MCIDAS

*仅供医学专业人士阅读参考阿尔茨海默病（AD）的认知能力下降速度在不同人中差异极大，症状发作年龄在40-100岁之间，而从轻度认知障碍（MCI）进展到AD源性痴呆症的时间在2-20年内。目前通过脑脊液和PET对生物标志物β淀粉样蛋白（Aβ）和tau的评估已经一定程度上可以帮助进行AD的诊断和进展预测。然而，Aβ和tau只能解释AD认知障碍方差中的20-40%。此前提出的“A/T/N”（Aβ/tau/神经变性）的生物标志物框架中，神经变性也只能有限地解释除Aβ和tau之外的一小部分，因此，这表明存在其他的AD源性痴呆症驱动因素。在今天的《自然·医学》杂志中，来自斯坦福大学的研究团队发表最新研究成果[1]，在脑脊液蛋白质组学分析中，突触蛋白具有独立于Aβ和tau的最强认知障碍相关性。利用机器学习，他们发现，脑脊液YWHAG:NPTX2突触蛋白比值相比pTau181:Aβ42和tau PET等金标准标志物，能够解释更多的认知障碍方差。脑脊液YWHAG:NPTX2会随年龄增长而增加，在常染色体显性AD（ADAD）突变携带者中，大约开始于估计的症状出现前20年。在超过15年的随访中，脑脊液YWHAG:NPTX2能够很好地预测Aβ和磷酸化tau双阳性（A+T+）的认知正常者，以及A+T+ MCI进展为痴呆症。这些结果强调了脑脊液YWHAG:NPTX2是认知弹性与AD发病和进展的稳定预后生物标志物，也进一步暗示了突触功能障碍是AD源性痴呆症的一个核心驱动因素。这项研究使用6个前瞻性AD病例对照队列的3397名参与者的脑脊液样本，进行了大规模的蛋白质组学分析。研究人员共鉴定出了675个显著增加的蛋白和721个显著减少的蛋白，主要在突触蛋白中富集，增加最多的包括YWHAG、YWHAZ和YWHAH等，YWHA家族与pTau181:Aβ42密切相关。减少最多的蛋白包括NPTX2、NPTXR和SLITRK1等，其中排名第一的NPTX2此前被发现过在AD神经元中表达下降。研究人员训练了一个惩罚线性模型，根据214种突触蛋白的水平来预测认知障碍的严重程度，并使用递归特征消除对模型进行了简化，该模型确定YWHAG和NPTX2之间接近1:1的差异是认知障碍的合适特征。在各队列中，YWHAG:NPTX2与认知障碍的关联都是一致的，包括散发性和早发性AD，以及不同性别亚组。各队列中，YWHAG:NPTX2在不同人群中的分布在区分痴呆症患者和认知正常个体时，YWHAG:NPTX2的曲线下面积（AUC）为0.97。在A+T+个体中，YWHAG:NPTX2水平低（最低的25%）者中62%认知正常，37%有MCI，而水平高（最高的25%）者中仅有4%认知正常，46%患痴呆症。线性回归显示，在A+T+个体中，pTau181:Aβ42解释了认知障碍中10%的方差，YWHAG:NPTX2解释了36%，额外解释了除pTau181:Aβ42外的27%。类似的情况也发生在YWHAG:NPTX2与tau PET（额外11%），以及脑脊液神经丝轻链蛋白（NfL）、生长相关蛋白43（GAP-43）和神经颗粒素（额外28%）的比较中。这些结果表明，YWHAG:NPTX2水平代表一种“病理”，与以前报道的AD神经变性和突触功能障碍生物标志物不同，并且与认知障碍的关系更加密切。研究人员还发现，YWHAG:NPTX2在成年后早期就会随年龄增加，它的变化发生在pTau181:Aβ42变化前约30年。无论是散发性AD还是ADAD，相比正常衰老，AD进展期间，YWHAG:NPTX2增加都有数倍的加速，在ADAD中，发病前约22年，YWHAG:NPTX2就会有显著增加。在衰老过程中，YWHAG:NPTX2和pTau181:Aβ42随年龄的变化这种逐步的变化意味着YWHAG:NPTX2可能能够作为预测AD发病和进展的标志物。在15年的随访中，校正基线认知障碍、pTau181:Aβ42、脑脊液NfL和神经颗粒素、年龄、性别，以及APOE4后，YWHAG:NPTX2能够很好地预测A+T+ MCI人群向轻度痴呆症的进展，YWHAG:NPTX2每增加一个标准差，认知下降风险增加124%。类似的，YWHAG:NPTX2也能够预测A+T+认知正常者未来发生痴呆症的风险，每增加一个标准差，风险即增加197%。YWHAG:NPTX2对进展为痴呆症的预测最后，鉴于近年来血浆AD生物标志物的可用性增加，研究人员也结合机器学习，尝试提取出了一组基于血浆蛋白质组学的认知障碍生物标志物，包含了随认知障碍增加的蛋白CPLX2、PTPRD和PI3等，以及随认知障碍下降的蛋白NPTXR、SEZ6L和CD93等，它们与脑脊液YWHAG:NPTX2具有相关性。综上所述，脑脊液中的突触蛋白具有非Aβ和tau依赖性的与AD相关认知障碍的关联，突触蛋白YWHAG:NPTX2水平变化代表了一个与认知功能障碍过程有关的生物过程，而目前我们对此还知之甚少，还需要进行机制研究以阐明这一病理学的发展。同样在今天，美国圣路易斯华盛顿大学医学院和瑞典隆德大学的研究团队发表了另一篇AD生物标志物的研究[2]，他们发现，血浆MTBR-tau243能够特异性地反映tau的缠结病理，在MCI和痴呆症阶段呈现阶段式的升高，这一标志物与tau PET和认知能力密切相关，优于目前常用的其他血浆tau标志物（p-tau217和p-tau205）。生物标志物的进展对于AD的诊断、治疗药物研发、疗效评估和临床试验受试者筛选都有着重要意义，期待它们未来在临床中的应用。参考文献：[1] Oh, H.SH., Urey, D.Y., Karlsson, L. et al. A cerebrospinal fluid synaptic protein biomarker for prediction of cognitive resilience versus decline in Alzheimer’s disease. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03565-2[2] Horie, K., Salvadó, G., Koppisetti, R.K. et al. Plasma MTBR-tau243 biomarker identifies tau tangle pathology in Alzheimer’s disease. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03617-7本文作者丨应雨妍

东京 2025年1月7日 /美通社/ -- 由金泽大学的医学、制药和健康科学研究所Kenjiro Ono（小野贤二郎）教授领导的研究小组与卫材株式会社合作，利用新开发的仑卡奈单抗相关淀粉样蛋白-β原纤维（Lec-PF）测量系统证明，与非阿尔茨海默病对照组相比，阿尔茨海默病患者从轻度认知障碍到轻度和重度痴呆的各个阶段脑脊液中的Lec-PF浓度都有所升高。此外，这项研究还发现，脑脊液中 Lec-PF的浓度与反映神经变性的生物标志物有明显的相关性。 仑卡奈单抗是一种独特的双重作用抗体，除了清除斑块外，还选择性结合淀粉样蛋白-β原纤维（PF），是治疗阿尔茨海默病（AD）引起的轻度认知障碍和轻度阿尔茨海默病（统称为早期AD）患者的一种药物。这项研究的结果表明，仑卡奈单抗捕获的PF（Lec-PF）存在于阿尔茨海默病患者的脑脊液中，Lec-PF是一种剧毒的病理蛋白，会导致神经退行性变。这项研究揭示了仑卡奈单抗减缓阿尔茨海默病进展的部分机制。 基于这些发现，未来可能在仑卡奈单抗治疗前后测量脑脊液中Lec PF的浓度，以评估治疗效果。此外，由于脑脊液中Lec-PF的浓度与总tau和神经颗粒蛋白等神经退行性标志物密切相关，预计这些发现也可用于预测阿尔茨海默病患者的预后。 这项研究于2025年1月6日18:30（美国东部标准时间）发表在国际学术期刊《Annals of Neurology》的网络版上。 研究背景和目的 淀粉样蛋白级联假说是关于AD病因的主要理论，该假说认为β淀粉样蛋白（Aβ）在神经元外异常聚集，随后形成tau神经原纤维缠结，对神经元造成损伤，并导致疾病发作。原纤维形态的β淀粉样蛋白比纤维和斑块形态更具神经毒性，后者是异常聚集Aβ的最后阶段，因此认为PF可能会导致神经退行性变（参考文献：Amin L和Harris DA.2012）。仑卡奈单抗是一种抗淀粉样蛋白-β原纤维抗体，自2023年以来一直用于治疗早期AD。然而，此前没有关于测量人类生物样本中PF浓度的报告，而且作为仑卡奈单抗治疗靶点的PF在整个AD连续体中的分布情况尚不清楚。 在这项研究中，研究小组使用新开发的高灵敏度Lec-PF测量系统，测量了临床前AD、AD引起的轻度认知障碍和AD痴呆受试者以及SNAP（疑似非AD病理生理学）患者和认知功能正常者的人脑脊液（CSF）中Lec-PF的浓度，并分析了Lec-PF与Aβ40、Aβ42磷的关系、 并分析了Lec-PF与Aβ40、Aβ42、磷酸化tau（p-tau）181（*9）、p-tau 217、总tau和神经粒蛋白之间的关系。 研究结果综述 AD引起的轻度认知障碍或痴呆患者（图1中的MCI+、AD+组）的Lec PF CSF浓度明显高于认知功能正常的患者（图中的YNC和AMC组）。 对脑脊液中Lec-PF的浓度与其他脑脊液标志物（Aβ42、Aβ42/40比值、p-tau 181、p-tau217、总tau、神经颗粒蛋白）之间进行了相关性分析。图2显示了Lec PF和各种CSF标志物之间的Spearman相关系数（95%置信区间）。在所有受试者中（图2中的黑线），脑脊液中Lec PF浓度与aβ42、aβ42/40比值、p-tau 181、p-tau217、总tau和神经颗粒蛋白呈相关性，Spearman系数为0.2或更高。值得注意的是，当仅关注Aβ阳性组时（图2中的红线），Lec PF与总tau和神经颗粒蛋白（Aβ级联中Aβ下游的神经退行性标志物）表现出很强的相关性（Spearman系数为0.4或更高），这是AD的病理学改变，表明Lec PF是一种与神经退行性疾病相关的剧毒病理蛋白。 未来发展 在仑卡奈单抗治疗前后测量CSF中的Lec-PF浓度可能有助于评估仑卡奈单抗治疗的疗效。此外，由于CSF中Lec-PF的浓度与神经退行性标志物密切相关，因此它也可能有助于预测AD患者的预后。 本研究获得了日本医学研究开发机构（AMED）痴呆症研究与发展资助（资助号22dk0207053）、转型研究资助（资助编号23H03850）和科学研究资助（批准号JP19k07965、JP22k07514）等项目的支持。 图 1 根据临床诊断和淀粉样蛋白阳性/阴性分类的脑脊液仑卡奈单抗相关淀粉样蛋白原纤维（CSF Lec-PF）浓度 图 1 说明 方框图中的方框表示四分位数间距，水平线表示中位数。各组缩写： YNC（年轻正常对照组淀粉样蛋白阴性）、AMC（年龄匹配对照组淀粉样蛋白阴性）、CI-（认知功能受损组淀粉样蛋白阴性）、CU+（认知功能未受损组淀粉样蛋白阳性）、MCI+（轻度认知功能受损组淀粉样蛋白阳性）、AD+（AD 痴呆组淀粉样蛋白阳性）、CSF（脑脊液）。 *p < 0.05 图 2 脑脊液标记物与脑脊液仑卡奈单抗相关淀粉样蛋白原纤维（CSF Lec-PF）的相关性 图2说明 黑线和红线分别表示整个受试者组和淀粉样蛋白阳性受试者组CSF Lec-PF与各脑脊液标记物之间斯皮尔曼相关系数的95%置信区间 (CI)。黑点和红点表示斯皮尔曼相关系数的中值。黑线和红线之间的巨大差异反映了Aβ 阳性或阴性状态的显著影响。 在这项分析中，所有受试者（黑线）的CSF Lec-PF与所有测定的生物标志物（即Aβ42、Aβ42/40比值、p-tau 181、p-tau 217、总-tau和神经颗粒蛋白）之间的相关系数均为0.2或更高，表明 CSF Lec-PF 与这些生物标志物之间存在显著相关性。在淀粉样蛋白阳性组（红线）中，CSF Lec-PF与CSF total-tau的Spearman相关系数分别为0.634（CI：0.409-0.786），CSF Lec-PF与CSF neurogranin的Spearman相关系数分别为0.434（CI：0.260-0.581），表明CSF Lec-PF与这两种生物标志物之间存在很强的相关性。另一方面，CSF Lec-PF与脑Aβ累积生物标志物CSF Aβ42和CSF Aβ42/40比值之间的相关性都相对较低。这表明，CSF Lec-PF的含量与神经退行性变的关系比大脑中Aβ的积累更为密切。 文章发表情况： 期刊名称：Annals of Neurology 文章题目: Lecanemab-associated amyloid-β protofibril in cerebrospinal fluid correlates with biomarkers of neurodegeneration in Alzheimer's disease (Cerebrospinal fluid (CSF) lecanemab-associated amyloid protofibril concentrations correlate well with neurodegenerative biomarkers in AD) 作者: Moeko Noguchi-Shinohara , Kazuyoshi Shuta , Hidetomo Murakami, Yukiko Mori , Junji Komatsu , Chizuru Kobayashi , Steven Hersch , Kanta Horie , Kenjiro Ono 发表日期：January 6, 2025 (US Eastern Standard Time). DOI: 10.1002/ANA.27175 信息联络： Regarding research content Kanazawa University Professor Kenjiro Ono TEL: +81-(0)76-265-2292 Email: onoken@med.kanazawa-u.ac.jp Associate Professor Moeko Shinohara TEL: +81-(0)76-265-2292 Email: m-nohara@med.kanazawa-u.ac.jp Eisai Co., Ltd. Kanta Horie E-mail: kanta_horie@eisai.com Public Relations Officer General Affairs Section, General Affairs Division, Medical, Pharmaceutical and Health Sciences Administration Department, Kanazawa University Rina Yamada TEL: +81-(0)76-265-2109 E-mail: t-isomu@adm.kanazawa-u.ac.jp Eisai Co., Ltd. PR Department TEL: +81-(0)3-3817-5120

*仅供医学专业人士阅读参考我们知道，阿尔茨海默病（AD）是导致老年人痴呆的主要原因之一。如今随着老龄化程度的不断加深，AD的早期诊断变得尤为重要。然而由于AD的病理变化在早期并不明显，这使得传统诊断方法（如认知测试）难以对疾病早期阶段进行准确区分。因此，开发新的、能够早期识别AD及其临床前阶段（如轻度认知障碍，MCI）的诊断工具，对AD的早期干预具有重大意义。近期，大连医科大学乐卫东/李天白团队发表了一项研究成果，他们构建了一个基于小脑放射组学和小脑结构性网络数据的集成机器学习模型，即小脑放射组学网络综合模型。该模型不仅可以有效区分认知正常和轻度认知障碍的个体（曲线下面积AUC=0.94），还能有效预测认知正常向MCI转化的风险（AUC=0.818）。这一结果也意味着，小脑放射组学网络综合模型或有望成为早期诊断和预测AD临床前认知功能变化和疾病进展的重要工具。研究发表在Alzheimer's & Dementia上[1]。论文首页截图以往人们认为，小脑主要与运动控制有关。但越来越多的研究显示，小脑在神经退行性疾病中也发挥了重要作用，比如，一些与AD相关的神经病理学和神经影像学研究发现，早在认知功能下降和Aβ病理开始之前，小脑内的神经元活动和功能连接就已经发生了改变。这些结果也让研究学者们猜想，小脑结构和特征的变化或许可以作为AD早期诊断的一个指标。但是如何捕捉小脑的微观结构和特征却成为了一个难题。近年来，随着放射组学和人工智能在诊断和监测AD进展方面的广泛应用，这一难题得以有效解决。在本研究中，研究人员就将小脑放射组学特征与小脑结构性网络数据结合起来，构建了一个小脑放射组学网络综合模型，主要目的是探索该模型在AD早期诊断中的应用。研究先是从阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）数据库和内部数据库中纳入了1627名参与者（其中ADNI数据库包含574名正常认知的参与者，530名MCI和215名AD患者；内部数据库包含102名正常认知的参与者，104名MCI和102名AD患者，具体见下图）的数据，分别用于模型的训练和测试。研究流程图通过提取参与者小脑不同亚区的2730个放射组学特征（这些特征主要包括一阶特征[描述图像中像素的统计分布]、形状特征[描述小脑区域的几何形状]和纹理特征[描述图像中像素的空间分布和变化模式]），研究人员发现，AD组与认知正常组之间存在778个明显不同的特征，MCI与NC组之间存在824个不同特征，而AD与MCI组之间有304个不同特征，且这些特征变化主要体现在纹理特征上。各组放射组学特征这一结果表明，小脑放射组学特征在AD、MCI和认知正常组之间存在显著差异，可以用来评估三组参与者之间的认知差异。同样，研究人员还对所有参与者小脑结构性网络数据进行了分析，并评估了三组参与者小脑结构连接性的变化情况。小脑结构连接性的变化通常用小世界属性（小世界属性下降，意味着小脑的连接性效率降低）和节点中心性（DC，小脑一个区域与其他区域的连接程度，某个区域的节点中心性增加，可能意味着该区域在认知损害过程中变得更加活跃）来衡量。结果发现，与认知正常组相比，MCI组小世界属性明显下降，且在多个小脑区域（如Crus I、VIIIB小叶）中表现出了更高的DC值。此外，与认知正常组相比，AD组患者小脑多个区域的DC值也发生了显著变化。这些变化表明小脑的结构连接性在认知衰退过程中发生了显著的改变，同样可以用来评估三组参与者之间认知的差异。三组参与者小脑结构连接性的变化情况进一步，为了评估小脑放射组学网络综合模型的性能，研究还构建了海马体模型，并将两者进行了比较。结果发现，尽管在区分认知正常和AD个体上，小脑放射组学网络综合模型不如海马体模型（AUC分别为0.84和0.998），但在区分认知正常和轻度认知障碍的个体（AUC分别为0.94和0.69），以及预测认知正常向MCI转化的风险（AUC分别为0.818和0.659）方面，小脑放射组学网络综合模型均更具优势。小脑放射组学网络综合模型的性能综上，这项首个从每个小脑小叶全面提取放射组学特征的研究发现，基于小脑放射组学和小脑结构性网络数据的集成机器学习模型，或有望成为早期诊断和预测AD临床前认知功能变化和疾病进展的重要工具。此外，该结果也为小脑在AD早期诊断中的应用提供了有力证据。参考文献：[1]Chen, Yini, et al. "Integrated cerebellar radiomic‐network model for predicting mild cognitive impairment in Alzheimer's disease." Alzheimer's & Dementia (2024).本文作者｜张金旭