MIR4435-2HG

点击蓝字 关注我们 NEWS TODAY 2024年12月31日，中山大学肿瘤防治中心胃外科李元方、聂润聪团队在Molecular Cancer（IF=27.7）在线发表了题为长链非编码RNA在胃癌腹膜复发中的转录景观和预测潜力的研究论文（点击文末阅读原文查看）。该研究探索了长链非编码RNA（lncRNA）在胃癌腹膜转移中的转录景观及其预测潜力，构建了基于lncRNA的胃癌腹膜复发预测系统，并发现CASC15可通过激活JNK和p38信号通路促进胃癌细胞的迁移和侵袭，可作为胃癌腹膜转移新的治疗靶点。 胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，根据2022年我国癌症研究中心报告，胃癌的发病率在恶性肿瘤中排名第5位，占所有新发恶性肿瘤的7.4%，胃癌相关死亡人数在恶性肿瘤中排名第3位，占总体肿瘤死亡人数的10.1%。由于早期胃癌缺乏典型症状，大部分患者在诊断时已经处于进展期甚至出现远处转移。腹膜是胃癌远处转移及术后复发的常见部位，预后差，而且常规CT和PET/CT等方式诊断腹膜转移的效果欠佳，漏诊率达20-30%。因此，如何精准识别甚至预测胃癌腹膜转移极具临床意义。 为了解决这一临床难题，在胃外科李元方副主任（主持工作）主导下，袁庶强主任医师、聂润聪副主任医师联合病理科蔡木炎副主任，组建了涵盖肿瘤外科、生物信息、基础研究的多学科联合攻关团队，从胃癌腹膜转移患者配对的胃癌原发灶、腹膜转移灶以及正常胃黏膜上皮组织的lncRNA转录组谱入手，通过231例中山大学肿瘤防治中心胃癌患者数据与414例TCGA胃癌患者数据双队列共同识别关键lncRNA，构建腹膜复发预测模型，并进一步通过体内体外实验验证其背后的理论依据。 研究流程 研究团队通过LASSO回归模型筛选出5个关键lncRNA（CASC15、CH17-360D5.2、LINC01094、MIR4435-2HG、RP11-400N13.3），并构建腹膜转移评分，该评分可有效预测胃癌患者的无腹膜复发生存率、无复发生存率以及生存率。随后，通过整合临床病理信息，构建综合评分模型，进一步提高了其对无腹膜复发生存率的预测效能，5年pRFS（无腹膜复发生存期）的AUC达0.79。 胃癌腹膜复发预测模型的构建 为了进一步探索该预测能力背后的机制，探索lncRNA在胃癌腹膜转移的作用，研究团队针对CASC15进行深入研究，通过体外和体内多维度实验验证CASC15在胃癌腹膜转移中的关键作用。此外，血浆的CASC15水平具备作为液体活检标志物诊断胃癌腹膜转移的潜力。机制研究表明，CASC15主要通过激活JNK和p38信号通路促进上皮间质转化和转移。 CASC15促进胃癌转移，是胃癌腹膜转移液体活检标记物 本研究通过转录组分析和生物信息学方法，结合大样本的临床数据，成功识别并验证了与胃癌腹膜复发相关的关键lncRNA，首次构建了一个基于lncRNA的预测胃癌患者腹膜转移复发风险模型，并为个体化治疗提供了新的思路。研究揭示了CASC15促进胃癌腹膜转移的分子机制，并发现其作为液体活检标记物的潜能，具有重要的临床应用潜力。 中山大学肿瘤防治中心胃外科李元方副主任医师、聂润聪副主任医师、袁庶强主任医师、病理科蔡木炎主任医师为本文共同通讯作者，中山大学肿瘤防治中心蔡小霞博士、陈国明博士、郑子奇博士、殷怡昕博士、王爽博士为共同第一作者。中山大学肿瘤防治中心谢丹研究员对本研究提供宝贵的建议和帮助。 主要研究者简介： 李元方 中山大学肿瘤防治中心胃外科副主任（主持工作）、副主任医师、医学博士、主诊教授、硕士生导师，《CSCO胃癌诊治指南》执笔专家，兼任中华医学会肿瘤分会胃肠学组委员、中国抗癌协会胃癌专业委员会委员、CSCO胃癌专家委员会委员、中国医师协会肿瘤外科专委会委员。长期从事胃癌微创手术、胃癌围手术期治疗优化、腹膜转移发生机制研究，以第一或通讯作者在GUT、JNCI、Nature Medicine、Molecular Cancer、Eur J Cancer等杂志发表多篇高质量SCI论文，主持广东省自然科学基金项目面上项目、希思科临床肿瘤学研究基金等基金。 聂润聪 中山大学肿瘤防治中心胃外科副主任医师、硕士生导师，中山大学肿瘤防治中心“优秀青年人才”，兼任广东省临床医学会肿瘤学会委员。获得2020年 CSCO 35 under 35最具潜力肿瘤医生奖、第四届“金山茶花计划”人民好医生。致力于胃癌微创手术、胃癌免疫微环境与治疗抵抗等临床、基础和转化研究，以第一或通讯作者在Nature Medicine、GUT、Molecular Cancer、JAMA Netw Open、Adv Sci、JNCI等杂志发表多篇SCI论文，主持国家自然青年基金、广东省自然科学基金项目面上项目、博士后面上基金等基金。 袁庶强 中山大学肿瘤防治中心胃外科主任医师、医学博士、硕士生导师、主诊教授、青年临床医学科学家，专长是胃肠肿瘤的外科及综合治疗，擅长机器人/腹腔镜微创及保胃功能手术。担任广东省精准医学应用学会胃肠肿瘤分会副主任委员、中国抗癌协会胃部肿瘤整合康复专业委员会常务委员、中国研究型医院学会腹膜后与盆底疾病专业委员会委员、广东省抗癌协会胃癌专业委员会委员、广东省医学会胃肠外科学分会委员、广东省医师协会微创外科分会委员，荣获第二届“广东实力中青年医生”、“精术中国-手术视频演示大赛”冠军、“中国医师协会中青年医师视频大赛”季军。主持国自然基金、CSCO科研基金等6项。作为第一或通讯作者在Nature Medicine、Cancer Communications、Molecular Cancer、Cell Rep Med、Clin Transl Med、JNCI、Eur J  Cancer等杂志发表论文40余篇。曾多次受邀在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会等国际学术会议做口头报告。 蔡木炎 中山大学肿瘤防治中心病理科副主任，主任医师，博士生导师；国家医学（卫健委）高层次人才（青年项目）；中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会委员，中国抗癌协会胃部肿瘤整合康复专委会常务委员，中国CSCO胃癌专业委员会委员，中国CSCO青年委员会常务委员，广东省抗癌协会肿瘤病理专委会常务委员，广东省抗癌协会遗传性肿瘤分会常务委员，广东省抗癌协会大肠癌专业委员会常务委员。主要从事消化系统肿瘤、淋巴瘤病理诊断与肿瘤DNA损伤修复研究，执笔国家权威CSCO胃癌、肠癌指南的撰写；研究成果为国际多个诊疗指南与共识所引用，以第一或通讯作者在GUT、J Hep、Nature Communications、Cell Rep Med等SCI期刊发表论文30余篇，主持包括国家自然科学基金面上项目等10项，2020年中国“杰出青年病理医师”奖获得者，广东省自然科学杰出青年基金获得者，广东省杰出青年医学人才，入选广东省广东高校优秀青年人才创新计划、中山大学优秀青年教师培养重点培育计划。 来源：胃外科 文：聂润聪、陈国明 编辑：赵现廷 审核：陈鋆 审核发布：文朝阳、周昕熙 END 声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。 来源：中山大学肿瘤防治中心订阅号 原标题：可有效预测胃癌腹膜转移的标志物！李元方团队新发现~ 排版：lagertha 校对：松月

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Jerry 导读： 富马酸水解酶(FH)缺陷型肾细胞癌(RCC)是一种具有明确代谢紊乱的肿瘤，但其代谢重塑机制尚不清楚。 2月19日，上海交通大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“Fumarate induces LncRNA-MIR4435-2HG to regulate glutamine metabolism remodeling and promote the development of FH-deficient renal cell carcinoma”的研究论文，本研究中，研究人员分析了FH缺陷肾癌样本中的LncRNA和mRNA的表达谱，发现与ccRCC相比，LncRNA- mir4435 - 2GH在FH缺陷肾癌中特异性地高表达。体外实验表明，MIR4435-2HG受富马酸盐通过组蛋白去甲基化调控，该基因的缺失可抑制谷氨酰胺代谢。实验还表明，GLS1抑制剂CB-839能显著抑制PDX肿瘤模型的生长。 研究人员发现GLS1是该肿瘤的治疗靶点，MIR4435-2HG可作为药物敏感性标志物。 https://www.nature.com/articles/s41419-024-06510-2 研究背景 01 细胞增殖异常是肿瘤发生发展的基本特征，肿瘤代谢异常也是这一特征的基本表现。众所周知，在肾细胞癌(RCC)的发生发展过程中，参与RCC代谢相关反应的基因有数十个，包括对微环境中氧的感知、铁的摄取以及营养物质的摄取和利用等，其中与葡萄糖代谢相关的最重要的基因是TCA循环中富马酸水解酶(FH)和琥珀酸脱氢酶(SDH)的三羧酸调节。遗传性平滑肌瘤病肾细胞癌(HLRCC)是一种具有FH基因胚系功能缺失突变的更具侵袭性的肾癌。 富马酸被证明在细胞转化和肿瘤发生中起关键作用。据报道，富马酸盐还可以作为表观遗传调节剂发挥作用。长链非编码RNA (Long non-coding RNA, LncRNA)是一类长度大于200nt且不具备编码蛋白质能力的RNA，也属于表观遗传的范畴。近年来，随着代谢组学的发展，人们发现LncRNA与肿瘤细胞代谢之间的串扰与肿瘤的进展和转移密切相关，探索它们之间的内在联系非常重要。然而，LncRNA在FH缺陷型肾癌中的代谢调控及促进其恶性进展的具体机制尚不明确，需要进一步研究。 研究进展 02 为了找出FH缺陷RCC中特异性的致癌LncRNA，研究人员检测了3对FH缺陷RCC样本和配对正常组织中LncRNA和mRNA的全基因组表达。另外，4例透明细胞RCC (ccRCC)患者的肿瘤和癌旁标本作为对照。研究人员发现LncRNA-MIR4435-2HG在FH缺陷的RCC中特异性高表达，而不是在ccRCC中。研究人员还证明，MIR4435-2HG的高表达与pRCC患者的晚期肿瘤分期和较差的生存率显著相关。 此外，体外和体内实验表明，MIR4435-2HG通过促进STAT1/GLS1信号通路，在谷氨酰胺代谢重塑和癌症发展中发挥关键作用，提示通过特异性抑制剂CB-839靶向GLS1可能是治疗FH缺陷RCC的一种有前景的治疗策略。 本研究示意图 研究结论 03 结合以往体外和体内数据，研究人员认为富马酸盐通过抑制组蛋白去甲基化酶活性激活谷氨酰胺代谢相关酶，从而导致谷氨酰胺代谢重塑。研究表明，GLS1与肿瘤增殖和血管生成有重要关系。目前，几种GLS1抑制剂已用于肿瘤治疗相关的临床试验，并显示出一定的肿瘤抑制作用，包括淋巴瘤、胰腺癌和乳腺癌，但在FH缺乏的RCC中，谷氨酰胺代谢及相关抑制剂的研究尚未得到很好的报道。 基于以往数据，研究人员认为谷氨酰胺代谢的重塑在FH缺陷RCC的发展中也起着重要作用，GLS1抑制剂(如CB-839)的应用可能使这些患者受益。MIR4435-2HG将成为GLS1靶向治疗的重要药敏标志物。 参考资料： https://www.nature.com/articles/s41419-024-06510-2 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜3月01日-02日 ▶第三届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛将在上海召开，诚邀您的参与！ 点击对应文字 查看详情