LOXL3

正文共： 7219字 11图 预计阅读时间： 18分钟 欢迎参加进博会自身免疫、炎症和癌症首届创新药研发峰会暨JAK-STAT信号通路发现30周年庆典！ 2024年11月5日，在中国科学院上海分院大礼堂，纪念JAK-STAT 30周年庆典和科学论坛成功举办，作为第七届中国国际进口博览会虹桥论坛的一个重要分论坛，现场出席和线下观看的嘉宾达五万多位。 多位美国科学院院士、中国科学院院士、高校教授、药企创始人、研发负责人等众多业内大咖齐聚一堂，从不同角度共同探讨JAK-STAT通路的发现历史以及该重要通路和细胞因子在治疗炎症、自身免疫、癌症等疾病领域的最新进展，包括基础科研热点与药物开发难点。 本次行业盛会得到了上海市科学技术委员会、上海市商务委员会的大力支持。 药时代作为媒体合作伙伴，对此次论坛进行了全程转播。现在，我们将对本次论坛进行一个简要的回顾，希望帮助更多的专业人士朋友们学习参考，共同提高。 开幕致辞 四川大学华西医院资深讲席教授、GenEros BioPharma创始人傅新元教授是本论坛的联合主席，代表大会组委会做了开幕致辞。 傅教授表示，JAK-STAT信号通路发现是在生命科学史上科学家首次发现的从细胞膜受体到细胞核内基因表达的通路。迄今与此通路有关的科学论文已超过10万余篇，对生命科学和医学的发展产生了深远影响，针对此通路的第一代靶点JAK的药物研发直接产生了12个以上FDA等机构批准的创新药，在全球范围内治病救人，全球累计销售额已达300亿美元以上，产生了巨大的经济效益。三十年多年来，JAK-STAT通路的发现与研究，对关键生物学过程和多种相关疾病具有重大意义。 在论坛现场，傅教授播放了一段关于自己的博士后导师James Darnell教授的视频。 Darnell教授是数个领域的奠基者，先后获得盖尔德纳奖（1986年）、拉斯克奖（2002年）以及美国国家科学奖（2003年）等重要奖项，被视为诺奖的有力竞争者。 1992年，傅教授克隆出p91和p113的cDNA并发现它们是新的基因家族，提出了“转导刺激及信号转导（Transcriptional Activator and Signal Transducer）”这一概念，后来被Darnell教授拼成STAT（Signal Transducer and Activator of Transcription）。这一发现对于理解细胞信号传导机制具有重大意义。 作为本论坛的联合主席，Michael Karin教授不远万里，专门从美国飞到上海。他是美国国家科学院院士、美国加州大学圣地亚哥分校药理与病理系杰出教授，在信号转导领域享有极高的威望。 Karin教授开创了JNK信号通路研究，并首次克隆了IKK基因。近年主要集中于炎症、癌症与代谢疾病间相互作用及其信号转导机制研究，寻找癌症预防及治疗的新靶点。 作为首位演讲者登场，Karin教授先是介绍了细胞核转录因子NF-κB的多效性，能够调控多种基因的表达，这些基因参与了免疫反应、炎症反应、细胞生长与死亡等多种生理过程。 同时，Karin教授还表示，在临床治疗中，除了NF-κB抑制剂，还可以考虑与其他炎症相关信号通路的抑制剂联合使用，例如激活蛋白1（AP-1）和信号转导及转录激活因子3（STAT3）。 这种联合治疗策略可能为特定类型的癌症患者，提供更为有效和针对性的治疗方案。因此，开发针对NF-κB及其他相关信号通路的抑制剂，对于癌症治疗领域具有重要的研究和应用价值。 今年9月，Karin教授团队在《Cell Metabolism》上发表论文，为IL-22解决MASLD的机制提供了重要见解。该研究强调了STAT3激活在介导IL-22作用中的重要性。 此次上海之行是2024年Karin教授第四次到访中国，在过去的几十年里，他的实验室培养了大批的中国学生学者，为中国的科研团队建设做出了很大的贡献。 George Stark教授回顾了实验室过去20年发生的主要事件，介绍一些未发表的新数据，重点放在U-ISGF3和U-STAT2在JAK-STAT信号通路中的新角色上。 Stark教授是美国国家科学院院士、美国国家医学院院士、克利夫兰医学中心首席研究员。 他的团队从Stark和Kerr实验室使用IFN诱导基因的启动子，经过诱变，分离出抗性细胞克隆，通过遗传互补，产生TYK2作为诱变剂灭活的必需基因。 Stark教授团队通过增加 IC1-191的细胞杀伤效果，获得了许多更多的突变细胞系。这些突变细胞系分布在8个不同的互补群组中。这些细胞缺乏JAK1、JAK2、TYK2、STAT1、STAT2、IRF3、IFNAR的一个亚单位和IFNGR的表达。 Stark团队与Darnell实验室合作，使用他们提供的缺失蛋白构建体，从1993年到1996年发表了8篇论文。 Darnell、Stark和Kerr实验室表明，当细胞受到IFN刺激时，信号转导剂存在于细胞质中，并迅速移动到细胞核，使Darnell实验室能够纯化第一个STAT（STAT1和STAT2，以及干扰素调节因子9（IRF9）），确定其部分氨基酸序列，推导出足够的编码序列以克隆基因。 随后的研究揭示了ISGF3由STAT1、STAT2和IRF9三个亚基组成。在1993年至1995年期间，多个实验室陆续发现了STAT家族的其他成员，包括STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6。 随着研究的深入，Stark教授团队通过质谱分析揭示了U-STAT2中两个苏氨酸残基的磷酸化，即磷酸化T387、磷酸化T404 。两者虽然都在 U-STAT2 上，但它们的磷酸化具有相反的生物学效应。T387的磷酸化可能促进某些基础功能，而 T404 的磷酸化则可能抑制这些功能或触发不同的信号通路。 通过这些研究，我们对U-STAT2和U-ISGF3在JAK-STAT信号通路中的调控机制有了更深入的理解，为未来的研究和临床应用提供了重要线索。 接下来演讲的是中国科学院院士谭蔚泓教授，聚焦用分子的眼看世界。他表示疾病诊疗进入精准的分子时代，分子医学的关键是分子识别，分子识别需要分子，即核酸分子，这也是谭蔚泓院士的主要研究领域。 自1978年至今，核酸药物已然进入稳健快速发展期。2023年与2024年连续两年诺贝尔奖授予核酸分子医学领域，这不仅是对该领域杰出科学家及其研究成果的肯定，也反映了核酸医学研究在推动生物医学发展、揭示疾病发病机制和开发新的分子诊治方面的重要作用。 谭教授简单阐述了核酸结构与制备，他表示核酸的结构可简单理解为“元素+化学键=核酸”，碱基ACGTU就相当于核酸里的“元素”，而核糖和磷酸是连接“元素”的“化学键“。 根据核酸分子的可编程性，研发者可利用DNA/mRNA碱基构建出具有类似抗体识别特性的功能分子。而合成的单链DNA形成的二级结构赋予其特异的分子功能，即功能核酸。 谭教授表示功能核酸，是生物医药领域的未来。其中，核酸适体为临床诊断和精准药物治疗提供革命性的新工具。目前，核酸适体从基础研究向临床转化“正当时”。如今核酸适体药物包括：核酸适体本身成药与核酸适体药物偶联物 ApDC两个方向。 此外，谭教授分享了首例核酸适体68Ga-NOTA-SGC8 获批临床实验，目前受试者一切良好。 美国国家科学院院士、美国国家医学院院士、美国国立卫生研究院杰出研究员Warren J. Leonard教授讲述了微调yc家族细胞因子作用的治疗意义。 首先，Leonard教授概述IL-2/γ-c家族细胞因子和信号/生理微调机制。γ-c家族细胞因子IL-2、IL-9、IL-15、IL-21等由于在调节T、NK等免疫细胞活性方面的重要作用，显示出较强的抗肿瘤作用。 接着，Leonard教授讨论这些细胞因子在生理过程中的微调机制，如通过不同的受体组合和信号强度来实现精细调控。具体的微调机制，包括通过STAT5依赖的IL-2ra超增强子调节IL-2信号传导，以及使用IL-2部分激动剂，部分激动剂可以部分激活IL-2信号通路，避免过度激活导致的副作用，实现更精确的免疫调节两个方面。 最后，Leonard教授还比较了IL-21与 IL-2的信号传导路径和生理功能。IL-2主要通过激活STAT5信号通路，促进T细胞和NK细胞的增殖和活化；而IL-21则主要通过激活STAT3信号通路，促进B细胞和T细胞的分化和功能。 此外，研究发现LMO4可以促进IL-21/STAT3信号传导，增强T细胞的干性和抗肿瘤免疫。LMO4通过与STAT3相互作用，增强STAT3的活性，促进T细胞的自我更新和分化，提高其对抗肿瘤细胞的能力。 美国国家科学院院士、美国加州索尔克生物研究所教授Tony Hunter院士演讲的主题是“对45年前发现酪氨酸磷酸化的反思及其后续影响”。 1979年，Hunter教授发现了酪氨酸的磷酸化修饰，以及酪氨酸激酶在癌症中的作用。他的研究直接推动了酪氨酸激酶抑制剂的研发以及白血病药物格列卫（Gleevec）的成功，对信号传导的生化调节领域做出了重大贡献。 截止2024年3月，全球已有122种小分子激酶抑制剂（其中86种为酪氨酸激酶抑制剂）和11种单克隆抗体/抗体药物偶联物（mAbs/ADCs）获批用于抑制激酶信号传导。 之后，Hunter教授表示胰腺导管腺癌（PDAC）存在巨大未被满足的临床需求，LIF作为PDAC的治疗靶点和生物标志物颇具潜力，包括与CA19-9联合使用。 最后，Hunter教授对可用于靶向 LIF/LIFR 的治疗策略进行总结：（1）中和性抗LIF或抗LIF受体的单克隆抗体；（2）基于LIF受体的LIF陷阱蛋白；（3）分子抑制剂，如EC359；（4）表观遗传抑制疗法，如HDAC抑制剂和BET域抑制剂，来阻断超级增强子驱动的LIF表达。 美国希望之城国家医疗中心郁华教授以“JAK-STAT信号在癌症中的作用”为题，进行了演讲。 首先，郁华教授表示信号转导和转录激活子3（STAT3）作为众多致癌信号通路的汇聚点，在调节抗肿瘤免疫反应中起着重要作用。在B细胞中，IL-6通过结合其受体复合物CD5/gp130，激活STAT3信号通路；CTLA4通过激活Tyk2-STAT3信号通路促进B细胞的致癌作用等。 基于上述机制，阻断JAK-STAT3信号通路，可诱导多种肿瘤细胞的生长抑制、周期阻滞和细胞凋亡。 在新的治疗策略上，郁华教授提及使用中和抗LIF单克隆抗体或Lifr基因敲除阻断LIF信号，可以减缓肿瘤进展，减少类似干细胞的肿瘤细胞数量，并增强对化疗的反应。以及利用CRISPR-Cas9技术，尝试解决基因编辑在体内递送和脱靶效应的两大瓶颈问题。 上海大学医学院副院长、上海细胞集团董事会主席/创始人钱其军教授为大家带来了主题为“CAR-T：创新与突破”的演讲。 他表示，CAR-T细胞药物正逐步实现对血液肿瘤和自身免疫性疾病的治愈梦想，通过一针治疗即可实现显著疗效。CAR-T细胞疗法的发展远未达到平台期，真正的革命才刚刚开始。长期深度清除病变细胞已成为关键，这一技术正在深刻改变疾病的治疗方式。 截至日前，全球共有12款CAR-T产品获批上市。然而，CAR-T的快速增长仍受到生产产能、患者等待时间、高昂的成本及可及性等多方面的限制。中美之间的CAR-T市场仍存在巨大差距。在中国，价格是市场扩展的主要障碍。而在全球范围内，血液肿瘤CAR-T的普及也受到支付体系的制约。 2023年3月，美国白宫科技政策办公室发布了相关政策目标，指出CAR-T产业化需突破成本瓶颈，目标是将成本降低至现有水平的1/10，并确保75%以上的活性。大幅度降低成本、缩短等待时间、提高疗效及扩大治愈适应人群将是推动CAR-T呈爆发性增长的关键因素。 在临床试验方面，CAR-T与抗体偶联药物（ADC）及双特异性T细胞结合器（TCE）相比，更追求一次治疗实现治愈性疗效，无复发、长期生存及高生活质量，而不仅仅是关注客观缓解率（ORR）。目前上市的CAR-T产品均采用慢病毒或逆转录病毒载体，其生产工艺已经非常成熟。 对于本土药企而言，细胞和基因治疗（CGT）领域迫切需要开发新型高效、安全、低毒的基因写入系统，并实现全球自主研发的独立知识产权。 此外，钱其军教授还分享了上海细胞集团的CAR-T产品BZDS1901的最新临床试验结果。该产品作为全球首款纳米抗体装甲化CAR-T药物，目前正在开展I/II期临床研究，并已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的孤儿药资格认定（ODD）。这一进展标志着中国在CAR-T领域的创新和突破。 原中国科学院物所研究员俞强教授以“JAK/STAT信号转导和中草药”为题，探讨了中草药在新药研发中的重要性和潜力。 他指出，西药研发面临诸多困境，包括单靶点和口袋策略的局限性、复杂化合物合成的难度以及药效、安全性和药代动力学三者之间的平衡难题。相比之下，中草药提供了一个与人类疾病相关的天然化合物库，具有丰富的化学结构和生物学活性，为新药研发提供了宝贵资源。 尽管中草药研究存在药效证明和质量控制的挑战，但通过发现活性成分的生物模型，可以有效克服这些难题。俞强研究员列举了白花蛇舌草和甘草等中草药及其细胞和信号通路活性数据库，展示了中草药研究的科学性和系统性。 JAK/STAT信号通路是免疫细胞中的主要和关键通路，涉及50个配体（如干扰素、白细胞介素、生长因子和细胞外基质）、30个受体、4个JAK家族激酶（JAK1、JAK2、TYK2、JAK3）以及7个STAT家族蛋白（STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B、STAT6）。俞强研究员详细介绍了几种具有代表性的中草药活性成分及其作用机制，包括狼毒活性成分（HJB）、雷公藤甲素、毛萼乙素（EB）和蟛蜞菊内酯（Wed）。这些成分通过抑制或激活JAK/STAT信号通路，分别在抗炎、免疫调节、细胞增殖和肿瘤抑制等方面发挥重要作用。 最后，俞强教授强调了中草药在新药研发中的巨大潜力，特别是在通过调节JAK/STAT信号通路治疗相关疾病方面。尽管面临一些挑战，但通过科学的方法和系统的研究，中草药有望为人类健康带来更多的创新和突破。 浙江省人民医院临床研究所所长秦樾教授介绍了“肿瘤和免疫细胞的赖氨酸的氧化去乙酰化修饰”。 秦教授深入探讨了STAT蛋白的磷酸化和乙酰化修饰，特别是赖氨酸氧化酶（LOX）在STAT3蛋白中的作用。 长期以来被认为氧化胶原蛋白或弹性蛋白赖氨酸的赖氨酸氧化酶其实是催化赖氨酸去乙酰化和去氨乙酰化蛋白酶。秦樾研究团队研究发现这些赖氨酸氧化酶家族成员非但不分泌，反而都大量进入细胞核。比如，LOX家族成员LOXL3就主要分布在免疫细胞的核内。在细胞核内，LOXL3和转录因子STAT3相互结合，从而对STAT3进行去乙酰化或去氨乙酰化修饰。 在调节STAT3去乙酰化修饰的反应中，LOXL3 N端的SRCR重复序列和LOXL3 C端过去一直认为的氧化酶催化区域具有同样的酶促活性。这一发现颠覆了人们以往对 LOX 酶 SRCR 域的认识。 秦教授通过质谱分析、基因敲除等手段揭示了赖氨酸氧化酶在JAK/STAT蛋白修饰中的重要作用，为理解这一信号通路的复杂调控机制提供了新的视角。 论坛的最后一位演讲嘉宾是来自GenEros BioPharma的临床转化研究副总裁刘新宇博士，他的演讲题目是“STAT5-Th-GM信号通路在多种炎症性疾病中的应用”。 首先，刘博士强调了当前类风湿性关节炎仍然是一个巨大的未被满足的临床需求。作为一种以滑膜炎为特征的慢性自身免疫性疾病，我国患病人数500万，15年致残率达61.3%，严重影响患者生活质量。 FDA为JAK抑制剂添加了黑盒警告，列举了与心脏相关的问题、癌症、死亡。那么如何解决副作用，成为了STAT5-Th-GM的机遇。刘新宇副总裁分享了动物模型数据，初步证明类风湿关节炎发病机制中的STAT5/Th-GM与TNFa无关。 STAT5 是驱动 Th-GM 系谱增殖的关键因素，遗传证据表明 STAT5 功能丧失可以阻止多种自身免疫性疾病的进展。作为 JAK-STAT 通路中的新一代药物靶点，STAT5 相比上游的 JAK 更为安全，因其主要在淋巴组织和非必需器官中表达，且其基因敲除在小鼠模型中更为耐受，而 JAK 的敲除可能导致严重后果甚至死亡。我们开发的第一个小分子 STAT5 抑制剂在临床研究中已被证明更加安全。 总结发言 傅新元教授在最后的演讲中，强调了中国科研人员在勤奋工作的同时，需要加强科学创造性和视野，特别是通过了解科学史和背景来激发创新思维。他指出当前中国科学家在国际科学界影响力不足的问题，并提出通过设立高标准和奖励机制以激励更多原创性科研成果的建议。 傅新元教授表示希望通过举办此类活动激发年轻一代科学家的雄心壮志，并呼吁加强学术界、工业界及政府的合作，共同推动中国科学的发展。 最后，傅教授热情欢迎广大朋友们参加11月9日、10日在成都举办的第二场大型活动，“自身免疫·炎症·癌症首届创新药研发和多维度治疗前沿峰会暨JAK-STAT信号通路发现30周年庆典”。 傅新元教授：一个真正意义上的创新药，才是目前中国需要的 2021-05-23 视频 | 傅新元教授深度解读JAK-STAT通路 2021-02-10 最新综述！JAK-STAT通路发现30年，“门与钥匙”带来的治疗希望 2022-10-28 健艾仕生物STAT5抑制剂在新冠肺炎引起的炎症因子风暴的临床试验进展顺利 2022-10-01 30年前，这位华人学者对干扰素机制研究做出重要贡献 2022-08-30 版权声明/免责声明 本文为原创文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 点击查看更多精彩！