤患者响应，从而指导临床转化。 D. 如何评价体外试验中如CAR-T和TILs等细胞疗法的疗效。肿瘤PDOs集成了内源性抗原表达，能更准确地评价CAR-T细胞的靶点反应性、反应阈值和特异性，可用于早期评估肿瘤细胞特异性，并作为优化CAR-T疗法的体外检测平台。作为模拟体内微环境的三维细胞培养模型，肿瘤PDOs能形成类似器官的空间结构，并分化出相应的功能，显示出高度的组织一致性和临床相关性。它们可以作为“患者替身”来预测和评价TILs的疗效，而且可以快速高效地实施，从而实现个体化精准治疗。 5 优化联合疗法 PDOs-DST可以帮助优化联合疗法。通过检测PDOs对各种药物组合的响应，临床医生可以确认增强治疗效果的协同或叠加效应。这些信息有助于设计个性化的联合疗法策略，有可能提高响应率并克服药物耐药性。特别是，PDOs-DST可用于优化现有的免疫与联合疗法，以及评价新型的联合手段。在临床上，免疫疗法正在越来越多地与化疗、放疗和靶向疗法相结合。目前已经有各种多中心、前瞻性和大规模的联合疗法临床研究，这些临床试验的结果将通过PDOs模型进行验证。 专家共识7：PDOs-DST可用于预测个体患者的化疗、放疗、靶向治疗与免疫疗法的疗效。 09 对于PDOs-DST的临床应用，必须解决哪些缺陷或重大挑战？ PDOs-DST的临床应用面临着一些挑战和限制，须加以解决，才能得到更广泛的应用。需要关注的一些重大挑战领域包括（图4）： 1 样本的可用性和处理 获得足够高质量的组织样本进行PDOs培养可能具有挑战性，尤其是对于某些罕见肿瘤类型或转移性病灶。获得新鲜、有活力的组织样本是成功构建PDOs的关键。需要优化样本采集与处理方法，制定样本保存策略，并探索如微创操作或液体活检等替代性来源。 2 标准化 PDOs培养操作和DST方法需要标准化，以确保不同实验室之间的结果一致性和可重复性。标准化工作应关注样本处理、培养条件、质量控制措施和结果解释等因素。这对于确保不同机构之间的结果可靠性、可比性以及制定临床实施的指南至关重要。 3 周期与可扩展性 理想情况下，PDOs-DST应在临床相关的合理时间窗口内快速提供结果以指导治疗决策。因此，需要优化工作流程并缩短PDOs培养与药物敏感性检测的周期。此外，应解决PDOs培养和检测的可扩展性问题，以适应更大的患者群体，并促进广泛的临床实施。对于接受手术后化疗的患者，1-3周内进行药物敏感性检测是可以接受的；而接受新辅助化疗的或晚期的肿瘤患者则需要在可行的情况下尽快进行检测，可能需要在2周内完成。然而，肿瘤具有异质性，不同肿瘤或同一肿瘤的不同部位的进展速度各不相同；对于生长速度缓慢的肿瘤，PDOs-DST过程需要更长的时间。由于PDOs培养和DST的周期，与患者疾病的进展速度存在冲突，因此与临床医生讨论如何在各种临床决策情况下选择合格的肿瘤样本至关重要。 4 肿瘤PDOs培养的成功率 PDOs培养受到肿瘤细胞组成、肿瘤异质性、细胞活性等因素的影响。要提高培养成功率，就必须制定合格、成熟的操作方案与流程。 5 TME的重建 TME重建具有挑战性，因为TME中可能包含“正常”细胞。当前的PDOs模型往往缺乏体内的一些组分，如免疫细胞、内皮细胞和成纤维细胞等。构建包含血管和免疫细胞的PDOs是一项挑战，但这一障碍将很快就能得到解决。在解释PDOs-DST结果时，应评估非肿瘤细胞成分对药物检测结果的影响。 6 培养条件对于药物的影响 PDOs培养基中存在影响细胞信号通路（如ALK通路）的变量，可能会影响针对该系统的药物检测的自然结果。对于某些癌症类型，需要使用合适的培养基。 7 肿瘤PDOs-DST的药物浓度 由于给药后的药代动力学，患者体内的药物浓度与体外作用于肿瘤细胞的药物浓度不同。过高的药物浓度会导致细胞死亡，而这种细胞杀伤作用并非由药物的抑制作用引起。使用基于PDOs的DST进行实际临床应用时，应注意以下两个因素。首先，连续传代的PDOs已经脱离了周围TME的支持和保护，此时PDOs中的每个细胞基本上都是肿瘤细胞。确定药物浓度有两种主要方法：第一种也是最常用的一种方法是根据剂量-反应曲线计算IC50；第二种方法是参考特定药物在临床试验或药物标签上报告的Cmax值。在使用浓度梯度检测药物对类器官的药效时，可以利用多种方法检测细胞的总活性，包括活-死染色法（钙黄绿素-PI染色法）、PDOs大小/面积定量法、MTT、MKI67、Brud和CellTiter-ATP检测法等。要获得最佳用药浓度，还必须考虑正常PDOs的情况。如果在特定用药剂量下对正常PDOs也有很强的抑制作用，就不能准确反映对患者的效果。需要进一步考虑对有关技术人员、配药天平和移液器的要求。因为由于人为或仪器误差，PDOs中的实际药物浓度可能会与标准不同，批次间的差异也会影响PDOs对药物敏感性的稳定性。 8 PDOs是否能够可靠地用作药物敏感性的衡量标准 由于培养基中含有各种添加剂，PDOs在培养过程中可能会受到正常细胞的污染。因此，在开展药物敏感性检测之前，需要对PDOs进行质量控制。例如，在进行DST之前，部分样本要进行NGS测序，以确定PDOs是否仍含有与药物响应有关的重要基因突变。如果与原始组织有显著偏差，应谨慎评估该PDOs株的药物敏感性结果。由于肿瘤的异质性，一些肿瘤PDOs生长不良，可能在加入药物后解体，导致假阳性结果。一些肿瘤类器官发展出耐药性并生长过快，导致假阴性结果。针对这种现象，可考虑重复接种。如果在添加药物之前，同一样本不同培养孔中类器官的生长不一致，这可能会影响药物敏感性结果的解释。为了减少人工操作造成的差异，可以使用自动采样设备或多点采样。 9 验证与临床结果的相关性 需要进行广泛的临床回顾性验证，以确定类器官PDOs-DST的临床相关性和预测准确性。必须将PDOs-DST结果与临床结果相关联，以证明其在指导治疗决策和改善患者预后方面的效用。需要进行纵向研究，并涉及更大规模的患者队列和多种癌症类型，以评估PDOs-DST的临床价值和性能。 10 监管方面的考量 需要明确将PDOs-DST纳入临床实践的监管环境。监管机构必须制定与PDOs-DST相关的验证、质量控制和伦理考量指南。明确的法规将确保在临床环境中使用PDOs-DST的安全性、可靠性与伦理道德。 11 成本效益和报销 在临床实践中实施PDOs-DST需要考虑成本问题。要使PDOs-DST在经济上可行，就必须制定具有成本效益的方案、实现工作流程自动化并优化资源。此外，还需要制定报销政策（如医保参与），以支持PDOs-DST的临床应用，并确保患者能够获得这项前景广阔的技术。 专家共识8：解决这些上述挑战，需要研究人员、临床医生、监管机构和医疗保障利益相关者的通力合作，共同推进PDOs-DST领域的发展，使其能够广泛应用于临床。在开展PDOs-DST时，应始终考虑及时性。在1-3周内完成报告是可能的，必须通过技术开发逐步缩短PDOs-DST所需的周期。持续的探索、验证研究、技术进步和建立共识，对克服这些局限性并展示PDOs-DST在精准医疗中的全部潜力至关重要。 图4. PDOs-DST模型的挑战和改进方向。目前，PDOs的临床转化发展面临某些挑战，需要研究人员不断努力改进和克服。它们至少包括下列几点：1）样本采集和处理；2）标准化操作流程；3）PDOs构建和DST周期；4）肿瘤PDOs构建成功率；5）肿瘤微环境的模拟；6）培养基的优化；7）药物浓度的确定；8）肿瘤PDOs的优化；9）临床方案的确定；10）监管标准；11）时间和财务成本的考虑。 参考文献 Xiang D, He A, Zhou R, Wang Y, Xiao X, Gong T, Kang W, Lin X, Wang X, PDO-based DST Consortium, Liu L, Chen YG, Gao S, Liu Y. Building consensus on the application of organoid-based drug sensitivity testing in cancer precision medicine and drug development. Theranostics 2024; 14(8): 3300-3316. doi: 10.7150/thno.96027. 原文链接 https://www.thno.org/v14p3300.htm 本共识制定专家组成员 执笔专家： 向冬喜（肿瘤系统医学全国重点实验室、上海市肿瘤研究所、上海交通大学医学院附属仁济医院），何爱娜（上海市第六人民医院），周榕（上海交通大学医学院附属第九人民医院），王永刚（上海市第六人民医院），肖秀英（上海交通大学医学院附属仁济医院），宫婷（天津医科大学总医院），康文岩（上海交通大学医学院附属瑞金医院），林晓琳（上海交通大学医学院附属仁济医院），王晓晨（浙江大学医学院附属第二医院），刘连新（中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）），陈晔光（清华大学、南昌大学基础医学院），高绍荣（教育部“细胞干性与命运编辑”前沿科学中心、同济大学），刘颖斌（上海交通大学医学院附属仁济医院、肿瘤系统医学全国重点实验室、上海市肿瘤研究所）。 专家委员会成员（按照姓氏笔画排序）： David T. Breault（美国哈佛大学医学院、美国波士顿儿童医院），Wei Duan（澳大利亚Deakin大学医学院），Nima Saeidi（美国哈佛大学医学院、美国麻省总医院），Junhan Zhao（美国哈佛大学陈曾熙公共卫生学院），上海健康生活促进会类器官与临床转化专业委员会、王立东（省部共建食管癌防治国家重点实验室、郑州大学附属第一医院），王亚龙（广州实验室），王许安（上海交通大学医学院附属仁济医院），王斌（陆军军医大学西南医院），王湛（海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）），王嘉倍（中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）），牛耿明（上海万何圆生物科技有限公司），孔宪明（上海健康医学院），邓初夏（澳门大学），邢力刚（山东省肿瘤医院），庄艾（上海交通大学医学院附属第九人民医院），刘天舒（复旦大学附属中山医院），刘嘉烨（四川大学华西医院），刘泽兵（上海交通大学医学院附属仁济医院），刘增军（山东省肿瘤医院），孙晶（上海交通大学医学院附属瑞金医院），李璡（复旦大学附属肿瘤医院），李志辉（四川大学华西医院），杨庆诚（上海市第六人民医院），杨诚（海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）），肖声平（上海万何圆生物科技有限公司），吴远波（湖北阳新县人民医院），何悦（上海交通大学医学院附属第九人民医院），张建明（上海交通大学），张剑（复旦大学附属肿瘤医院），张剑军（上海交通大学医学院附属同仁医院），陈红旗（上海市第六人民医院），陈茂荣（云南大学），周长春（山东省肿瘤医院），钟来平（复旦大学附属华山医院），贾斌（天津市肿瘤医院），夏树前（湖北阳新县人民医院），钱晓哲（上海交通大学医学院附属仁济医院），高钢龙（上海交通大学医学院附属仁济医院），曹杰（上海交通大学医学院附属仁济医院），龚帅（上海交通大学医学院附属仁济医院），崔越宏（复旦大学附属中山医院），康晓楠（上海交通大学医学院附属仁济医院），蒋斐（海军军医大学第一附属医院（上海长海医院）），谢莹（广西医科大学），魏桂英（上海万何圆生物科技有限公司）。 利益冲突：本共识工作组所有成员均声明不存在利益冲突。 PDOs能够忠实地再现肿瘤组织的结构、细胞和分子复杂性，代表了生物学、医学和工程技术的前沿交叉，是人类智慧的证明，也是正在进行的抗击癌症的斗争中不可或缺的资产。 本专家共识由陈晔光院士（清华大学、南昌大学基础医学院），高绍荣院士（教育部“细胞干性与命运编辑”前沿科学中心、同济大学）、刘连新教授（中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院））、刘颖斌教授和向冬喜教授（肿瘤系统医学全国重点实验室、上海市肿瘤研究所、上海交通大学医学院附属仁济医院）牵头制定，其中整理、归纳、统筹了业内多名专家的共同专业意见与经验，可作为类器官药敏检测应用于肿瘤临床精准医疗及临床前药物研发的重要规范性与指导性文件，将成为相关临床和临床前活动的指导依据，并为将来类器官临床应用指南的制定提供重要的理论支持。 上海万何圆生物科技有限公司（Shanghai OneTar Biomedicine）始终坚持以客户为中心、以这最前沿的类器官技术为核心，致力于打造“类器官+”的精准医疗、新药研发及转化医学平台。 作为一家具有社会责任感的企业，万何圆全程参与本专家共识的制定，并将依据共识精神，在PDOs-DST的应用场景探索中不断进取，致力于为肿瘤患者提供最优质的个性化精准医疗服务，全面推动类器官技术的产业转化与终端应用。 让每一位患者第一时间用对药（One Target），是每一位万何圆人的最终目标（One Target）。 专家共识英文全文及中文翻译版本 ▼长按识别下图二维码▼ 免费获取 免责声明：本文信息来源于网络，本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 END 深度聚焦类器官应用与3D细胞培养论坛，OTC2024论坛合作详询：王晨 180 1628 8769 戳“阅读原文”立即领取限量免费参会名额！